ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, Том 55, № 1, с. 111-115

УДК 547.832.7

УДОБНЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ

2-АРИЛ-5H-[1,3,4]ТИАДИАЗОЛО[3,2-a]-

ХИНАЗОЛИН-5-ОНОВ

^a Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина,

620002, Россия, г. Екатеринбург, ул. Мира 19

*e-mail: emily74@rambler.ru

^bФГБУН Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН (ИОС УрО РАН),

620137, Россия, Свердловская область, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской 22/20

Поступила в редакцию 20 июня 2018 г.

После доработки 26 июня 2018 г.

Принята к публикации 4 июля 2018 г.

Разработан эффективный синтетический подход к новым фторсодержащим [1,3,4]-тиадиазоло[a]-ан-

нелированным хиназолинонам, основанный на внутримолекулярной циклизации фторпроизводных

N-(N′-бензоилгидразинкарботиоил)бензамидов, полученных из тетрафторбензоилизотиоцианатов и

арилгидразидов.

Ключевые слова: аннелированные хиназолины, фторсодержащие бензазины, гидразиды, бензоилизо-

тиоцианаты, реакции циклоконденсации.

DOI: 10.1134/S05147492190099

Значительный интерес к фторсодержащим

В данной работе мы предлагаем удобный метод

[a]-аннелированным хиназолин-4-онам обуслов-

синтеза новых тиадиазоло-аннелированных хина-

лен их биологической активностью, в частности,

золинонов на основе тетрафторбензоилизотиоциа-

способностью выступать в качестве антипсихо-

ната и арилгидразидов.

тических агентов [1, 2], антагонистов рецепторов

Реакция арилгидразидов 3a-3д с тетрафторбен-

холецистокинина CCK-B [3] и соединений, обла-

зоилизотиоционатом 2 реализуется при кипячении

дающих лейшманицидной активностью [4]. Ранее

в ацетонитриле (в течение 1 ч) с образованием бен-

нами был описан синтез 7,8,9-трифторпроизво-

зоилтиосемикарбаздов 4a-4д с высокими выхода-

дных [1,2,4]триазоло[1,5-a]-, пиразоло[1,5-a]- и

ми (91-94%) (cхема 1). Структура соединений 4a-

имидазо[1,2-a]-хиназолин-5-онов путем внутри-

4д согласуется с данными¹H и ¹⁹F ЯМР спектров.

молекулярной циклизацией N-азолил-2,3,4,5-те-

Термическая циклизация 4a-4в в Dowtherm A в

трафторбензамидов

[5], а также получение

6,7,8-трифтортиазоло[3,2-a]хиназолин-4-она [6].

течение 12 ч привела к тиадиазолохиназолинам 6а-

6в, строение которых подтверждено данными ЯМР

К настоящему времени известно только два

¹Н, ¹⁹F и масс-спектров, а также рентгеноструктур-

метода получения [1,3,4]тиадиазоло-[3,2-a]хиназо-

ным анализом для производного 6б (см. рисунок). В

лин-5-онов: взаимодействие

2-диазобензойной

кислоты с фенацилтиоцианатами в присутствии

спектрах ПМР трициклических производных 6а-6в

ацетата натрия [7] или цикло-конденсация 2-амино-

отсутствуют сигналы протонов NH групп, наличие

1,3,4-тиадиазолов с 2-галогенбензоилхлоридами

трех сигналов атомов фтора в спектре ЯМР ¹⁹F сви-

[8]. Следует отме-тить, что 2-амино-5-арил-1,3,4-

детельствует о протекании циклизации в бензоан-

тиадиазолы труднодоступны.

нелированное гетероциклическое производное.

111

112

НОСОВА и др.

Схема 1.

3, 4: R = H (а), Me (б), t-Bu (в), ОМе (г), Сl (д); 5, 6: R = H (а), Me (б), t-Bu (в).

Согласно данным РСА, соединение кристалли-

укороченных межмолекулярных π-контактов С¹…

зуется в нецентросимметричной пространствен-

F² [x, y, z-1] 3.045 Å (на 0.125 Å меньше суммы

ной группе симметрии. Неводородные атомы мо-

радиусов Ван-дер-Ваальса), связанных, очевидно,

лекулы 6б лежат в одной плоскости в пределах 0.1

с диполь-дипольным взаимодействием полярных

Å, тем не менее, плоскостная симметрия молекулы

группировок С_sp2-F и C=O.

нарушена пространственной ориентацией прото-

4-Хлор- и 4-метоксипроизводные 4г, 4д не уда-

нов метильной группы. Распределение длин свя-

лось подвергнуть циклизации при кипячении в

зей в пиримидиноновом цикле указывает на силь-

тетрагидрофуране, толуоле, ацетонитриле и др.

ное нарушение ароматичности данного цикла и

растворителях в присутствии в оснований (кар-

относительную изолированность π-систем тиадиа-

бонат калия, триэтиламин, гидрид натрия, DBU)

зольного и арильного циклов. Так, длина связи С¹-

либо при нагревании в даутерме. По-видимому,

С⁹ (рис. 1.) 1.489 Å, типична для одинарных связей

заместители с мезомерным донорным эффектом

при sp²-гибридных углеродах и оказывается даже

снижают реакционную способность карбониль-

несколько длиннее, чем экзоциклическая связь

ной группы.

С³-С¹⁰ 1.466 Å. Симметрия С-S связей тиадиа-

зольного цикла практически не нарушена. Длины

Нам удалось выделить промежуточное соеди-

связей фрагмента О¹=С¹-N³=C²- типичны на для

нение 5а при термической циклизации 4а в дау-

сопряжённых систем с участием карбонильной

терме в течение 1 ч. В спектре ЯМР ¹Н тиадиазола

группы. Укладка молекул в кристалле стопочная

5а проявляется один уширенный сигнал фрагмен-

(см. доп. файл). Любопытным является наличие

та NH в области 13.4 м.д., мультиплет тетрафтор-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

УДОБНЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ

113

фенильного фрагмента, а также сигналы фениль-

O¹

ного остатка. В спектре ЯМР ¹⁹F имеется четыре

С⁸

С¹

сигнала. Пик m/z 121 в масс-спектре производного

С⁹

С⁷

5а, соответствующий Ph-C=S, свидетельствует в

пользу структуры тиадиазола.

С⁴

С²

С⁶

Таким образом, посредством циклизации те-

С⁵

S¹

F²

N¹

трафтор-N-(N′-бензоилгидразинокрботиоил)бен-

С³

замидов в даутерме нами были получены новые

F¹

N²

С¹⁵

фторсодержащие

[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]хиназо-

С¹⁰

лин-5-оны.

С¹⁴

С¹¹

Ранее нами сообщалось о синтезе тетрафтор-

бензоилизотиоцианата 2 из тетрафторбензоилхло-

С¹³

С¹²

рида 1 [9]. Методика получения и характеристики

соединений 4 приведены в дополнительном файле.

С¹⁶

Общая методика получения соединений 5a и 6

Молекулярная структура хиназолина 6б в тепловых эл-

2,3,4,5-Тетрафтор-N-(5-фенил-[1,3,4]тиадиа-

липсоидах 50% вероятности.

зол-2-ил)бензамид (5а). Раствор соединения

5а

(1.1 г, 2.96 ммоль) в даутерме (1.5 мл) кипятили

2-(п-Толил)-7,8,9-трифтор-5H-[1,3,4]тиади-

в течении 1 часа, после охлаждения осадок сое-

азоло[3,2-a]хиназолин-5-он

(6б). Выход

88%,

динения 5а отфильтровали, промыли этанолом

Т_пл 270-272°С. ¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2.95 c (3Н,

(8 мл) и перекристаллизовали из ДМСО. Выход

CH₃), 7.42 д (2Н, Н-3', Н-5', ³J_H-F 8 Гц), 7.86 д

0.89 г (85 %), Т_пл 225-227°С. ¹H ЯМР (400 МГц,

(2Н, Н-2', Н-6', ³J_H-F 8.2 Гц), 7.95 д.д.д (1Н, Н-7,

DMSO-d₆): 7.51 м (3Н, Ph), 7.74 м (1Н, H^6'), 7.93 м

³J_H-F 12.5, ⁴J_H-F 4.9,⁵J_H-F 1.6 Гц). ¹⁹F{¹H} ЯМР

(2Н, Ph), 13.4 уш. с (1Н, NH). ¹⁹F ЯМР (DMSO-d₆):

(DMSO-d₆): -133.21 д (1F, F-8, ³JF-F 22.0 Гц),

-137.06 м (1F), -138.19 м (1F), -150.41 м (1F),

-154.59 м (1F). Mасс-спектр (m/z, I_rel %): 353 (25)

–139.94 д (1F, F-10, ³J_F-F 18.5 Гц), 150.06 т (1F, F-9,

[М ⁺], 177 (100), 149 (23), 121 (15). Вычислено:

³J_F-F 21.8 Гц). Масс-спектр (m/z, I_rel %): 347 (100)

C₁₅H₇F₄N₃OS: C 50.99; H 2.00; N 11.89. Найдено:

[М⁺], 319 (21), 202 (11), 174 (23), 158 (13), 144 (70),

C 50.95; H 1.98; N 11.87.

135 (22), 130 (12), 117 (14), 116 (18), 91 (15), 90 (11),

89 (15), 69 (17), 63 (11). Найдено C₁₆H₈F₃N₃OS:

2-Фенил-7,8,9-трифтор-5H-[1,3,4]тиадиазо-

55.33; H 2.32; N 12.10. Вычислено: 55.28; Н 2.25;

ло[3,2-a]хиназолин-5-он (6a). Раствор соединения

N 12.15.

5а (0.26 г, 0.73 ммоль) в даутерме (1.0 мл) кипяти-

ли в течении 12 ч, после охлаждения осадок со-

2-(4-т-Бутил)-7,8,9-трифтор-5H-[1,3,4]тиа-

единения 6а отфильтровали, промыли этанолом

диазоло[3,2-a]хиназолин-5-он (6в). Вывод 89%,

(5 мл) и перекристаллизовали из ДМСО. Выход

Т_пл 232-234°С. ¹H ЯМР (DMSO-d₆): 1.40 c (9Н,

0.22 г (92%), Т_пл281-283 ^○С.¹H ЯМР (400 МГц,

3СН₃), 7.60 д (2Н, Н-3', H-5', ³J_Н-Н 8.5), 7.87 д

DMSO-d₆): 7.59-7.67 м (5Н, Ph ), 7.98 (д.д.д, 1Н,

(2Н, Н-2', H-6', 3JН-Н 8.5 Гц), 7.93 д.д.д (1Н,

H-7, ³J_Н-F 9.9, ⁴J_Н-F 7.7, ⁵J_Н-F 2.2 Гц). ¹⁹F ЯМР

H-6', ³J_Н-F 11.5, ⁴J_Н-F 7.9, ⁵J_Н-F 2.1 Гц). ¹⁹F{¹H}

(DMSO-d₆): -133.10 д (1F, F-8, ³JF-F 22.2 Гц),

ЯМР (DMSO-d₆): -133.18 д.д (1F, F-8, ³J_F-F 22.3,

–140.05 д (1F, F-10, ³J_F-F 16.1 Гц), 149.90 т (1F,

⁴J_F-F

5.4 Гц),

-140.01 д.д (1F, F-10, ³J_F-F 18.8,

F-9, ³J_F-F 21.3). Масс-спектр (m/z, I_rel %): 333 (100)

⁴J_F-F

5.4 Гц), 149.93 м (1F, F-9). Масс-спектр

[М ⁺], 305 (28), 202 (14), 174 (22), 144 (94), 130 (11),

(m/z, I_rel %): 389 (23) [М +], 375 (22), 374 (100), 159

121 (23), 103 (12), 77 (22), 76 (17), 75 (12), 69 (22),

(12), 116 (17), 41 (13). Вычислено C₁₉H₁₄F₃N₃OS:

51 (13). Вычислено C₁₅H₆F₃N₃OS: C 54.06; H 1.81;

C 58.61; H 3.62; N 10.79. Найдено: С 58.67; Н 3.71;

N 12.61. Найдено: С 54.13; Н 1.88; N 12.54.

N 10.72.

Соединения 6б, 6в были синтезированы анало-

Спектры ЯМР ¹H записаны на спектрометре

гично.

Bruker Avance-400 (400 МГц), внутренний стан-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

114

НОСОВА и др.

дарт - SiMe₄. Температуры плавления измеряли на

и Министерства образования РФ (госконтракт

приборе Boёtius. Масс-спектры (тип ионизации -

4.6351.2017/8.9).

электроспрей) записаны на приборе MicrOTOF-Q

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

II фирмы “Bruker Daltonics” (Бремен, Германия).

Элементный анализ выполнен на CHN анализато-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

ре РЕ 2400 II фирмы Perkin Elmer.

тересов.

Структура соединения 6б была определена на

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

дифрактометре Xcalibur E. Монокристалл (ко-

ричневые призмы, 0.35×0.30×0.25) соединения

Носова Э.В., Липунова Г.Н., Чарушин В.Н., Чупа-

6б (C₁₆H₈F₃N₃OS) был использован для рентге-

хин О.Н. Фторсодержащие азины и бензазины: мо-

ноструктурного анализа. Анализ был выполнен

нография. - Екатеринбург: УрО РАН, 2011.

при 295(2) K на дифрактометре Xcalibur E с ис-

Imidazoquinazoline compounds and their use. Holger C.

пользованием графитового монохроматора CuK_α

Hansen, Marit Kristiansen. Pat. US5371080 A, 1994.

(λ = 154.184 pm) и детектора CCD. Была приме-

Padia J. K., Field M., Hinton J. J. Med. Chem. 1998.

нена эмпирическая коррекция абсорбции (μ =

41(7), 1042-1049.

2.499 mm^-1). Кристаллы моноклинные, простран-

ственная группа C2/c с a = 7.783 (4), b = 28.50(3) и

Ram V. J., Goel A., Verma M., Kaul I. B., Kapil A.

c = 6.301(3) Å, V = 1397.6(18) Å³, Z = 4. При углах

Bioorganic Med. Chem. Lett. 1994. 4(17), 2087-2090.

3.10° < θ < 66.73° было собрано 9905 отражений,

Липунова Г.Н., Носова Э.В., Лаева А.А., Ко-

среди них 2145 уникальных отражений (R_int =

десс М.И., Чарушин В.Н. Журнал органической хи-

0.0922), 1125 отражений с I > 2σ(I). Завершен-

мии. 2005, 41(7), 1092-1100. [Lipunova G.N., Nosova

ность до θ = 66.73° составляет 98.8 %. Структура

E.V., Laeva A.A., Kodess M.I., Charushin V.N. Russ. J.

была решена прямым методом и уточнена полно-

Org. Chem. 2005, 41(7), 1071-1080.]

матричным методом наименьших квадратов при

Носова Э.В., Липунова Г.Н., Лаева А.А., Чару-

F² с использованием пакета программ S HELXTL.

шин В.Н. Журнал органической химии. 2005, 41(11),

Все неводородные атомы были разрешены ани-

1705-1711. [Nosova E.V., Lipunova G.N., Laeva A.A.,

зотропно, положения водородных атомов были

Charushin V.N. Russ. J. Org. Chem. 2005, 41(11), 1671-

вычислены в модели наездника в изотропном

1677.]

приближении. Сходимость при F² 1.004; оконча-

тельные значения R [I > 2σ(I)], R₁ = 0.0498, wR₂

Shawali A.S., Abdelhamid A.O., Hassaneen H.M.,

= 0.1121; значения R (все отражения) R₁ = 0.0789,

Shetta A. J. Heterocycl. Chem. 1982, 19, 73-75.

wR₂ = 0.1164. Наибольшая разница пика и щели

Шленев. Р.М. Дис. канд. хим. наук, Иваново, 2017.

0.318 и -0.308 e Å^-3.

Носова Э.В., Липунова Г.Н., Лаева А.А., Сидоро-

ва Л.П., Чарушин В.Н. Журнал органической хи-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

мии. 2007, 43(1), 67-74 [Nosova E.V., Lipunova G.N.,

Работа выполнена при поддержке Россий-

Laeva A.A., Sidorova L.P., Charushin V.N. Russ. J. Org.

ского Научного Фонда (грант

15-13-00077П)

Chem. 2007. 43, 68-76.]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

УДОБНЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ

115

Convenient Approach to Fluorine-Containing

2-Aryl-5H-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]quinazolin-5-ones

E. V. Nosova^{a, b,}*, A. D. Poteeva^a, and P. A. Slepukhin^{a, b}

^aUral Federal University named after the First President of Russia B. N. Yeltsin, 620002, Russia, Yekaterinburg, ul. Mira 19

*e-mail: emily74@rambler.ru,

^b Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Division, RAS,

620137, Russia, Sverdlovsk Region, Yekaterinburg, ul. Sofia Kovalevskaya 22/20

Received June 20, 2018

Revised June 26, 2018

Accepted July 4, 2018

Efficient synthetic approach to novel fluorine-containing [1,3,4]-thiadiazolo[a]-annelated quinazolinones, based on

intramolecular cyclization of fluorinated derivatives of N-(N′-benzoylhydrazinocarbothioyl)benzamides, obtained from

tetrafluorobenzoylisothiocyanates and arylhydrazides, has been developed.

Keywords: annelated quinazolines, fluorine-containing benzazines, hydrazides, benzoylisothiocyanates,

cyclocondensation reactions

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019