ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2023, том 93, № 9, с. 1343-1350

УДК 547.914.2:547.831.1

СИНТЕЗ И СПЕКТРАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

ХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

МАЛЕОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

¹Уфимский институт химии, Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук,

пр. Октября 71, Уфа, 450054 Россия

*e-mail: vafina@anrb.ru; ms.vafina@mail.ru

Поступило в редакцию 6 июля 2023 г.

После доработки 18 июля 2023 г.

Принято к печати 29 июля 2023 г.

Взаимодействием малеопимаровой кислоты и ее хлорангидрида с 3-, 6- и 8-аминохинолинами с высоки-

ми выходами синтезированы хинолинсодержащие малеопимаримиды и карбоксамиды соответственно.

Методами спектроскопии ЯМР ¹Н, ¹³С, ¹H-¹³C HSQC, ¹H-¹³C HMBC, COSY, NOESY, ¹Н-¹⁵N HMBC

определена структура синтезированных соединений.

Ключевые слова: малеопимаровая кислота, малеопимаримид, карбоксамид, хинолин

DOI: 10.31857/S0044460X23090044, EDN: WXSUTM

Синтетические трансформации соединений

для этих препаратов расширился спектр фармако-

природного происхождения - одна из бурно раз-

логической активности: лечение артритов, кожных

вивающихся областей медицинской химии. Ма-

фотодерматитов, красной волчанки, системного

леопимаровая кислота

- продукт диенового

склероза, астмы, амебиаза, аритмии, нарушений

синтеза малеинового ангидрида и растительного

обмена порфирина и билирубина [5]. Другие пре-

метаболита левопимаровой кислоты, широко рас-

параты на основе 8-аминохинолина - примахин,

пространенной в живице хвойных деревьев. Среди

хиноцид также используются в лечении малярии

производных малеопимаровой кислоты найдены

и для химиопрофилактики [5]. Следует также от-

соединения обладающие антивирусными (грипп

метить оксихинолины - синтетические противо-

A/PuertoRico/8/34, H1N1), противомикробными,

микробные средства широкого спектра действия

противовоспалительными и противоязвенными

(нитроксолин, хинозол, энтеросептол, хиниофон,

свойствами [1-3].

оксолиновая кислота). Совокупность перечислен-

ных данных показывает перспективность введе-

Еще в средние века измельченную кору хин-

ния хинолинового цикла в молекулу малеопима-

ного дерева использовали для лечения малярии.

ровой кислоты для последующего скрининга на

Позднее из коры хинного дерева был выделен ос-

биологическую активность.

новной алкалоид - хинин, в структуре которого

содержится хинолин. Этот алкалоид использовали

Малеопимаровая кислота имеет две активные

в качестве основного лекарственного средства для

функциональные группы и поэтому введение

лечения малярии до второй мировой войны, по-

фрагментов хинолина в ее молекулу возможно по

сле которой начали использовать менее токсичные

двум направлениям: через карбоксильную группу

синтетические препараты на основе 4-аминохино-

с выходом на карбоксамиды или через ангидрид-

лина (хлорохин, гидроксихлорохин) [4]. Позднее

ную часть молекулы с выходом на малеопимари-

1343

1344

ВАФИНА и др.

Схема 1.

RNH₂, DCM,

^11a O

20°C

93-99%

H O

COCl

O R

3-5

4a'

R =

(3),

(4),

(5).

8a'

Схема 2.

RNH₂, ДМФА,

^11a O

∆

74-88%

COOH

6-8

R =

(6),

(7),

(8).

миды. И в том, и в другом случае для решения этой

дами 74-88% (схема 2). Соединения 6 и 7 выделе-

проблемы мы использовали 3-, 6- и 8-аминохино-

ны кристаллизацией из хлороформа.

лины.

Следует отметить, что в литературе уже описа-

Для получения карбоксамидов малеопимаро-

но получение малеопимаримида 8 и его метило-

вой кислоты использовали «хлорангидридный»

вого эфира. Так, в работе [7] описано получение

метод: хлорангидрид малеопимаровой кислоты 2

N-(хинолин-8-ил)малеопимаримида 8 при кипя-

[6] вводили в реакцию с аминопроизводными хи-

чении канифольно-малеинового аддукта и 8-ами-

нолина с получением соответствующих карбокс-

нохинолина в растворе толуола в течении 35 ч.

амидов 3-5 с выходами 93-99% (схема 1).

Согласно этой работе образуется смесь 2 атропои-

Конъюгацию аминохинолинов по ангидридной

зомеров (в работе приведен спектр ЯМР ¹Н только

части молекулы малеопимаровой кислоты 1 про-

мажорного атропоизомера). В работе [8] описано

водили кипячением с соответствующими амино-

получение метилового эфира N-(хинолин-8-ил)ма-

производными хинолина в ДМФА. В результате

леопимаримида при кипячении метилового эфира

реакции получены малеопимаримиды 6-8 с выхо-

малеопимаровой кислоты и 8-аминохинолина в

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 9 2023

СИНТЕЗ И СПЕКТР

АЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1345

растворе триэтиламина с эквимолярным количе-

производных хинолина к ангидридной части мо-

ством ГМДС в течение 4 ч также с образованием

лекулы малеопимаровой кислоты.

смеси атропоизомеров. Однако в нашем случае

Отдельно стоит рассмотреть вопрос отнесе-

мы не наблюдали образования атропоизомеров,

ния сигналов атомов хинолиновой части синте-

что, возможно, связано с условиями проведения

зированных соединений в спектрах ЯМР. Так,

реакции малеопимаровой кислоты с 8-аминохино-

для соединения 3 (схема 3) узловой атом углерода

лином (кипячение в ДМФА). ДМФА был выбран

С^4а′ имеет химический сдвиг δ_С128.24 м. д., что

в качестве растворителя из-за того, что в толуоле

следует из наличия для него корреляций с прото-

реакция идет очень медленно.

нами химических сдвигов H^2′ (δ_Н 8.77 м. д.) и H^6′

(δ_Н 7.54 м. д.). Отнесение сигнала при 145.04 м. д.

Строение и состав синтезированных соеди-

ко второму узловому атому углерода С^8а′ следует

нений установлено на основании данных ЯМР,

из наличия для него корреляций с атомами H^2′ (δ_Н

масс-спектрометрии и элементного анализа. Для

8.77 м. д.), H^5′ (δ_Н 7.80 м. д.) и H^7′ (δ_Н 7.63 м. д.)

точного отнесения сигналов каркасных атомов

соответственно. От всех перечисленных прото-

зарегистрированы спектры в режимах ¹Н, ¹³С,

нов атом С^8а′ отстоит на 3 химические связи. По-

¹H-¹³C HSQC, ¹H-¹³C HMBC, COSY, NOESY, а

следний из неотнесенных сигналов четвертичных

также ¹H-¹⁵N HSQC, ¹H-¹⁵N HMBC. На основании

атомов углерода соответствует атому углерода С^3′,

спектров HSQC установлены химические сдвиги

связанному с карбоксамидной группой. Это сле-

протонов соответствующих углеродных атомов.

дует из наличия для него корреляции с протоном

Данные спектроскопии COSY подтверждают вза-

Н^2′ (δ_Н 8.77 м. д.), и протоном при азоте, имеющим

имодействие геминальных и вицинальных про-

химический сдвиг δ_Н7.93 м. д. Кроме того, между

тонов, в спектрах HMBC наблюдается дальнее

вышеперечисленными протонами есть ядерный

взаимодействие протонов с геминальными и вици-

эффект Оверхаузера, что позволяет точно отнести

нальными углеродными атомамии атомами азота.

химический сдвиг δ_Н 8.77 м. д. к протону Н^2′.

Анализ спектров ЯМР ¹³C карбоксамидов 3-5

В спектре ¹Н-¹³С HMBC карбоксамида 4 сигна-

показывает отсутствие сигнала карбоксильной

лу атома углерода С^4а′ соответствует химический

группы (δ_C 185.00 м. д. для малеопимаровой кис-

сдвиг 128.88 м. д. что подтверждается наличием

лоты) и появление карбоксамидных сигналов (δ_C

корреляции с протонами Н^3′ (δ_Н7.41 м. д.), Н^8′ (δ_Н

177 м. д.), 9 дополнительных сигналов в области

8.07 м. д.) через три химические связи. О принад-

ароматических атомов углерода (δ_C 124-145 м. д.

лежности атому углерода С^8а′ химического сдвига

для соединения 3, δ_C 116-149 м. д. для соединения

δ_С 145.01 м. д. говорит наличие его корреляций с

4 и δ_C 116-148 м. д. для соединения 5), а также на-

протонами Н^2′ (δ_Н 8.84 м. д.), Н^4′ (δ_Н 8.15 м. д.), Н^5′

личие в спектрах ¹Н-¹⁵N HMBC корреляций атома

(δ_Н 8.44 м. д.) и Н^7′ (δ_Н 7.59 м. д.). Четвертично-

азота CONH-группы в области δ_N 120-125 м. д. с

му атому углерода С^6′ соответствует химический

протонами в спектре ЯМР ¹Н говорит об образова-

сдвиг δ_С 135.91 м. д., о чем свидетельствует его

нии карбоксамидов малеопимаровой кислоты.

корреляция с протоном при азоте (δ_Н 7.88 м. д.).

Аналогичный анализ спектров ЯМР ¹³C малео-

Дополнительным подтверждением структуры со-

пимаримидов 6-8 показывает сдвиг сигналов С=О

единения 4 является наличие ядерного эффекта

атомов углерода δ_С 170.82 (С¹) и 172.68 (С³) м. д.,

Оверхаузера в спектрах NOESY (схема 3).

характерных для малеопимаровой кислоты, в об-

Структура хинолиновой части соединения 5

ласть слабого поля [δ_С178-182 (С¹) и 176-179 (С³)

также представлена на схеме 3. Основополагаю-

м. д.], характерного для имидного фрагмента. По-

щими в определении значения химического сдвига

мимо этого, в спектрах ЯМР ¹³C соединений 6-8

138.88 м. д. для узлового атома углерода С^8а′ явля-

имеются 9 дополнительных сигналов в области

ются наличие его корреляций с протонами Н^2′ (δ_Н

ароматических атомов углерода (δ_C 121-145 м. д.

8.83 м. д.) и Н^5′ (δ_Н 7.52 м. д.). Корреляция протона

для соединения 6, δ_C 123-150 м. д. для соединения

H^3′ через три химические связи с узловым атомом

7 и δ_C 122-151 м. д. для соединения 8). Вышеска-

углерода С^4а′ позволяет отнести к химическому

занное свидетельствует о присоединении амино-

сдвигу последнего значение δ_С127.99 м. д.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 9 2023

1346

ВАФИНА и др.

Схема 3.

8a'

4a'

8a'

H H H

H H

HMBC

COSY

NOE

Схема 4.

8a'

4a'

8a'

H H

HMBC

COSY

Наибольший интерес и изменения наблюдают-

В хинолиновом фрагменте соединения

ся в хинолиновой части малеопимаримидов 6-8

(схема 4) в спектре ¹Н-¹³С HMBC, наблюдают-

(схема 4). Кроме того, малеопимаримиды 6 и 7

ся кросс-пики протонов Н^3′(δ_H 8.23 м. д.), Н^8′(δ_H

выпадали из хлороформа, не растворялись даже

8.49 м. д.) с атомом углерода С^4а′, что подтверждает

в ДМСО, поэтому спектральные характеристики

значение химического сдвига, равное 131.15 м. д.

и углы оптического вращения сняты в трифторук-

Наличие корреляции протонов Н^7′(δ_H 8.07 м. д.),

сусной кислоте. Так, в спектре ЯМР ¹³С соедине-

Н^2′(δ_H 9.30 м. д.), Н^4′(δ_H 9.26 м. д.) c четвертич-

ния 6 наблюдаются сигналы 3 четвертичных ато-

ным атомом углерода С^8а′ свидетельствует о при-

мов углерода (C^3′, C^4a′, C^8a′), которые представляют

надлежности ему химического сдвига 138.55 м. д.

спорный момент в интерпретации сигналов хино-

В спектре¹Н-¹⁵N HMBC отмечены корреля-

линового фрагмента. В спектре ¹Н-¹³С HMBC на-

ции протонов Н^3′, Н^2′, Н^8′с атомом азота N^1′(δ_N

блюдается корреляция протона H^8′ (δ_Н 8.18 м. д.) с

186.55 м. д.), что подтверждает присоединение

атомом углерода С^4а′ и наличие сигнала кросс-пи-

хинолина к молекуле малеопимаровой кислоты в

ка протона H^4′ (δ_Н 8.93 м. д.) с атомом углерода

положение 6′.

С^8a′ через три химические связи, подтверждающие

В спектре HMBC малеопимаримида 8 наблюда-

принадлежность сигнала при 130.68 м. д. к атому

ются кросс-пики протонов H^7′ (δ_Н 7.27 м. д.), H^6′

С^4а′ и 127.42 м. д. к атому С^8а′. В спектре ¹Н-¹⁵N

(δ_Н 7.59 м. д.), H^4′ (δ_Н 8.27 м. д.), H^3′ (δ_Н 7.52 м. д.),

HMBC наблюдаются кросс-пики сигналов прото-

H^2′ (δ_Н 9.40 м. д.) с четвертичным атомом углеро-

на H^8′ с атомом азота N^1′ (δ_N 187.83 м. д.) и про-

да С^8а′, которому принадлежит химический сдвиг

тона H^4′ c атомом азота N² (δ_N 184.15 м. д.), что

δ_C 142.79 м. д. (схема 4). Характеристичным в

доказывает присоединение молекулы хинолина по

определении атома углерода С^4а′ является наличие

положению 3′ (схема 4).

кросс-пиков протонов H^3′и H^5′, а для атома угле-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 9 2023

СИНТЕЗ И СПЕКТР

АЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1347

рода С^8′ (δ_C 129.10 м. д.) - наличие кросс-пиков с

хлороформ-метанол (10:1, 5:1). Колоночную хро-

протонами H^7′ и H^6′. В спектре ¹Н-¹⁵N HMBC на-

матографию выполняли на стандартном силикаге-

блюдается корреляция протона H^7′с атомом азота

ле 60 (0.063-0.2 мм, 70-230 меш) (MACHEREY-

N² (δ_N 188.9 м. д.) и протонов H^3′, Н^2′c атомом азо-

NAGEL, Germany).

та N^1′ (δ_N 277.6 м. д.), что также свидетельствует

Исходная малеопимаровая кислота 1 [9] и ее

о присоединении молекулы хинолина по положе-

хлорангидрид 2 [6] синтезирована по ранее опи-

нию 8′ к малеопимаровой кислоте.

санным методика. Все физические и спектральные

Таким образом, с высокими выходами синтези-

характеристики соединений 1 и 2 совпадали с ли-

рованы хинолинсодержащие карбоксамиды мале-

тературными данными.

опимаровой кислоты и малеопимаримиды. С по-

Общая методика синтеза карбоксамидов ма-

мощью двумерной спектроскопии ЯМР доказано

леопимаровой кислоты 3-5. К раствору 0.28 г

строение синтезированных соединений.

(1.9 ммоль) аминохинолина в 25 мл безводного

CHCl₃ при комнатной температуре прибавляли

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

порциями 0.74 г (1.77 ммоль) хлорангидрида ма-

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С сняты на приборе Bruker

леопимаровой кислоты

2. Реакционную смесь

Avance III 500 (500.13 и 125.75 М Гц), в 10-20%-

перемешивали 10 ч. По окончании реакции от-

ных растворах дейтерорастворителя, внутренний

фильтровывали осадок, растворитель упаривали,

стандарт - сигнал дейтерорастворителя или ТМС.

остаток при необходимости очищали с помощью

Двумерные корреляционные спектры зарегистри-

колоночной хроматографии на SiO₂, элюент - хло-

рованы с использованием стандартной библио-

роформ-МеОН, 50:1.

теки импульсных последовательностей прибора.

(3aR,3bS,5aR,6R,9аR,9bR,11R,11aR)-12-

ИК спектры сняты на приборе Shimadzu в тонком

Изопропил-6,9а-диметил-1,3-диоксо-N-хино-

слое или в суспензии в нуйоле. Элементный ана-

лин-3-илтетрадекагидро-1Н-3b,11-этенофе-

лиз проведен на анализаторе Euro EA 3000. Углы

нантро[1,2-с]фуран-6-карбоксамид

(3). Выход

оптического вращения измерены на поляриметре

97%, т. пл. 238-240°С, [α]20 -77° (c 2.2, CHCl3).

PerkinElmer 341 (λ 589 нм) при 20°С. Масс-спек-

ИК спектр, ν, см^-1: 3169, 3115, 1838, 1776, 1682,

тры химической ионизации при атмосферном

1574, 1537, 1462, 1377, 1362, 1236, 1088, 947, 924,

давлении получены на ВЭЖХ-масс-спектрометре

907. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.: 0.63 с (3H,

LCMS-2010 EV (Shimadzu) (прямой шприцевой

9а-CH₃), 0.92-1.02 м (1Н, 9-H_ax), 0.98 д (3H, 14-

ввод образца, раствор образца в метаноле, подвиж-

CH₃, ³J 6.8 Гц), 0.99 д (3H, 14-CH₃, ³J 6.8 Гц), 1.20-

ная фаза - метанол-вода, 95:5) в режиме регистра-

1.28 м (1Н, 10-Н_exo), 1.36 c (3H, 6-CH₃), 1.32-1.47

ции положительных и отрицательных ионов при

м (4Н, 5,8,9-Н_eq, 9b-H), 1.48-1.58 м (2Н, 5,8-H_ax),

напряжении ионизирующего игольчатого электро-

1.58-1.71 м (3Н, 4,10-H_ax, 7-H_eq), 1.89 д (1H, 5а-H, J

да коронного разряда 4.5 и -3.5 кВ соответственно

11.2 Гц), 1.93 т. д (1H, 7-H_ах, ²J 12.4, ³J_7ах-8eq 6.4 Гц),

[скорость потока подвижной фазы - 0.1 мл/мин,

2.25 септет (1H, 14-H, ³J 6.8 Гц), 2.49 д. т (1H,

температура интерфейса - 250°С, напряжение на

4-H_eq, ²J 13.5, ³J_4eq-5 3.8 Гц), 2.67 д (1H, 3а-H, ³J_3a-11a

капилляре интерфейса - 5÷-5 В соответственно,

8.6 Гц), 3.08 д. д (1H, 11а-H, ³J_11а-3а8.6, ³J_11а-11

температура нагревателя - 200°С, температура ис-

3.0 Гц), 3.10 уш. с (1H, 11-H), 5.51 с (1H, 13-Н),

парителя - 230°С, скорость потока распыляющего

7.54 д. д (1H, 6′-H, J_6′-5′ 8.1, J_6′-7′ 7.1 Гц), 7.63 д. д

газа (азот) - 2.5 л/мин]. Температуры плавления

(1H, 7′-H, J_7′-8′8.3, J_7′-6′ 7.1 Гц), 7.80 д (1H, 5′-H,

определяли на аппарате Boetius и не корректировали.

J_5′-6′ 8.1 Гц), 7.93 с (1Н, NH), 8.03 д (1H, 8′-H, J_8′-7′

Контроль за ходом реакции осуществляли ме-

8.3 Гц), 8.77 д (1H, 2′-H, J_2′-4′ 2.2 Гц), 8.81 д (1H, 4′-

тодом ТСХ на пластинках Сорбфил ПТСХ-АФ-А,

H, J_4′-2′ 2.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ_С, м. д.:

вещества обнаруживали с помощью опрыскива-

15.66 (9а-CH₃), 17.08 (6-CH₃), 17.10 (С⁸), 19.97 (14-

ния пластинок 5%-ным раствором H₂SO₄ с после-

CH₃), 20.58 (14-CH₃), 21.37 (С⁵), 27.21 (С¹⁰), 32.77

дующим нагреванием до 100-120°С. В качестве

(С¹⁴), 34.77 (С⁴), 35.67 (С¹¹), 37.10 (С⁷), 37.71 (С⁹),

элюента использовали систему растворителей

37.77 (С^9а), 40.35 (С^3b), 45.63 (С^11а), 47.86 (С⁶),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 9 2023

1348

ВАФИНА и др.

49.81 (С^5а), 53.04 (С^3а), 53.23 (С^9b), 124.77 (С^4′),

лин-8-илтетрадекагидро-1Н-3b,11-этенофенан-

125.09 (С¹³), 127.36 (С^6′), 127.84 (С^5′), 128.24 (С^4a′),

тро[1,2-с]фуран-6-карбоксамид (5). Выход 99%.

128.48 (С^7′), 128.69 (С^8′), 131.50 (С^3′), 144.29 (С^2′),

ИК спектр, ν, см^-1: 3362, 3213, 1841, 1778, 1715,

145.04 (С^8a′), 148.19 (С¹²), 170.95 (С³), 172.74 (C¹),

1669, 1632, 1596, 1554, 1528, 1464, 1379, 1325,

177.70 (СОNH). Спектр ЯМР ¹⁵N, δ_N, м. д.: 120.63

1232, 1146, 1086, 947. Спектр ЯМР ¹H, (CDCl₃), δ,

(NH), 306.81 (N^1′). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 527.4

м. д.: 0.68 с (3H, 9a-CH₃), 1.00 д (3H, 14-CH₃, ³J

(100) [M + 1]⁺. Найдено, %: C 75.32; H 7.37; N 5.15.

6.4 Гц), 1.01 д (3H, 14-CH₃, ³J 6.4 Гц), 1.07 т. д (1Н,

C₃₃H₃₈N₂O₄. Вычислено, %: C 75.26; H 7.27; N 5.32.

9-Н_ах, ²J 12.9, ³J 4.3 Гц), 1.29 д. д. д (1Н, 10-H_exo, ²J

13.4, ³J 5.2, ³J 3.1 Гц), 1.42-1.50 м (3H, 5-H_ax, 9-H_eq,

(3aR,3bS,5aR,6R,9аR,9bR,11R,11aR)-12-

9b-H), 1.49 c (3H, 6-CH₃), 1.52-1.64 м (3H, 8-H_ax,

Изопропил-6,9а-диметил-1,3-диоксо-N-хино-

5,8-CH_eq), 1.65-1.77 м (3H, 10-Hendo, 4-H_ax,7-H_eq),

лин-6-илтетрадекагидро-1Н-3b,11-этенофенан-

1.96 д. д (1H, 5a-H, J 11.7, J 2.1 Гц), 2.00 т. д (1Н,

тро[1,2-с]фуран-6-карбоксамид (4). Выход 93%,

7-Н_ах, ²J 13.1, ³J 4.9 Гц), 2.26 септет (1H, 14-H, ³J

т. пл. 135-138°С, [α]20 -61° (c 1.017, CHCl3). ИК

6.4 Гц), 2.48 д. т (1H, 4-H_eq, ²J 13.9, ³J_4eq-53.1 Гц),

спектр, ν, см^-1: 3364, 1842, 1771, 1667, 1624, 1599,

2.72 д (1H, 3а-H, J_3а-11а8.6 Гц), 3.11 д. д (1H, 11а-H,

1537, 1497, 1379, 1360, 1277, 1229, 1086, 1003, 947,

J_11а-3а8.6, J_11а-113.1 Гц), 3.13 уш. с (1H, 11-H),

922, 907. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.: 0.63 с

5.53 с (1H, 13-Н), 7.47 д. д (1H, 3′-H, J_3′-4′ 8.3, J_3′-2′

(3H, 9а-CH₃), 0.96 д. д. д (1Н, 9-H_ax,²J 13.2, ³J_9ax-8ax

4.2 Гц), 7.52 д. д (1H, 5′-H, J_5′-6′ 8.2, J_5′-7′ 1.4 Гц),

9.7, ³J_9ax-8eq7.4 Гц), 0.98 д (3H, 14-CH₃, ³J 6.8 Гц),

7.56 д. д (1H, 6′-H, J_6′-5′ 8.2, J_6′-7′ 7.6 Гц), 8.18 д. д

0.99 д (3H, 14-CH₃, ³J 6.8 Гц), 1.20-1.24 м (1Н, 10-

(1H, 4′-H, J_4′-3′ 8.3, J_4′-2′ 1.6 Гц), 8.81 д. д (1H, 7′-

Н_exo), 1.35 c (3H, 6-CH₃), 1.32-1.44 м (3Н, 5,8,9-

CH, J_7′-6′ 7.6, J_7′-5′ 1.4 Гц), 8.83 д. д (1H, 2′-H, J_2′-3′

Н_eq), 1.45-1.58 м (3Н, 5,8-Н_ax, 9b-H), 1.57-1.72 м

4.2, J_2′-4′ 1.6 Гц), 10.43 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С

(3Н, 4-H_ax, 10-Hendo, 7-CH_eq), 1.89 д. д (1Н, 5а-H, ²J

(CDCl₃), δ_C, м. д.: 15.72 (9a-CH₃), 17.10 (6-CH₃),

12.0, J_5а-5eq2.1 Гц), 1.93 д. д. д (1Н, 7-Н_ах, ²J 11.9,

17.26 (С⁸), 19.97 (14-CH₃), 20.58 (14-CH₃), 21.30

³J_7ax-8ax12.3, ³J_7ax-8eq6.6 Гц), 2.24 септет (1H, 14-H,

(С⁵), 27.28 (С¹⁰), 32.77 (С¹⁴), 34.84 (С⁴), 35.73 (С¹¹),

³J_14-Ме 6.8 Гц), 2.49 д. т (1H, 4-H_eq, ²J 13.7, ³J_4eq-5ax

3.2 Гц), 2.67 д (1H, 3а-H, ³J_3a-11a 8.7 Гц), 3.08 д. д

37.14 (С⁷), 37.91 (С^9а), 37.97 (С⁹), 40.46 (С^3b), 45.67

(С^11а), 48.32 (С6), 49.94 (С5а), 53.12 (С3а), 53.39

(1H, 11а-H, ³J_11a-3a 8.7, ³J_11a-113.0 Гц), 3.11 уш. с

(С^9b), 116.51 (С^7′), 121.50 (С^5′), 121.58 (С^3′), 125.28

(1H, 11-H), 5.50 с (1H, 13-Н), 7.41 д. д (1H, 3′-H,

(С¹³), 127.51 (С^6′), 127.99 (С^4a′), 134.45 (С^8′), 136.49

³J_3′-4′8.3, ³J_3′-2′4.3 Гц), 7.59 д. д (1H, 7′-H, ³J_7′-8′9.0,

(С^4′), 138.88 (С^8a′), 148.03 (С¹²), 148.22 (С^2′), 170.88

⁴J_7′-5′2.5 Гц), 7.88 с (1Н, NH), 8.07 д (1H, 8′-H, ³J_8′-7′

(C³), 172.81 (С¹), 177.26 (СОNH). Спектр ЯМР ¹⁵N,

9.0 Гц), 8.15 д (1H, 4′-H, ³J_3′-4′ 8.4, ⁴J_4′-2′ 1.8 Гц),

δ_N, м. д.: 120.60 (NН), 289.78 (N^1′). Масс-спектр,

8.44 д (1H, 5′-H, ⁴J_5′-7′ 2.5 Гц), 8.84 д. д (1H, 2′-H,

m/z (I_отн, %): 527.4(100) [M + 1]⁺. Найдено, %: C

³J_2′-3′ 4.4, ⁴J_2′-4′ 1.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃),

75.30; H 7.22; N 5.46. C₃₃H₃₈N₂O₄. Вычислено, %:

δ_С, м. д.: 15.65 (9a-CH₃), 17.07 (С⁸), 17.13 (6-CH₃),

C 75.26; H 7.27; N 5.32.

19.97 (14-CH₃), 20.58 (14-CH₃), 21.33 (С⁵), 27.20

(С¹⁰), 32.76 (С¹⁴), 34.79 (С⁴), 35.67 (С¹¹), 37.05 (С⁷),

Общая методика получения малеопимар-

37.77 (С⁹), 37.78 (С^9a), 40.36 (С^3b), 45.63 (С^11а),

имидов 6-8. Смесь 0.7 г (1.74 ммоль) малеопима-

47.78 (С⁶), 49.78 (С5а), 53.06 (С3а), 53.26 (С9b),

ровой кислоты 1 и 0.29 г (2 ммоль) аминохинолина

116.79 (С^5′), 121.70 (С^3′), 124.04 (С^7′), 125.11 (С¹³),

кипятили в 50 мл безводного ДМФА. Ход реакции

128.88 (С^4a′), 129.51 (С^8′), 135.91 (С^6′), 136.42 (С^4′),

контролировали методом ТСХ. По окончании ре-

145.01 (С^8a′), 148.17 (С¹²), 149.04 (С^2′), 170.96 (С³),

акции растворитель отгоняли при пониженном

172.75 (C¹), 177.31 (СОNH). Спектр ЯМР ¹⁵N, δ_N,

давлении, при необходимости остаток очищали

м.д.: 126.21 (NН), 300.00 (N^1′). Масс-спектр, m/z

с помощью колоночной хроматографии на SiO₂,

(I_отн, %): 527.4(100) [M + 1]⁺. Найдено, %: C 75.27;

элюент - хлороформ-МеОН, 200:1.

H 7.31; N 5.26. C₃₃H₃₈N₂O₄. Вычислено, %: C 75.26;

(3aR,3bS,5aR,6R,9аR,9bR,11R,11aR)-12-

H 7.27; N 5.32.

Изопропил-6,9а-диметил-1,3-диоксо-2-хино-

(3aR,3bS,5aR,6R,9аR,9bR,11R,11aR)-12-

лин-3-илгексадекагидро-3b,11-этенонафто-

Изопропил-6,9а-диметил-1,3-диоксо-N-хино-

[2,1-e]изоиндол-6-карбоновая кислота

(6).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 9 2023

СИНТЕЗ И СПЕКТР

АЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ХИНОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1349

Выход 76%, т. пл. 269-270°С (СНСl₃), [α]20 -92.2°

13-Н), 8.07 д. д (1H, 7′-H, J_7′-8′ 9.1, J_7′-5′ 1.3 Гц),

(c 0.95, CF₃COOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3216, 1775,

8.23 д. д (1H, 3′-H, J_3′-4′ 8.4, J_3′-2′ 5.4 Гц), 8.31 уш.

1715, 1694, 1603, 1499, 1462, 1375, 1325, 1254, 1190,

с (1H, 5′-H), 8.49 д (1H, 8′-H, J_8′-7′ 9.1 Гц), 9.27 д

1167, 1071. Спектр ЯМР ¹H, (CF₃COOH + C₆D₆),

(1H, 4′-H, J_4′-3′ 8.4 Гц), 9.30 д (1H, 2′-H, J_2′-3′ 5.4 Гц).

м. д.: 0.67 с (3H, 9а-CH₃), 0.97-1.04 м (1Н, 9-H_ax),

Спектр ЯМР ¹³С [CF₃COOH + (CD₃)₂СO], δ_C, м. д.:

1.03 д (3H, 14-CH₃, ³J 6.7 Гц), 1.05 д (3H, 14-CH₃, ³J

16.50 (9а-CH₃), 17.13 (6-CH₃), 18.12 (С⁸), 20.79 (14-

6.7 Гц), 1.26 c (3H, 6-CH₃), 1.34-1.42 м (2Н, 5-H_eq,

CH₃), 21.39 (14-CH₃), 23.24 (С⁵), 28.84 (С¹⁰), 34.51

10-Н_exo), 1.44-1.50 м (2Н, 9b-Н, 9-Н_eq), 1.51-1.86

(С¹⁴), 36.65 (С⁴), 38.19 (С⁷), 38.30 (С¹¹), 39.30 (С^9а),

м (6Н, 8-H_eq, 4,5,7,8-H_ax, 10-H_endo), 1.71 д. т (1H,

39.39 (С⁹), 43.13 (С^3b), 47.20 (С^11а), 48.94(С⁶),50.86

7-H_eq, ²J 13.5, ³J 3.5 Гц), 1.89 д. д (1Н, 5а-H, J 12.2,

(С^5а), 54.62 (С^3а), 55.81 (С^9b), 123.44 (С^8′), 124.19

J 1.5 Гц), 2.29 септет (1H, 14-H, J 6.7 Гц), 2.57 д. т

(С^3′), 126.34 (С¹³), 128.67 (С^5′), 131.15 (С^4а′), 134.95

(1H, 4-H_eq, ²J 13.4, ³J_4eq-53.5 Гц), 2.82 д (1H, 3а-H,

(С^6′), 135.55 (С^7′), 138.55 (С^8a′), 146.99 (С^2′), 149.76

J_3a-11a7.0 Гц), 3.21-3.27 м (2H, 11,11а-H), 5.65 с (1H,

(С¹²), 150.36 (С^4′), 179.90 (С³), 182.36 (C¹), 187.98

13-Н), 7.86 т (1H, 6′-H, ³J_6′-7′7.8, ³J_6′-5′ 7.8 Гц), 8.05 д

(СООH). Спектр ЯМР ¹⁵N, δ_N, м. д.: 183.60 (N²),

(1H, 5′-H, ³J_5′-6′7.8 Гц), 8.06 д. д (1H, 7′-H, ³J_7′-6′ 7.8,

186.55 (N^1′). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 527.3 (100)

³J_7′-8′ 8.6 Гц), 8.18 д (1H, 8′-H, ³J_8′-7′8.6 Гц), 8.93 уш.

[M + 1]⁺. Найдено, %: C 75.41; H 7.44; N 5.27.

с (1H, 4′-H), 9.11 уш. с (1H, 2′-H). Спектр ЯМР ¹³С

C₃₃H₃₈N₂O₄. Вычислено, %: C 75.26; H 7.27; N 5.32.

(CF₃COOH + C₆D₆), δ_C, м. д.: 16.54 (9a-CH₃), 17.13

(3aR,3bS,5aR,6R,9аR,9bR,11R,11aR)-12-

(6-CH₃), 18.14 (С⁸), 20.96 (14-CH₃), 21.48 (14-CH₃),

Изопропил-6,9а-диметил-1,3-диоксо-2-хино-

23.32 (С⁵), 28.91 (С¹⁰), 34.73 (С¹⁴), 36.65 (С⁴), 38.35

лин-8-илгексадекагидро-3b,11-этенонафто-

(С¹¹), 38.45 (С⁷), 39.38 (С⁹), 39.41(С^9а), 43.37 (С^3b),

[2,1-e]изоиндол-6-карбоновая кислота

(8).

47.48 (С^11а), 49.26 (С⁶), 50.85 (С^5а), 54.90 (С^3а),

Выход 99%, [α]20 -61° (c 1.02, CHCl3). ИК спектр,

55.76 (С^9b), 121.91 (С^8′), 126.55 (С¹³),127.42(С^8а′),

ν, см^-1: 3327, 1842, 1778, 1653, 1516, 1456, 1377,

130.68 (С^4a′), 131.23 (С^5′), 133.43 (С^6′), 138.31 (С^3′),

1231,

1086,

1001,

947,

922. Спектр ЯМР

¹H

138.97 (С^7′), 142.97 (С^2′), 145.51 (С^4′), 150.15 (С¹²),

(CDCl₃+ MeOD), δ, м. д.: 0.69 с (3H, 9a-CH₃), 0.87-

179.38 (С³), 182.09 (C¹), 189.23 (СООH). Спектр

0.98 м (1Н, 9-H_ax), 1.07 д (3H, 14-CH₃, ³J 6.8 Гц), 1.11

ЯМР ¹⁵N, δ_N, м. д.: 184.15 (N²), 187.83 (N^1′). Масс-

д (3H, 14-CH₃, ³J 6.8 Гц), 1.18 c (3H, 6-CH₃),1.37 д

спектр, m/z (I_отн, %): 527.4 (100) [M + 1]⁺. Найдено,

(1Н, 5-Н_eq, ³J 13.6 Гц), 1.45 т. д (1Н, 10-Н_exo, ²J 13.5,

%: C 75.31; H 7.29; N 5.40. C₃₃H₃₈N₂O₄. Вычисле-

³J10exo-9b 4.3 Гц),1.52-1.68 м (6Н, 7,8,9-H_eq, 5,8-H_ax,

но, %: C 75.26; H 7.27; N 5.32.

9b-CH), 1.72-1.92 м (3Н, 7-H_ax,10-H_endo, 5a-H), 2.37

(3aR,3bS,5aR,6R,9аR,9bR,11R,11aR)-12-

септет (1H, 14-H, J 6.8 Гц), 2.70 д. т (1H, 4-H_eq,

Изопропил-6,9а-диметил-1,3-диоксо-2-хи-

²J 14.2 Гц, ³J_4eq-52.7 Гц), 3.06 д (1H, 3а-H, J_3а-11а

нолин-6-илгексадекагидро-3b,11-этено-

8.0 Гц),3.29 уш. с (1H, 11-H), 3.48 д. д (1H, 11а-H,

нафто[2,1-e]изоиндол-6-карбоновая кислота (7).

8.0, J_11а-112.8 Гц), 5.65 с (1H, 13-Н), 7.27 д. д

11а-3а

Выход 74%, т. пл. 180-182°С (СНСl₃), [α]20 -77.1°

(1H, 7′-H, J_7′-6′ 7.5, J_7′-5′1.2 Гц), 7.52 д. д (1H, 3′-H,

(c 0.82, CF₃COOH). ИК спектр, ν, см^-1: 1771, 1699,

J_3′-4′8.2, J_3′-2′4.6 Гц), 7.59 д. д (1H, 6′-H, J_6′-5′8.2, J_6′-7′

1506, 1456, 1387, 1375, 1246, 1177. Спектр ЯМР ¹H

7.5 Гц), 7.91 д. д (1H, 5′-H, J_5′-6′8.2, J_5′-7′1.2 Гц),

[CF₃COOH + (CD₃)₂СO], δ, м. д.: 0.77 с (3H, 9a-

8.18 д. д (1H, 4′-H, J_4′-3′8.2, J_4′-2′1.5 Гц), 9.40 д. д

CH₃), 1.06-1.13 м (1Н, 9-H_ax), 1.07 д (3H, 14-CH₃,

(1H, 2′-H, J_2′-3′4.6, J_2′-4′1.5 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

³J 6.4 Гц), 1.08 д (3H, 14-CH₃, ³J 6.4 Гц), 1.29 c (3H,

(CDCl₃+ MeOD), δ_С, м. д.: 15.85 (9a-CH₃), 16.94

6-CH₃), 1.42 д. т (1H, 5-Н_ах, J 12.6, J 3.7 Гц,), 1.48

(6-CH₃), 17.23 (С⁸), 20.09 (14-CH₃), 20.69 (14-CH₃),

д. д. д (1Н, 10-Н_exo, ²J 13.2, ³J 5.4, ³J 3.4 Гц), 1.53-

21.77 (С⁵), 27.90 (С¹⁰), 32.80 (С¹⁴), 35.80 (С⁴), 35.97

1.61 м (1Н, 9-Н_eq), 1.63-1.78 м (5Н, 7,8-H_eq, 5,8-H_ax,

(С¹¹), 37.02 (С⁷), 37.98 (С^9а), 39.48 (С⁹), 41.55 (С^3b),

9b-H), 1.82-1.92 м (3H, 4,7-H_ax, H-10_endo), 1.95 д (1H,

46.55 (С^11а), 47.01 (С⁶), 50.28 (С^5а), 53.44 (С^3а),

H-5a, J 11.7 Гц), 2.37 септет (1H, 14-H, J 6.4 Гц),

55.74 (С^9b), 122.22 (С^3′), 124.60 (C¹³), 126.63 (С^6′),

2.65 д. т (1H, 4-H_eq, ³J 13.6, ³J_4eq-53.0 Гц), 3.00 д

129.10 (С^8′), 129.56 (С^4a′), 129.99 (С^5′), 130.61 (С^7′),

(1H, 3а-H, J_3a-11a7.6 Гц), 3.30 уш. с (1H, 11-H), 3.41

138.08 (С^4′), 142.79 (C^8a′), 147.36 (С¹²), 151.32 (С^2′),

д. д (1H, 11а-H, J_11a-3a7.6, J_11a-112.4 Гц), 5.74 с (1H,

176.62(С¹), 178.22 (C³), 180.49 (СОOH). Спектр

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 9 2023

1350

ВАФИНА и др.

ЯМР ¹⁵N, δ_N, м. д.: 188.67 (N²), 277.60 (N^1′). Масс-

хвойных России. Химия, фармакология. Новоси-

спектр, m/z (I_отн, %): 527.4 (100) [M + 1]⁺. Найдено,

бирск: Гео, 2011. 395 с.

%:C 76.32; H 8.11; N 2.96. C₃₃H₃₈N₂O₄. Вычислено,

Вафина Г.Ф., Ханова М.Д., Мещерякова С.А., Булга-

%: C 75.26; H 7.27; N 5.32.

ков А.К. // ХПС. 2019. Т. 55. № 5. С. 746; Vafina G.F.,

Khanova M.D., Meshcheryakova S.A., Bulgakov A.K. //

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Chem. Nat. Compd. 2019.Vol. 55. P. 868. doi 10.1007/

s10600-019-02835-z

Вафина Гузэль Фагимовна, ORCID: http://doi.

Вафина Г.Ф., Ханова М.Д., Есаулкова Я.Л., Си-

org/0000-0002-9985-7711

негубова Е О., Слита А.В., Зарубаев В.В. // ХПС.

Акчурина Оксана Владиковна, ORCID: http://

2021. Т. 57. № 2. С. 276; Vafina G.F., Khanova M.D.,

doi.org/0000-0002-8605-1532

Esaulkova Ya.L., Sinegubova E.O., Slita A.V., Zaruba-

Лобов Александр Николаевич, ORCID: http://

ev V.V. // Chem. Nat. Compd. 2021. Vol. 57. N 2. P. 323.

doi.org/0000-0002-9223-508X

doi 10.1007/s10600-021-03341-х

Wallace D.J. // Lupus. 1996. Vol. 5 (suppl. 1). Р. S2.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

Работа выполнена в рамках государственного

Новая волна, 2012. C. 897, 901

задания (№ 1021062311395-6-1.4.1, «Синтез био-

Schuller W.H., Lawrence R.V. // J. Chem. Eng. Data.

логически активных веществ на основе природ-

1967. Vol. 12. P. 267. doi 10.1021/je60033a030

ных соединений. Создание экологически чистых

Бей М.П., Ювченко А.П., Поткин В.И., Петке-

материалов и технологий»).

вич С.К. // Весці Нац. акад. навук Беларусі. Сер. хім.

навук. 2021. Т. 57. № 4. С. 423. doi 10.29235/1561-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

8331-2021-57-4-424-430.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Yao G., Li Y., Zhu Y., Pan Y., Huang F., Wang H.,

интересов.

Liao Zh. // New J. Chem. 2014. Vol. 38. P. 693. doi

10.1039/c3nj01194a.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков С.Е.,

1. Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э.,

Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов.

Толстиков С.Е., Хвостов М.В. Смоляные кислоты

Новосибирск: Академиздат, 2013. C. 277.

Synthesis and Spectral Characteristics of Quinoline Derivatives

of Maleopimaric Acid

G. F. Vafinaa,*, O. V. Akchurina^a, and A. N. Lobov^a

^aUfa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences, Ufa, 450054 Russia

*e-mail: vafina@anrb.ru

Received July 6, 2023; revised July 18, 2023; accepted July 29 2023

The reaction of maleopimaric acid and its acid chloride with 3-, 6-, and 8-aminoquinolines afforded quinoline

containing maleopimarimides and carboxamides, respectively. Structure of the synthesized compounds was

determined by ¹Н, ¹³С, ¹H-¹³C HSQC, ¹H-¹³C HMBC, COSY, NOESY, and ¹Н-¹⁵N HMBC NMR spectros-

copy methods.

Keywords: maleopimaric acid, maleopimarimide, carboxamide, quinoline

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 93 № 9 2023