ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, Том 55, № 1, с. 100-110

УДК 547.944/945 + 547.94 + 547.235

ПИРИДИН-АЗЕПИНОВАЯ СТРУКТУРНАЯ

МОДИФИКАЦИЯ АЛКАЛОИДА

3,4-ДИГИДРО-НОР-изо-ГАРМИНА

А. А. Анисимов^d, К. Ю. Супоницкий^e

^a ГНУ Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт (ГНУ СКЗНИВИ

Россельхозакадемии), 346421, Россия, Ростовская обл., г. Новочеркасск, ул. Ростовское ш. 0

^bНИИ Физической и органической химии Южного федерального университета,

344090, Россия, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки 194/2

*e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru

^cАкционерное общество “ИНТЕР-БИО-СКРИН”,

142432, Россия, Московская область, г. Черноголовка, , Институтский просп. 7

^dФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева,

125047, Россия, г. Москва, Миусская пл. 9

^eФГБУН Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН),

119334, Россия, г. Москва, ул. Вавилова 28

Поступила в редакцию 20 июня 2018 г.

После доработки 9 июля 2018 г.

Принята к публикации 24 июля 2018 г.

С использованием двухстадийной реакции, включающей индуцируемую ацилметилгалогенидами пири-

дин-азепиновую рециклизацию кватернизованной формы исходного субстрата, проведена структурная

модификация 3,4-дигидро-нор-изо-гармина с заменой гидрированного пиридинового цикла на дигидроа-

зепиновый. Показано, что процесс рециклизации может сопровождаться 1,2-ацильной перегруппировкой,

что приводит к образованию наряду с обычными продуктами реакции, 4-ацил-3-метил-9-метокси-1,2-ди-

гидроазепино[4,5-b]индолами, их 5-ацилсодержащих изомеров. Проанализированы факторы, влияющие

на направление рециклизации и соотношение изомеров.

Ключевые слова: 3,4-дигидро-нор-изо-гармин, рециклизация, 1,2-ацильная перегруппировка,

4(5)-ацил-3-метил-9-метокси-1,2-дигидроазепино[4,5-b]индолы.

DOI: 10.1134/S0514749219010087

Структурная модификация природных соеди-

дные с активированной метиленовой группой, из

нений представляет собой весьма перспективную

которых наиболее изучены ацилметилгалогениды,

область органической химии, прежде всего в пла-

RCOCH₂Hal [2-8]. Они, однако, обладают особой

реакционной способностью, так как могут индуци-

не нахождения новых фармакологически активных

ровать не только обычный RE-вариант реакции, но

веществ и создания на их основе современных ле-

и более сложную (RE + AR)-рециклизацию с допол-

карственных препаратов [1]. Применительно к

нительной стадией скелетной перегруппировки, об-

алкалоидам с аннелированным 2,3-дигидропири-

условленной 1,2-C→C-миграцией ацильной груп-

диновым циклом и их производным интересным

пы (RE - ring expansion, AR - acyl rearrangement).

ее вариантом является замена этого цикла на ди-

Первая из реакций приводит к образованию α-ацил-

гидроазепиновый, которая может быть осущест-

производных конденсированных дигидроазепинов

влена путем пиридин-азепиновой рециклизации

E, а вторая - к их β-ацилизомерам G, причем, обе

четвертичных солей исходных субстратов.

рециклизации могут протекать и как самостоятель-

Эффективными реагентами для такой рецикли-

ные, и как конкурирующие реакции, дающие смеси

зации могут служить галогенметильные произво-

продуктов E и G (схема 1).

100

ПИРИДИН-АЗЕПИНОВАЯ СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ АЛКАЛОИДА

101

Схема 1.

Более общим путем рециклизации является

посредством внутрикарбокатионной 1,2-миграции

RE-реакция. Для одной группы субстратов, таких,

ацильной группы, их изомеры G.

как 9-бромкотарнин [2, 3] и перхлорат 8,9,11,12-те-

Весомым аргументом в пользу такого механиз-

траметокси-3,4-дигидронафто[2,1-f]изохиноли-

ма сопутствующей ацильной перегруппировки

ния [4, 5], она представляет собой единственный

могут служить данные предварительных кванто-

вариант превращения, а для другой, включающей

вохимических исследований, проведенных для

котарнин [6-8] и иодид 3,4-дигидро-β-карболи-

рециклизации котарнина [8]. Они показывают,

ния [9], реализуется наряду с альтернативным

что изомерные карбокатионы типа D и F действи-

(RE+AR)-вариантом. При двухвариантной ре-

тельно являются энергетическими минимумами

циклизации ее направление в каждом конкрет-

на поверхностях потенциальной энергии и в этом

ном случае контролируется реагентом, точнее,

отношении отличаются от некоторых аналогич-

электронными эффектами его заместителя R. Ха-

ных по структуре, но более простых ацилсодер-

рактер этого электронного контроля таков, что

жащих карбокатионов, которые из-за склонности

электроноакцепторные заместители R блокируют

к безбарьерному отщеплению ацильных карбо-

сопутствующую перегруппировку и ориентируют

катионов, такого рода минимумами не являются

реакцию в RE-направлении, а электронодонорные,

[8]. Движущей силой ацильной перегруппировки,

оказывающие противоположное влияниие, пере-

служит значительно большая термодинамическая

ключают реакцию, частично, либо полностью в

стабильность перегруппированных карбокатио-

(RE+AR)-режим.

нов F по сравнению с неперегруппированными

Начальный этап реакции в обоих случаях

изомерами D. Из этих данных также следует, что

одинаков и представляет собой своеобразный

для котарнина переходное состояние (ПС) TS вну-

ANRORC-процесс, приводящий к образованию

трикарбокатионной ацилотропии является весьма

псевдоосновных карбинолов C, и далее, в качестве

низкобарьерным. В целом же основанный на этих

продуктов их гетеролиза и ключевых интермеди-

результатах квантовохимический прогноз для

атов, карбокатионов D. Они-то и создают потен-

ацильной перегруппировки рассматриваемых азе-

циал двухвариантности, поскольку могут образо-

пиновых систем состоит в том, что уже на уровне

вывать как обычные ацилпроизводные E, так и,

ее элементарного ацилотропного акта данная пе-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

102

ЗУБЕНКО и др.

Таблица

Характеристики пиридин-азепиновой

факторов, определяющих направление пиридин-

рециклизации соли 2

азепиновых рециклизаций, идущих с участием

ацилметилгалогенидов.

Среда

Реагент

Продукты

Выход, %

реакции

Активацию алкалоида 1 по отношению к пи-

ридин-азепиновой рециклизации проводили по-

3а^a

Водн. этанол

4a + 5a (4 : 1)

3а

CHCl₃

средством его кватернизации иодистым метилом,

3b^б

Водн. этанол

4b + 5b (1 : 1)

которая протекала с практически количественным

образованием соответствующей четвертичной

CHCl₃

соли 2[10]. Далее ее вводили в реакцию с ацилме-

Водн. этанол

тилгалогенидами 3a-3i (R = Ar, Hetaryl). Процесс

Водн. этанол

проводили в типичных для рассматриваемых ре-

циклизаций условиях, а именно, при кипячении

Водн. этанол

4f + 5f (2 : 3)

раствора эквимольных количеств субстрата и ре-

Водн. этанол

агента в водном спирте (1 : 3 v/v) в присутствии

Водн. этанол

избытка NaHCO₃. Как оказалось, данные условия

Водн. этанол

вполне подходят и для соли 2, которая, как и ро-

^a Выходы изомеров определены после хроматографического

доначальник ряда 3,4-дигидро-β-карболиниевых

разделения смеси на колонке с окисью алюминия в хлоро-

субстратов [9], проявляет ярко выраженную двух-

форме.

вариантную реакционную способность, которая,

^б Соотношения изомеров 4b и 5b, 4f и 5f определены методом

спектроскопии ЯМР ¹Н по сигналам протонов Н⁴ и Н⁵.

как и в других случаях, эффективно контролиру-

ется присутствующим в реагенте заместителем R.

регруппировка при обычных условиях является

Продуктами RE- и (RE+AR)-рециклизаций явля-

весьма малообратимым процессом. Судя по полу-

ются изомерные 4- (4) и 5- (5) ацил-3-метил-9-ме-

ченным результатам, ярко выраженное влияние за-

токси-1,2-дигидроазепино[4,5-b]индолы (схема 2),

местителей R на направление двухвариантной ре-

образующиеся, с суммарными выходами в преде-

циклизации связано с прямым влиянием электрон-

лах от 65 до 95 % (табл. 1), несколько большими

ных эффектов этих заместителей на активацион-

для RE-реакции, как имеющей более простой ме-

ные барьеры элементарного ацилотропного акта,

ханизм.

т.е. внутрикарбокатионной миграции ацильной

Структура азепиноиндолов 4 и 5 подтверждена

группы. Причиной такого влияния является зна-

методами РСА и ЯМР ¹H, ¹³С. В частности, мето-

чительно большая зарядовая поляризация ПС TS

дом РСА были исследованы простейшие изомер-

по сравнению с исходными карбокатионами типа

ные продукты, бензоилпроизводные 4a и 5a (см.

D, обусловленная перетоком электронной плотно-

рисунок).

сти с мигрирующей ацильной группы на осталь-

Анализ полученных данных показывает, что

ную часть карбокатиона. Это находит свое под-

дигидроазепиновый цикл в обоих изомерах силь-

тверждение и в обсуждаемой далее зависимости

но неплоский, причем, по одной и той же при-

расчетных активационных барьеров ацилотроп-

чине - из-за значительного вывода атома С⁶ из

ной изомеризации карбокатионных интермедиатов

общей плоскости остальных атомов цикла. В со-

от природы заместителя R для кватернизованной

единении 5a оба атома азота тригонально-гибри-

формы субстрата, рассматриваемого в настоящей

дизованы, тогда как в его изомере 4a такую гибри-

работе.

дизацию имеет лишь атом N². Явная и, очевидно,

Целью данной работы явилось исследование

достаточно прочная внутримолекулярная Н-связь

пиридин-азепиновой структурной модификации

присутствует только в соединении 5a. Она обра-

3,4-дигидронор-изо-гармина (1), как возможного

зована между иминной и карбонильной группа-

пути к новым производным малоизученной

ми [N²-H, 0.92(2) Å; N²…O², 2.658(2) Å; H…O²,

1,2-дигидроазепино[4,5-b]индольной системы [8],

2.03(2) Å, < NHO, 124.4(12)°] и эффективно “втя-

а также как объекта для дополнительного анализа

гивает” бензоильную группу в плоскость π-систе-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

ПИРИДИН-АЗЕПИНОВАЯ СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ АЛКАЛОИДА

103

Схема 1.

R = Ph (a), 4-i-PrC₆H₄(b), 4-FC₆H₄ (c), 4-BrC₆H₄ (d), 3-NO₂C₆H₄ (e), 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (f), 1H-индол-3-ил (g),

1,2-Me₂-1H-индол-3-ил (h), 1,2-Me₂-5-MeO-1H -индол-3-ил (i).

мы соединения 5a, чего не происходит в изомере

DFT [M05-2X/6-311G(df,pd)], что указывает на

4a. На различия в ориентации бензоильной груп-

внутримолекулярные взаимодействия как на ос-

пы также может, впрочем, оказывать влияние и об-

новной фактор, определяющий строение двух мо-

разование центросимметричных Н-связанных ди-

лекул в кристаллах. Из этих данных также следует,

меров в кристалле соединения 4a [N²-H²…O² (-x,

что каждый из изомеров имеет по одной критиче-

-y, 1-z); N-H, 0.91(2) Å; N…O, 2.853(2) Å; H…O,

ской точке связи (КТС), образованной за счет не-

1.98(2) Å; NHO, 159.7(14)°], в то время как в кри-

ковалентного связывания. Эти КТС соответствуют

сталле соединения 5a сильные межмолекулярные

вышеуказанной H-связи соединения 5a (ее расчет-

взаимодействия отсутствуют.

ная энергия 7.7 ккал/моль) и довольно-таки нео-

Экспериментальные конформации обоих изо-

жиданной связи водородного типа в структуре 4a

меров близки к расчетным, полученным методом

между атомами N1 и H17. Последняя связь имеет

(б)

(a)

C¹³

C⁵

C⁶

C¹

C²

C¹⁴

O¹

C3 C4

O¹

C⁵ C6

N¹

C¹

C²

C¹⁴

C³

C⁴

C¹²

C⁷

N¹

C¹⁰

C⁹

С¹⁷

С¹⁸

C¹¹

N²

C⁸

C¹²

C¹⁵

С¹⁷

С¹⁹

C¹⁰

C⁹

C¹⁵

C¹¹

С¹⁶

С¹⁸

C⁸

С¹⁶

N²

O²

С²⁰

С²¹

O²

С²⁰

Молекулярная структура изомерных ацилазепиноиндолов 4a (a) и 5a (б) в представлении атомов эллипсоидами с 50% ве-

роятностью.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

104

ЗУБЕНКО и др.

довольно-таки существенную энергию, около 3.0

Последняя протекает одновременно по двум на-

ккал/моль, хотя, на первый взгляд, должна быть

правлениям, так, что образуется смесь изомеров

весьма невыгодной из-за большого межъядерного

4a и 5a с примерным составом 4 : 1, которая была

расстояния N…H (2.542 Å) и сильно нелинейного

разделена с помощью колоночной хроматографии.

угла C¹⁷-H¹⁷-N¹ (108.7°). Собственно ее наличие

При переходе к 3-нитрофенацилбромиду (3e) ин-

и обеспечивает перегибридизацию атома N¹ в мо-

дуктивное влияние мета-нитрофенильного заме-

лекуле 4a с потерей тригонального состояния.

стителя снова переключает реакцию в режим чи-

стой RE-рециклизации.

При определении строения остальных ацилазе-

пиноиндолов 4 и 5 ключевую роль сыграли данные

Эти результаты согласуются с данными кван-

метода ЯМР, который в данном случае ценен тем,

товохимического расчета газофазных свободных

что позволяет достаточно легко и надежно опре-

энергий активации внутрикарбокатионной аци-

делять принадлежность продуктов рециклизации

лотропии для четырех рассмотренных выше систем

к тому или иному изомерному ряду благодаря при-

2-3a, 3c-3e. Из них следует, что именно незаме-

щенная бензоильная группа проявляет наиболь-

сущей α- и β-ацилдигидроазепинам E и G значи-

шую миграционную способность в карбокатионах

тельной разнице в химических сдвигах двух ядер

типа D. Для указанных реакций величины ΔG^≠calc

циклической =CH-группы азепинового цикла [8].

составляют: 2.0 (3a), 3.3 (3c), 3.9 (3d) и 4.8 (3e) ккал/

Наблюдающийся в описываемой рециклиза-

моль. Это подтверждает вывод о том, что влияние

ции электронный контроль механизма и направ-

заместителей R на направление рециклизации свя-

ления реакции со стороны заместителей R носит

зано именно с облегчением ацилотропного процес-

вполне закономерный характер, хотя для 4-фтор- и

са, а не является результатом влияния на легкость

4-бром- и 3,4-диметоксифенильной групп ацил-

депротонирования карбокатионов типа D.

метилгалогенидов 3с, 3d, 3f ситуация, на первый

Аналогичным образом важнейшим фактором

взгляд, и кажется несколько нелогичной. Так, для

индуктивное влияние оказывается и при рецикли-

4-галогенфенильных групп в силу значительной

зации соли 2 3,4-диметоксифенацилбромидом (3f),

удаленности атомов галогена от реакционного

где благодаря совместному -I-эффекту двух атомов

центра ацилотропии логично было бы ожидать

кислорода метоксигрупп имеет место неполное

значительного затухания влияния

-I-эффекта,

блокирование RE-пути энергичным +M-эффектом

тем более, что он ослабляется противоположно

4-метоксигруппы. В результате и в этом случае в ре-

направленным +M-эффектом указанных атомов.

акции образуется смесь изомеров, но уже с преоб-

И, тем не менее, в плане влияния на направление

ладанием перегруппированного продукта (по дан-

реакции явно доминирует именно индуктивный

ным ЯМР, соотношение с 4f : 5f составляет 2 : 3).

эффект 4-галогенфенильных групп, что, впрочем,

Остальные рециклизующие реагенты - 4-изо-

согласуется со сравнительными данным по кон-

пропилфенацилбромид (3b) и 3-галогенацетилин-

стантам σ_I для 4-фторфенильной (0.52) и фениль-

долы 3g-3i ведут себя вполне предсказуемым об-

ной групп (0.1) [11]. Столь большая разница в их

разом. Первый, благодаря слабоэлектронодонор-

константах, возможно, отчасти связана с тем, что

ным свойствам изопропилфенильной группы дает

оба типа электронных эффектов атомов галогена в

смесь азепиноиндолов 4b и 5b с несколько боль-

4-галогенфенильных группах, как можно предпо-

шим соотношением неперегруппированного и пе-

ложить, не являются взаимонезависимыми и один

регруппированного продуктов (примерно 1 : 1, по

из эффектов усиливается за счет ослабления дру-

данным ЯМР ¹H), чем в случае фенацилбромида

гого. Так или иначе, из-за влияния 4-галогенфе-

3a. Остальные же реагенты 3g-3i из-за мощного

нильных групп рециклизация соли 2 4-галогенфе-

и ничем некомпенсируемого +M-эффекта 3-ин-

нацилгалогенидами 3c, 3d идет с полным блоки-

долильных групп реагируют с солью 2 исключи-

тельно посредством (RE+AR)-рециклизации (см.

рованием ее (RE + AR)-пути, что делает реакцию

табл. 1).

селективным RE-процессом. В этом отношении

она принципиально отличается от рециклизации

Важная особенность соли 2 - рекордно снижен-

субстрата незамещенным фенацилбромидом (3a).

ный порог ацильной перегруппировки, что нахо-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

ПИРИДИН-АЗЕПИНОВАЯ СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ АЛКАЛОИДА

105

дит свое отражение в том факте, что лишь в случае

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

этой соли перегруппировка частично имеет место

и для незамещенного фенацилбромида 3a. Такое

Исходные соединения были предоставлены

поведение субстрата 2 связано с совместным про-

фирмой InterBioscreen Ltd (Россия) и использо-

мотирующим влиянием азепиноиндольного кар-

ваны без дополнительной очистки. Растворители

каса и метоксигруппы, поскольку аналогичный,

очищены по стандартным процедурам. Cпектры

но не содержащей этой группы субстрат в тех же

¹H-ЯМР и ¹³C-ЯМР синтезированных соединений

самых условиях реагирует с бромидом 3a без пе-

зарегистрированы на спектрометре Bruker Avance

регруппировки [9].

600 (600 МГц) в DMSO-d₆ при 25°С. Химические

сдвиги ядер ¹H и ¹³C (δ, м.д.) даны относительно

Соль 2 явилась также первым объектом, на при-

остаточных сигналов дейтерорастворителя (δ =

мере которого удалось показать, что пиридин-азе-

2.49 м.д. для протонов и 39.5 м.д. для ядер углеро-

пиновую рециклизацию вполне успешно можно

да). Температуры плавления определены на при-

проводить и малополярной среде, не склонной

боре Fisher-Johns Melting Point Apparatus (Fisher

к образованию водородных связей. Основными

Scientific) (США). Элементный анализ проведен

трудностями для такой рециклизации является вы-

классическим методом микроанализа. Протекание

бор, как самой этой среды, так и основного катали-

реакций и чистоту полученных соединений кон-

затора, поскольку обычный катализатор реакции,

тролировали методом ТСХ (пластинки с Al₂O₃III

NaHCO₃, в данном случае малопригоден из-за его

степени активности, элюент CHCl₃, проявление

практической нерастворимости в малополярных

парами иода во влажной камере).

средах. Как оказалось, эффективной комбинацией

Экспериментальные интенсивности отражений

для реакции может служить сольвентно-катали-

измеряли на дифрактометре SMART APEX2 CCD

тическая пара хлороформ / диизо-пропилэтила-

[l(MoK_α] = 0.71073 Å, графитовый монохроматор,

мин (DIPEA). Дополнительным осложнением для

w-сканирование). Обработку исходных масси-

проведения реакции с солью 2, впрочем, явилась

вов измеренных интенсивностей проводили с ис-

ее низкая растворимость в хлороформе. Для того,

пользованием программного пакета APEX2 [12].

чтобы обойти это препятствие, действием водного

Структуры расшифрованы прямым методом и

поташа ее предварительно превращали в псевдоос-

уточнены полноматричным МНК в анизотропном

новную форму и именно с ней, без дополнительной

приближении для неводородных атомов по F^2hkl.

очистки, далее и проводили реакцию. В качестве

Атомы водорода помещали в геометрически рас-

реагентов были использованы фенацилгалогениды

считанные положения и уточняли с использовани-

3a, 3b, преимуществами которых в данном случае

ем модели наездника, за исключением водородов

была неселективность их реакции в водно-спирто-

при атомах азота, положения которых локализо-

вой среде. Это давало возможность наиболее легко

вали из разностного синтеза электронной плотно-

определить характер возможного влияния мало-

сти и затем уточняли в изотропном приближение.

полярной среды на селективность рециклизации.

Расшифровку и уточнение структур проводили

Как оказалось, такое влияние действительно имеет

по программам OLEX и SHELXTL [13,14]. Ко-

место, причем оно проявляется через относитель-

ординаты атомов и температурные факторы де-

ное замедление (RE+AR)-пути реакции по сравне-

понированы в Кембриджской базе структурных

нию с водно-спиртовой средой. Эффект выражен в

данных (CCDC) № 1580670 и 1580671 для 4a и 5a,

такой степени, что привел к трансформации обеих

соответственно. Кристаллографические данные и

неселективных в водно-спиртовой среде реакций

параметры рентгеноструктурных экспериментов

в чистые RE-рециклизации (см. табл. 1). Таким

приведены в табл. 2.

образом, полярность среды пиридин-азепиновой

Квантовохимическая оптимизация геометрии

рециклизации является еще одним важным пара-

изомерных молекул 4a, 5a проводилась для трех-

метром, варьирование которого дает еще одну воз-

мерных координат атомов, полученных методом

можность управления селективностью двухвари-

РСА в приближении M052X/6-311G(df,pd), кото-

антных пиридин-азепиновых рециклизаций.

рое успешно использовалось для описания стро-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

106

ЗУБЕНКО и др.

Таблица 2. Кристаллографические данные и параметры рентгеноструктурного эксперимента для соединений 2415

и 2415^а

Параметр

Брутто-формула

C₂₁H₂₀N₂O₂

Молекулярная масса

332.39

Цвет кристалла

светло-оранжевый

темно-желтый

Форма кристалла

призмы

Размеры кристалла, мм

0.34 × 0.28 × 0.20

0.26 × 0.18 × 0.14

T, К

120(2)

200(2)

Кристаллическая система

Моноклинная

Триклинная

Пространственная группа

P2₁/c

P-1

a, Å

9.4789(4)

7.2378(5)

b, Å

28.6215(11)

10.3213(7)

c, Å

6.3992(2)

11.9551(9)

α, град

90.628(2)

β, град

101.4010(10)

93.036(2)

g, град

104.3940(10)

V, Å³

1701.85(11)

863.57(11)

d_выч, г см^-3

1.297

1.278

Коэффициент поглощения m, мм^-1

0.084

0.083

F(000)

704

352

Интервал сканирования по q, град

2.19-28.00

1.70-29.31

Число измеренных отражений

32502

17774

Число независимых отражений

4116

4703

R_int

0.0209

0.0233

Количество уточняемых параметров

232

Количество отражений с I ≥ 2σ(I)

3796

3807

Полнота массива отражений, %

100

99.6

GOOF

1.041

1.033

Сходимость уточнения (R₁(F))^a по отражениям c I ≥ 2σ(I)

0.0382

0.0424

Сходимость уточнения по всем отражениям (wR₂(F²)^b

0.0998

0.1189

Остаточный минимум/максимум, e/Å³

0.365/-0.197

0.320/-0.199

^a R₁ = å|F_o - |F_c||/å(F_o); ^b wR₂ = (å[w(F_o2 - F_c2)²]/å[w(F_o2)² ]^1/2

ения азотсодержащих гетероциклических систем

ного комплекса Firefly 8.0 [25]. Валидация энер-

и ранее [15-17]. Полученное распределение элек-

гетических минимумов и переходных состояний

тронной плотности анализировали в рамках топо-

проводилась с помощью расчета гессианов.

логической теории “Атомы в молекулах” по про-

6-Метокси-2-метил-4,9-дигидро-3Н-пири-

грамме AIMALL [18, 19]. Энергии найденных вну-

до-[3,4-b]индол-2-ия иодид (2). Раствор 2.01 г

тримолекулярных невалентных взаимодействий

(10

ммоль)

6-метокси-4,9-дигидро-3H-пири-

оценивали по корреляции между энергией и плот-

до[3,4-b]индола (1) в 20 мл CH2Cl2 и 1.56 г

ностью потенциальной энергии в критической

(0.67 мл, 11 ммоль) CH₃J кипятили 1 ч, охлажда-

точке связи (КТС) [20, 21]. Адекватность данного

ли и образовавшийся осадок отфильтровывали,

подхода была продемонстрирована ранее на при-

промывали 10 мл CH₂Cl₂. Для очистки соедине-

мерах различных типов взаимодействий [22-24].

ния 2 его обрабатывали ацетоном. Выход 3.3 г

Расчеты активационных энергий ΔG^≠0для вну-

(97%), т.пл. 227-230°С. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

трикарбокатионной ацилотропии выполнены ме-

2.50 c (2H, CH₂, наложение на остаточные сигна-

тодом B3LYP/6-31^** с использованием программ-

лы ДМСО), 3.70 c (1H, NCH₃), 3.80 c (1H, OCH₃),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

ПИРИДИН-АЗЕПИНОВАЯ СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ АЛКАЛОИДА

107

4.04 т (2H, CH₂, J 9.0 Гц), 7.10 д.д (1H, H⁸, J 9.1,

(9-Метокси-3-метил-1,2,3,6-тетрагидроазе-

2.5 Гц), 7.16 д (1H, H⁵, J 2.5 Гц), 7.46 д.д (1H,

пино[4,5-b]индол-4-ил)(фенил)метанон

(4a)

H⁷, J 9.1, 0.45 Гц), 8.94 c (1H, H¹), 12.11 c (1H,

(9-метокси-3-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепи-

NH).Спектр ЯМР ¹³С ЯМР, δ, м.д.: 18.95, 46.12,

но[4,5-b]индол-5-ил)(фенил)метанон (5a). По ме-

50.36, 55.38, 100.36, 114.53, 121.11, 121.22, 124.06,

тоду А из 6-метокси-2-метил-4,9-дигидро-3H-пи-

125.49, 137.03, 154.66,154.90. Найдено, %: С 45.26;

ридо[3,4-b]индол-2-ия иодида и

2-бром-1-фе-

Н 4.20; I 37.46; N 8.36. С₁₃H₁₅IN₂O. Вычислено, %:

нилэтан-1-она получали смесь изомеров 4a и 5a,

которую разделяли на колонке с Al₂O₃ III степени

C 45.63; H 4.42; I 37.09; N 8.19.

активности в хлороформе, R_f 4a - 03, 5a - 06.

Общая методика синтеза 9-метокси-3-метил-

(9-Метокси-3-метил-1,2,3,6-тетрагидроазе-

1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-4(5)-ил)

пино[4,5-b]индол-4-ил)(фенил)метанон

(4a).

метанонов 4a-4f и 5a, 5b, 5f-5i. Метод А. Смесь

Выход 64%, красные кристаллы, т.пл. 211-213°C

1.37 г (4 ммоль) 6-метокси-2-метил-4,9-дигидро-

(EtOAc). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.58 с (3Н, Me),

3H-пиридо[3,4-b]индол-2-ия иодида (2), 4 ммоль

2.98-2.99 м (2Н, СН₂), 3.14 т (2Н, СН₂, J 4.4 Гц),

ацетилметилгалогенида

3 и

1.2 г

(14 ммоль)

3.74 с (1Н, ОСН₃), 6.17 с (1Н, Н⁵), 6.69 д.д (1Н,

NaHCO₃ в 15 мл EtOH и 5 мл H₂O кипятили при

Н⁸, J 8.7, 2.3 Гц), 6.95 д (1Н, Н¹⁰, J 2.4 Гц), 7.12 д

перемешивании 1-3 ч, контролируя протекание

(1H, H⁷, J 8.6 Гц), 7.48-7.50 м (2Н, Н^3',5'), 7.59 т

реакции с помощью тонкослойной хроматографии

(1Н, Н^4', J 7.6 Гц), 7.77 д (2Н, Н^{2', 6'}, J 8.2 Гц),

на пластинах с окисью алюминия в хлороформе.

10.70 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.70,

По окончании реакции смесь обрабатывали 30 мл

41.02, 51.00, 55.29, 99.62, 108.51, 111.32, 111.99,

воды, образовавшийся осадок отфильтровывали,

114.94,

128.29,

128.64,

129.04,

131.24,

132.17,

промывали водой

20 мл), высушивали

132.84, 138.48, 145.13, 153.25, 193.70. Найдено, %:

и перекристаллизовывали из подходящего

С 75.49; Н 6.19; N 8.16. С₂₁H₂₀N₂O₂. Вычислено,

растворителя. В этих условиях соль 2 с 2-бром-1-

%: C 75.88; H 6.06; N 8.43.

фенилэтан-1-оном, 2-хлор-1[4-(пропан-2-ил)фенил]

этан1-оном и 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)этан-

В условиях метода Б получен только изомер

1-оном образует смесь изомеров 4 и 5.

4a с выходом 66%.

Общая методика синтеза

9-метокси-3-ме-

(9-Метокси-3-метил-1,2,3,6-тетрагидроазе-

тил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-

пино[4,5-b]индол-5-ил)(фенил)метанон

(5a).

ил)метанонов 4a, 4b. Метод Б. К нагретой до

Выход 16%, желтые кристаллы, т.пл. 161-163°C

35°C суспензии 1.5 г (12 ммоль) 6-метокси-2-ме-

(EtOAc : MeCN 6 : 1). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

тил-4,9-дигидро-3H-пиридо[3,4-b]индол-2-ия ио-

3.05 т (2Н, СН₂, J 4.5 Гц), 3.08 с (3Н, Me), 3.54 (т,

2Н, СН₂, J 4.5 Гц), 3.10 с (1Н, ОСН₃), 6.59 д.д (1Н,

дида 2 в 20 мл H₂O добавляли 5 мл насыщенно-

Н⁸, J 8.6, 2.4 Гц), 6.87 д (1Н, Н¹⁰, J 2.3 Гц), 7.18 с

го раствора K₂CO₃ и перемешивали 30 мин при

(1Н, Н⁴), 7.31 д (1H, H⁷, J 8.7 Гц), 7.41-7.48 м (5Н,

35°C. Образующийся осадок

6-метокси-2,9-ди-

Н^2'-6'), 11.16 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:

метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]ин-

24.79, 48.03, 53.26, 55.27, 98.49, 102.26, 108.74,

дол-1-ола отфильтровывали, промывали водой

109.78,

111.75,

127.24,

128.24,

128.27,

129.15,

и тщательно высушивали при комнатной темпе-

129.61, 132.51, 141.63, 153.13, 155.76, 194.29. Най-

ратуре. Выход 0.75 г (74%), т.пл. 191–195°C. Да-

дено, %: С 75.54; Н 5.89; N 8.24. С₂₁H₂₀N₂O₂. Вы-

лее его вводили в реакцию без дополнительной

числено, %: C 75.88; H 6.06; N 8.43.

очистки. Смесь 0.93 г (4 ммоль) 6-метокси-2,9-ди-

метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]ин-

(4-Изопропилфенил)(9-метокси-3-ме-

дол-1-ола, 0.57 г (0.77 мл, 4.5 ммоль) ди-изо-про-

тил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-4-

пилэтиламин (DIPEA) и 4 ммоль ацетилметил-

ил)метанон (4b) Получен по методу Б из 6-ме-

галогенида 3a, 3b в 15 мл CHCl₃ кипятили 1.5 ч,

токси-2-метил-4,9-дигидро-3H-пиридо[3,4-b]

охлаждали, добавляли 50 мл петролейного эфира,

индол-2-ия иодида и

2-хлор-1-[4-(пропан-2-ил)

образующийся осадок отфильтровывали, промы-

фенил]этан-1-она с выходом 66%. Бежевые кри-

вали петролейным эфиром и водой. Выход 4a -

сталлы, т.пл. 206-208°C. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

66%, 4b - 65%.

1.23 с (3H, CH₃), 1.24 с (3H, CH₃), 2.61 с (3Н,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

108

ЗУБЕНКО и др.

N-Me), 2.97-3.02 м (3Н, CH, СН₂), 3.17 т (2Н,

(4e). Получен по методу А из 6-метокси-2-ме-

СН₂, J 4.4 Гц), 3.77 с (1Н, ОСН₃), 6.15 с (1Н, Н⁵),

тил-4,9-дигидро-3H-пиридо[3,4-b]индол-2-ия

6.71 д.д (1Н, Н⁸, J 8.7, 2.5 Гц), 6.97 д (1Н, Н¹⁰,

иодида и

2-бром-1-[3-нитрофенил]этан-1-она.

J 2.4 Гц), 7.14 д (1H, H⁷, J 8.7 Гц), 7.38-7.39 м

Выход 95%, красные кристаллы, т.пл. 188-190°C

(2Н, Н^3',5'), 7.74-7.76 м (2Н, Н^{2', 6'}), 10.70 с (1Н,

(DMF:CH₃CN 1 : 1). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.:

NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 23.48, 24.77, 33.43,

2.62 с (3Н, N-Me), 3.03-3.04 м (2Н, СН₂), 3.17 т

41.03, 51.09, 55.30, 99.59, 107.61, 111.25, 111.79,

(2Н, СН₂, J 4.5 Гц), 3.77 с (1Н, ОСН₃), 6.35 с (1Н,

114.59,

126.27,

128.66,

129.41,

131.17,

132.95,

Н⁵), 6.74 д.д (1Н, Н⁸, J 8.7, 2.4 Гц), 7.00 д (1Н,

136.08, 145.29, 153.15, 153.23, 193.25. Найдено, %:

Н¹⁰, J 2.5 Гц), 7.18 д (1H, H⁷, J 8.7 Гц), 7.81 т (1Н,

С 76.64; Н 6.71; N 7.12. С₂₄H₂₆N₂O₂. Вычислено,

H^4', J 8.1 Гц), 8.20-8.21 с (1Н, Н^5'), 8.44-8.46 м

%: C 76.98; H 7.00; N 7.48.

(1Н, Н^6'), 8.50-8.51 м (1H, H^2'), 10.78 с (1Н, NН).

(4-Фторфенил)(9-метокси-3-метил-1,2,3,6-те-

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.47, 40.98, 50.70,

трагидроазепино[4,5-b]индол-4-ил)метанон

55.30, 99.72, 111.13, 111.54, 112.65, 116.11, 123.48,

(4c). Получен по методу А из 6-метокси-2-ме-

126.30, 128.55, 130.10, 131.47, 132.46, 135.20,

тил-4,9-дигидро-3H-пиридо[3,4-b]индол-2-ия

139.83, 144.17, 147.50, 153.33, 191.39. Найдено, %:

иодида и 2-бром-1-[4-фторфенил]этан-1-она 68%.

С 66.52; Н 4.80; N 11.00. С₂₁H₁₉N₃O_4.Вычислено,

Оранжевые кристаллы, т.пл. 227-229°C (DMF :

%: C 66.83; H 5.07; N 11.13.

CH₃CN 1 : 1). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.59 с

(3,4-Диметоксифенил)(9-метокси-3-ме-

(3Н, N-Me), 3.01-3.02 м (2Н, СН₂), 3.17 т (2Н,

тил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-4-

СН₂, J 4.4 Гц), 3.77 с (1Н, ОСН₃), 6.20 с (1Н, Н⁵),

ил)метанон (4f) и (3,4-диметоксифенил)(9-ме-

6.72 д.д. (1Н, Н⁸, J 8.7, 2.4 Гц), 6.98 д (1Н, Н¹⁰,

токси-3-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]

J 2.4 Гц), 7.16 д (1H, H⁷, J 8.7 Гц), 7.33-7.36 м (2Н,

индол-5-ил)метанон (5f). Получены в виде сме-

Н^{3', 5'}), 7.87-7.90 м (2Н, Н^{2', 6'}), 10.73 с (1Н, NН).

си по методу А из

6-метокси-2-метил-4,9-ди-

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.60, 41.02, 50.90, 55.29,

гидро-3H-пиридо[3,4-b]индол-2-ия иодида и

99.62, 108.42, 111.33, 112.03, 115.01, 115.23, 115.39,

2-бром-1-[3,4-диметоксифенил]этан-1-она с об-

128.61, 131.23, 131.87, 131.93, 132.78, 134.93,

щим выходом 74% в виде ярко желтых кристал-

134.95, 144.92, 153.25, 163.56, 165.22, 192.23. Най-

лов. Соотношение изомеров 4f : 5f 2 : 3 (табл. 1).

дено, %: N 7.69. С21H19FN2O2. Вычислено, %:

В спектре ЯМР ¹H сигнал протона Н⁵ для соедине-

N 8.00.

ния 4f находится при 6.11 м.д., а сигнал протона Н

(4-Бромфенил)(9-метокси-3-метил-1,2,3,6-те-

для изомера 5f - 7.25 м.д.

трагидроазепино[4,5-b]индол-4-ил)метанон

(4d). Получен по методу А из 6-метокси-2-ме-

(1H-Индол-3-ил)(9-метокси-3-метил-1,2,3,6-

тил-4,9-дигидро-3H-пиридо[3,4-b]индол-2-ия

тетрагидроазепино[4,5-b]индол-5-ил)метанон

иодида и

2-бром-1-[4-бромфенил]этан-1-она.

(5g). Получены по методу А из 6-метокси-2-ме-

Выход 95%, красные кристаллы, т.пл. 218-220°C

тил-4,9-дигидро-3H-пиридо[3,4-b]индол-2-ия

(CH₃CN). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.60 с (3Н,

иодида и 2-бром-1-(1Н-индол-3)этан-1-она. Вы-

N-Me), 3.00-3.02 м (2Н, СН₂), 3.15 т (2Н, СН₂,

ход 42%, бежевые кристаллы, т.пл. 173-175°C

J 4.4 Гц), 3.77 с (1Н, ОСН3), 6.23 с (1Н, Н5),

(EtOAc). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 3.08-3.10 м (2Н,

6.73 д.д (1Н, Н⁸, J 8.7, 2.4 Гц), 6.98 д (1Н, Н¹⁰,

СН₂), 3.16 с (3Н, N-Me), 3.57-3.58 м (2Н, СН₂),

J 2.5 Гц), 7.16 д (1H, H⁷, J 8.7 Гц), 7.72 с (4Н, Н^2',

3.76 с (1Н, ОСН₃), 6.60 д.д (1Н, Н⁸, J 8.6, 2.4 Гц),

3', 5', 6'), 10.74 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:

6.88 д (1Н, Н¹⁰, J 2.4 Гц), 7.14-7.19 м (2H, Н^5',6'),

24.57, 40.98, 50.88, 55.28, 99.64, 109.45, 111.38,

7.32 д (1H, H⁷, J 8.6 Гц), 7.47-7.48 м (1Н, Н^7'), 7.58 с

112.22,

115.36,

125.99,

128.58,

131.03,

131.32,

(1H, H⁴), 7.78 с (1H, H-2'), 8.04 д (1Н, H^4', J 7.7 Гц),

132.68, 137.57, 144.71, 153.27, 192.63. Найдено, %:

11.15 с (1Н, NН), 11.66 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР

С 61.10; Н 4.28; Br 19.60; N 6.49. С₂₁H₁₉BrN₂O₂.

¹³С, δ, м.д.: 25.13, 47.02, 52.93, 55.28, 98.48, 103.63,

Вычислено, %: C 61.33; H 4.66; Br 19.43; N 6.81.

108.27,

109.36,

111.51,

111.86,

116.88,

120.47,

(9-Метокси-3-метил-1,2,3,6-тетрагидроазе-

121.05, 122.15, 126.83, 127.67, 129.14, 131.21,

пино[4,5-b]индол-4-ил)(3-нитрофенил)метанон

133.31, 136.42, 152.61, 153.06, 188.94. Найдено, %:

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

ПИРИДИН-АЗЕПИНОВАЯ СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ АЛКАЛОИДА

109

С 74.18; Н 5.38; N 11.06. С₂₃H₂₁N₃O₂. Вычислено,

циклизации и скелетные перегруппировки в ряду

%: C 74.37; H 5.70; N 11.31.

природных полуаминалей и их аналогов в синтезе

перспективных биологически активных веществ”

(1,2-Диметил-1H-индол-3-yl)(9-меток-

и проводилась с использованием оборудования

си-3-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепино[4,5-b]ин-

ЦКП “Молекулярная спектроскопия” Южного фе-

дол-5-ил)метанон (5h). Получены по методу А из

дерального университета.

6-метокси-2-метил-4,9-дигидро-3H-пиридо[3,4-b]-

индол-2-ия иодида и 2-бром-1-(1,2-диметил-1Н-

Рентгеноструктурное исследование соедине-

индол-3-этан-1-она. Выход 69%, бежевые кристал-

ний 2415 и 2415а было проведено с использовани-

лы, т.пл. 200-203°C (EtOAc). Спектр ЯМР ¹H, δ,

ем оборудования Центра исследования строения

м.д.: 2.52 с (3Н, N-Me), 3.07 с (3H, C-CH₃), 3.11 т

молекул ИНЭОС РАН.

(2Н, СН₂, J 4.6 Гц), 3.60 уш.т (2Н, СН₂), 3.74 с (3H,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

N-Me), 3.76 с (1Н, ОСН₃), 6.60 д.д (1Н, Н⁸, J 8.6,

2.4 Гц), 6.89 д (1Н, Н¹⁰, J 2.4 Гц), 7.08 т (1H, H⁵',

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

J 7.5 Гц), 7.15 т (1H, H^6', J 7.6 Гц), 7.33 д (1H, H⁷,

тересов.

J 8.6 Гц), 7.37 с (1H, H⁴), 7.48 д (1H, H^4', J 8.2 Гц),

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

7.61 д (1Н, Н^7', J 7.9 Гц), 11.26 с (1Н, NН). Спектр

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.04, 25.02, 29.52, 47.27, 53.08,

Hong Yao, Junkai Liu, Shengtao Xu, Zheying Zhu and

55.28, 98.42, 103.85, 108.13, 109.39, 109.63, 111.58,

Jinyi Xu, Expert Opinion on Drug Discovery. 2016, 12,

113.93, 119.41, 120.20, 121.00, 126.96, 127.51, 129.05,

121.

133.15, 136.03,140.32, 153.08, 154.18, 189.67. Найде-

Зубенко А.А., Диваева Л.Н., Морковник А.С., Кар-

но, %: С, 75.00; Н, 6.11; N, 10.32. С₂₅H₂₅N₃O₂ . Вы-

цев В.Г., Дробин Ю.Д., Сербиновская Н.М., Фети-

числено, %: C, 75.16; H, 6.31; N, 10.52.

сов Л.Н., Бодряков А.Н., Бодрякова М.А., Лящен-

ко Л.А. Биоорг. химия. 2017, 43, 311. [Zubenko A.A.,

(5-Метокси-1,2-диметил-1H-индол-3-ил)-

Divaeva L.N., Morkovnik A.S., Kartsev V.G., Drobin

(9-метокси-3-метил-1,2,3,6-тетрагидроазепи-

Y.D., Serbinovskaya N.M., Fetisov L.N., Bodryakov

но[4,5-b]индол-5-ил)метанон

(5i).

Получены

A.N., Bodryakova M.A., Lyashenko L.A. Russ. J.

по методу А из

6-метокси-2-метил-4,9-диги-

Bioorg. Chem. 2017, 43, 311.]

дро-3H-пиридо[3,4-b]индол-2-ия иодида и 2-бром-

Зубенко А.А., Диваева Л.Н., Морковник А.С., Кар-

1-(5-метокси-1,2-диметил-1Н-индол-3-этан-1-она.

цев В.Г., Дробин Ю.Д., Сербиновская Н.М., Фети-

Выход 73%, бежевые кристаллы, т.пл. 217-222°C

сов Л.Н., Бодряков А.Н., Бодрякова М.А., Лящен-

(EtOAc). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 2.50 с (3Н, N-

ко Л.А., Клименко А.И. Биоорг. химия. 2017, 43,

Me, наложение на остаточные сигналы ДМСО),

555. [Zubenko A.A., Divaeva L.N., Morkovnik A.S.,

3.10-3.11 м (5Н, С-CH₃, СН₂), 3.60 уш.т (2Н, СН₂),

Kartsev V.G., Drobin Y.G., Serbinovskaya N.M.,

3.70 с (3H, N-CH₃), 3.72 с (1Н, ОСН₃), 3.76 с (3H,

Fetisov L.N., Bodryakov A.N., Bodryakova M.A.,

Lyashenko L.A., Klimenko A.I. Russ. J. Bioorg. Chem.

OCH₃), 6.60 д.д (1Н, Н⁸, J 8.6, 2.4 Гц), 6.78 д.д

2017, 43, 555.]

(1H, Н^6', J 8.8, 2.5 Гц), 6.88 д (1Н, Н¹⁰, J 2.4 Гц),

Zubenko A.A., Morkovnik A.S., Divaeva L.N.,

7.13 д (1H, H^4', J 2.4 Гц), 7.33 д (1H, H⁷, J 8.6 Гц),

Kartsev V.G., Suponitsky K.Yu., Klimenko A.I.

7.35 с (1H, H⁴), 7.37 д (1Н, Н^7', J 8.8 Гц), 11.25 с

Mendeleev Commun. 2018, 28, 320.

(1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.19, 25.08,

Zubenko A.A., Morkovnik A.S., Divaeva L.N.,

29.62, 47.17, 53.06, 55.16, 55.29, 98.43, 101.55,

Kartsev V.G., Kuzmina L.G., Borodkin G.S.,

103.66,

108.09,

109.35,

110.36,

110.82,

111.57,

Klimenko A.I. Mendeleev Commun., 2018, 28, 58.

113.79,

127.50,

127.55,

129.08,

131.19,

133.18,

Kartsev V.G., Zubenko A.A., Morkovnik A.S.,

140.86, 153.09, 153.95, 154.32, 189.66. Найдено, %:

Divaeva L.N. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 6988.

С 72.49; Н 6.18; N 10.06. С₂₆H₂₇N₃O₃. Вычислено,

Zubenko A.A., Kartsev V.G., Morkovnik A.S., Divae-

%: C 72.71; H 6.34; N 9.78.

va L.N., Alexeenko D.V., Borodkin G.S., Suponitsky K.Y.,

Klimenko A.I. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 1233.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Zubenko A.A., Kartsev V.G., Morkovnik A.S.,

Работа выполнена при финансовой поддержке

Divaeva L.N., Suponitsky K.Yu. ChemistrySelect,

гранта РФФИ, проект №16-03-00828 “Новые ре-

2016, 1, 2560.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

110

ЗУБЕНКО и др.

9. Zubenko A.A., Morkovnik A.S., Divaeva L.N.,

tin V.G., Sheremetev A.B., RSC Adv., 2016, 6, 104325.

Kartsev V.G., Borodkin G.S., A.I. Klimenko, Mendeleev

18. Bader R.F.W. Atoms in Molecules. A Quantum Theory,

Commun. 2018, 28, 83.

Clarendon Press, Oxford, 1990.

10. Pachter I.J., Mohrbacher R.J., Zacharias D.E. J. Am.

19. Keith T.A.

2014, AIMAll, Version

14.11.23. TK

Chem. Soc., 1961, 83, 635.

Gristmill Software, Overland Park KS, USA.

11. Shatenshteîn A.I. Adv. Phys. Org. Chem., 1963, 1, 187.

20. Espinosa E., Molins E., Lecomte C. Chem. Phys. Lett.

12. APEX2, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA,

1998, 285, 170.

2009.

21. Espinosa E., Alkorta I., Rozas I., Elguero J., Molins E.

13. Dolomanov, O.V., Bourhis, L.J., Gildea, R.J,

Chem. Phys. Lett. 2001, 336, 457.

Howard, J.A.K. Puschmann, H. J. Appl. Cryst. 2009,

22. Lyssenko K.A. Mendeleev Commun. 2012, 22, 1.

42, 339.

23. Suponitsky K.Yu., Burakov N.I., Kanibolotsky A.L.,

14. Sheldrick G.M. Acta Cryst. 2008, A64, 112.

Mikhailov V.A., J. Phys. Chem. A, 2016, 120, 417.

15. Dalinger I.L., Shakhnes A.Kh., Monogarov K.A.,

24. Дмитриенко A.O., Карноухова В.А., Потем-

Suponitsky K.Yu., Sheremetev A.B. Mendeleev

кин А.A., Стручкова М.И., Кряжевских И.А., Супо-

Commun., 2015, 25, 429.

ниц-кий К.Ю. Химия гетероцикл. соединений. 2017,

16. Sheremetev A.B., Korolev V.L., Potemkin A.A.,

53, 532. [Dmitrienko A.O., Karnoukhova V.A., Pote-

Aleksandrova N.S., Palysaeva N.V., Hoang T.H.,

mkin A.A., Struchkova M.I., Kryazhevskikh I.A., Supo-

Sinditskii V.P, Suponitsky K.Yu. Asian J. Org. Chem.,

nitsky K.Yu. Chem. Heterocycl. Compd. 2017, 53, 532.]

2016, 5, 1388.

25. Granovsky A.A. http://classic.chem.msu.su/gran/

17. Gidaspov A.A., Bakharev V.V., Suponitsky K.Yu., Niki-

gamess/index.html.

Pyridine-Azepine Structural Modification

of 3,4-Dihydro-nor-iso-harmine

A. A. Zubenko^a, A. S. Morkovnikb, * L. N. Divaeva^b, V. G. Kartsev^c,

A. A. Anisimov^d, and K. Yu. Suponitsky^e

^a North-Caucasian Zonal Scientific Veterinary Institute, 346406, Russia, Rostov region, Novocherkassk, ul. Rostov sh. 0

^bInstitute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University,

344090, Russia, Rostov-on-Don, pr. Stachki 194/2

*e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru

^c “InterBioScreen Ltd.,” 142432, Russia, Moscow region, Chernogolovka, Institutskiy prosp. 7

^dD. Mendeleyev University of Chemical Technology of Russia (D. Mendeleyev University, MUCTR),

125047, Russia, Moscow, Miusskaya pl. 9

^eA.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds RAS (INEOS RAS),

X-ray Crystallography Center, 119334, Russia, Moscow, ul. Vavilova 28

Received June 20, 2018

Revised June 26, 2018

Accepted July 4, 2018

The structural modification of 3,4-dihydro-nor-iso-harmine with replacement of the hydrogenated pyridine ring by

dihydroazepine is described. Two-step reaction sequence involving the acylmethyl halide-induced pyridine-azepine

recyclization of the quaternized form of the substrate, was used for carrying out this modification. 4-Acyl-3-methyl-

9-methoxy-1,2-dihydroazepino [4,5-b] indoles or their 5-acyl isomers were formed as final modification products.

For the formation of latter unsual 1,2-acyl rearrangement is responsible. The most important factors influencing the

direction of the two-directed recyclization and the ratio of isomeric products are considered.

Keywords: 3,4-dihydro-nor-iso-hramine, recyclization, 1,2-acyl rearrangement, 4(5)-acyl-3-methyl-9-methoxy-1,2-

dihydroazepino[4,5-b]indoles

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019