ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, Том 55, № 1, с. 123-126

УДК 547.78+547.89

1,4-ДИФЕНИЛ-5H-[1,2,5]ТРИАЗЕПИНО-

[5,4-a]БЕНЗИМИДАЗОЛ - НОВАЯ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКАЯ СИСТЕМА.

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

Государственное учреждение “Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко”

83114, Украина, г. Донецк, ул. Р. Люксембург 70

*e-mail: antonhar08@rambler.ru

Поступила в редакцию 26 июня 2018 г.

После доработки 2 июля 2018 г.

Принята к публикации 6 июля 2018 г.

Предложен метод синтеза новой гетероциклической системы 1,4-дифенил-5H-[1,2,5]триазепино-

[5,4-a]бензимидазола, основанный на реакции этил(2-бензоил-1H-бензимидазол-1-ил)ацетата с

гидразингидратом и последующей термической гетероциклизации образовавшегося продукта.

Ключевые слова: 5H-[1,2,5]триазепино-[5,4-a]бензимидазол, синтез, термическая гетероциклизация,

гидразин гидрат, этил(2-бензоил-1H-бензимидазол-1-ил)ацетат.

DOI: 10.1134/S0514749219010117

Семичленные азациклы, бензимидазол обладают

В настоящей работе представлена стратегия

широким спектром фармакологической активности

синтеза первого представителя новой гетероцикли-

[1-4]. Эти фрагменты входят в структуру ряда

ческой системы

1,4-дифенил-5H-[1,2,5]-триазе-

пино[5,4-a]бензимидазола (см. схему). В качестве

коммерческихпрепаратов, средикоторыхфеназепам,

исходного соединения использовали 1H-бензими-

грандаксин, омепразол, эзомепразол, мебендазол

дазол-2-ил(фенил)метанон 1. При алкилировании

и др. Концепция объединения фармакофорных

бензимидазола 1 этилиодацетатом в ДМФА в при-

групп в рамках одной молекулы является важным

сутствии K₂CO₃ с хорошим выходом образуется

направлением в создании новых лекарственных

этил(2-бензоил-1H-бензимидазол-1-ил)ацетат

2a.

препаратов. Например, гетероконденсированные

Проалкилировать бензимидазол 1 этилхлорацета-

бензимидазо-1,4-диазепин-2-оны [5] рассматривают

том не удалось. По аналогии с данными [10, 11]

как потенциальные противоопухолевые средства,

можно было ожидать, что при обработке бензими-

производные 4,5-дигидро-1,2,4-триазепино[3,5-а]-

дазола 2a гидразингидратом образуется соответ-

бензимидазола обладают бактериостатическим и

ствующий гидразингидразон, однако при кипяче-

фунгицидным действием [6].

нии соединения 2a в метаноле с гидразингидратом

происходит деструкция молекулы 2a с образова-

Вместе с тем триазепинобензимидазолы отно-

нием 2-(1H-бензимидазол-1-ил)ацетогидразида и

сятся к числу мало изученных систем. В литера-

бензогидразида.

туре есть несколько примеров синтеза 1,2,4- [6-8]

Алкилирование бензимидазола 1 α-бромаце-

и 1,3,5- триазепинобензимидазолов [9]. Данные об

тофеноном в тех же условиях даёт 2-(2-бензо-

1,2,5-триазепинобензимидазолах нам не известны.

123

124

ХАРАНЕКО

Схема.

2a, 2b

ил-1H-бензимидазол-1-ил)-1-фенилэтанон

2b.

При попытке окислить триазепин 3b SeO₂в

Реакция бензимидазола 2b с гидразингидратом

уксусной кислоте был выделен только исходный

в метаноле приводит по данным ЯМР ¹H к не-

2b. Ранее аналогичный эффект наблюдали [12]

скольким продуктам, один из которых 1,4-дифе-

при попытке окислить 4-метил-5H-пирроло[2,1-d]

нил-5H-[1,2,5]триазепино[5,4-a]бензимидазол 3b.

[1,2,5]триазепин SeO₂в диоксане.

Содержание триазепина 3b в смеси не превыша-

Этил(2-бензоил-1H-бензимидазол-1-ил)аце-

ет 5-7%. После выдерживания полученной смеси

тат (2a) и 2-(2-бензоил-1H-бензимидазол-1-ил)-

при 150°C в течение 2 ч триазепин 3b был выделен

1-фенилэтанон (2b). 15.95 г (71.85 ммоль) 1 рас-

с выходом 50%.

творили в 160 мл ДМФА, к раствору добавили

При кипячении триазепина 3b в уксусной кисло-

107.8 ммоль (для 2a этилиодацетат, для 2б α-бро-

те он изомеризуется в 1,4-дифенил-3H-[1,2,5]-три-

мацетофенон) и 39.66 г (278.4 ммоль) мелко из-

азепино[5,4-a]бензимидазол 4b.

мельчённого K₂CO₃. Суспензию перемешивали

Восстановление триазепина 3b NaBH₄ приво-

4 ч при нагревании на кипящей водяной бане.

дит к (4R,S)-1,4-дифенил-4,5-дигидро-3H-[1,2,5]-

Смесь вылили в 600 мл воды, осадок отфильтрова-

триазепино[5,4-a]бензимидазолу 5b.

ли, высушили и прекристаллизовали из метанола.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

1,4-ДИФЕНИЛ-5H-[1,2,5]ТРИАЗЕПИНО-[5,4-a]БЕНЗИМИДАЗОЛ

125

Выход 2a - 75%, белые кристаллы, т.пл. 68-69°С.

1,4-Дифенил-3H-[1,2,5]триазепино[5,4-a]-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.29 т (3Н, СН₃, J 7.2 Гц),

бензимидазол (4b). 0.4 г (1.19 ммоль) 3b кипяти-

4.21 к (2Н, СН₂, J 7.2 Гц), 5.44 с (2H, CH₂), 7.38 т

ли 10 ч в 5 мл ледяной уксусной кислоты. После

(1Н_аром, J 7.6 Гц), 7.46 т (1Наром, J 7.6 Гц), 7.57 т

охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровали

(2Н_аром, J 7.2 Гц), 7.66-7.74 м (2Н_аром), 7.86 д (1Н_аром,

и промыли метанолом. Выход 4b - 0.12 г (30%),

J 8.0 Гц), 8.40 д (2Н_аром, J 8.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³C,

тёмно-жёлтые игольчатые кристаллы, т.пл. 223-

δ, м.д.: 16.0 (CH₃), 48.5 (CH₂), 63.0 (CH₂), 113.0,

224^оС. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.38 т (1Н_аром,

123.4, 125.4, 127.6, 129.9, 133.0, 135.1, 138.0, 138.1,

J 6.8 Гц), 7.45-7.66 м (8Наром,), 7.98 д (1Наром,

143.2, 147.8, 169.7 (C=O), 187.1 (C=O). Найдено,

J 8.0 Гц), 8.29 д (2Н_аром, J 7.6 Гц), 8.52 д (1Н_аром,

%: C 70.11; H 5.25; N 9.08; С₁₈H₁₆N₂O₃. Вычисле-

J 8.4 Гц), 9.06 д (2Н_аром, J 7.6 Гц), 9.63 с (1Н, NH).

но, %: C 70.12; H 5.23; N 9.09.

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 115.7, 117.1, 121.3, 125.3,

127.9, 129.7, 130.2, 130.3, 130.5, 130.7, 131.4, 132.5,

Выход 2b - 83%, белые кристаллы, т.пл. 186-

137.4, 137.9, 138.7, 140.4, 143.4, 149.2. Найдено, %:

187^оС. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 6.27 с (2Н, СН₂),

C 78.54; H 4.81; N 16.64; С₂₂H₁₆N₄. Вычислено, %:

7.35-7.47 м (2Н_аром), 7.53-7.63 м (4Н_аром), 7.65-

C 78.55; H 4.79; N 16.65.

7.77 м (3Н_аром), 7.88 д (1Н_аром, J 8.0 Гц), 8.14 д

(2Н_аром, J 7.6 Гц), 8.37 д (2Н_аром, J 7.6 Гц). Спектр

(4R,S)-1,4-дифенил-4,5-дигидро-3H-[1,2,5]-

ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 53.6 (CH₂), 113.2, 123.3, 125.2,

триазепино[5,4-a]бензимидазол

(5b). К

0.4 г

127.4, 129.8, 130.2, 130.6, 133.0, 135.1, 135.6,

(1.19 ммоль) 3b добавили 7 мл безводного диоксана

136.5, 138.2, 138.4, 143.4, 148.2, 187.2 (C=O), 194.3

и 0.45 г (11.9 ммоль) NaBH₄. Суспензию кипятили

(C=O). ИК спектр, ν, см^-1: 1680 с (CO), 1640 с (CO),

при перемешивании 1.5 ч, затем добавили 10 мл

1600 с (Ar). Найдено, %: C 77.62; H 4.76; N 8.21;

метанола и кипятили ещё 1 ч при перемешивании.

С₂₂H₁₆N₂O₂. Вычислено,

%: C

77.63; H 4.74;

Раствор охладили до комнатной температуры и

N 8.23.

отфильтровали осадок. Органическую фазу вылили

в 100 мл воды. Собрали выпавший маслянистый

1,4-Дифенил-5H-[1,2,5]триазепино[5,4-a]-

продукт, к которому добавили 1 мл метанола и

бензимидазол (3b). К 5.8 г (17.06 ммоль) 2a доба-

нагрели до полного растворения. К полученному

вили 70 мл метанола и 1.11 мл (22.18 ммоль) гидра-

раствору добавили

5мл диэтилового эфира,

зингидрата. Кипятили 7 ч, затем раствор охладили

выпавшие кристаллы отфильтровали и промыли

до комнатной температуры и вылили в 500 мл рас-

диэтиловым эфиром. Выход 5b - 0.1 г (25%),

твора NaCl в воде. Выпавшие кристаллы отфиль-

белые кристаллы, т.пл. 176-177°С. Спектр ЯМР

тровали, высушили и нагревали при 150°С 2 ч. По-

¹Н, δ, м.д.: 4.52-4.78 м (3Н, СН₂ + СН), 7.10-7.17 м

сле охлаждения плава до комнатной температуры

(2Н_аром,), 7.23-7.31 м (5Наром,), 7.39 т (2Наром,

добавили к нему 10 мл метанола и перемешивали

J 7.6 Гц), 7.49 д (1Н_аром, J 7.2 Гц), 7.62 д (2Н_аром,

при слабом кипении до полного растворения. По-

J 7.2 Гц), 8.67 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ,

сле охлаждения раствора до комнатной температу-

м.д.: 53.3 (CH2), 64.6 (CH), 111.7, 121.5, 124.0,

ры выпавшие кристаллы отфильтровали и промыли

124.6, 128.6, 128.9, 129.1, 129.9, 130.5, 131.4, 134.0,

метанолом. Выход 3b - 2.85 г (50%) ярко-жёлтые

137.7, 139.7, 142.3, 144.2, 149.1. ИК спектр, ν, см^-1:

кристаллы, т.пл. 221-222°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

3360 ср (NH), 1600 с (Ar). Найдено, %: C 78.06;

м.д.: 4.74 д (1Н, СН₂, J 14.0 Гц), 6.22 д (1Н, СН₂,

H 5.37; N 16.57.; С₂₂H₁₈N₄. Вычислено, %: C 78.08;

J 14.0 Гц), 7.31 т (1Н_аром, J 7.6 Гц), 7.42 т (1Н_аром,

H 5.36; N 16.56.

J 8.0 Гц), 7.46-7.54 м (6Наром), 7.77 д (1Наром,

J 8.0 Гц), 8.09 д (2Н_аром, J 6.8 Гц), 8.13 д (2Н_аром,

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на приборе

J 7.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 42.5 (CH₂),

BRUKER AVANCE^II (400 и 100 МГц, соответ-

112.4, 122.4, 124.9, 126.0, 129.3, 130.0, 130.7, 131.0,

ственно) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ТМС.

132.5, 132.6, 134.5, 135.4, 137.2, 144.7, 145.5, 149.2,

ИК спектры записаны на приборе IR-75 в таблетке

154.3. ИК спектр, ν, см^-1: 1620 ср (Ar), 1450 с (-

из KBr. Температуры плавления синтезированных

C=N-N=C-). Найдено, %: C 78.54; H 4.81; N 16.64;

соединений определены на нагревательном при-

С₂₂H₁₆N₄. Вычислено, %: C 78.55; H 4.79; N 16.65.

боре типа Boetius и не подвергались коррекции.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019

126

ХАРАНЕКО

Элементный анализ проведен с использованием

2011, 9, 3.

анализатора ELEMRNTAR Vario EL Cube.

5. Ghandi M., Zarezadeh N., Taheri A. Tetrahedron Lett.

2011, 52, 1228.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

6. Pryimenko B.A. Farm.Zh. 1982, 37, 68.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

7. Hassan A. A. Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1996,

тересов.

113, 231.

8. Kruglenko V.P., Gnidets V. P., Klyuev N.A.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Povstyanoi M.V. Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38,

1. Horvath E., Horvath K., Hamori T., Fekete S., Soly-

598.

om S., Palkovits M. Progress in Neurobiology. 2000,

9. Demydchuk B.A, Brovarets V.S., A.N. Chernega, Ru-

60, 309.

sanov E.B., Drach B.S. Synthesis. 2006, 14, 2323.

2. E l a t t a r K h . M . , A b o z e i d M . A . , E t m a n H . A .

10. Харанеко А.О., ЖОрХ. 2017, 53, 727. [Kharaneko

Synthetic

Commun.

2016,

46,

93.

Doi

A.O., Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 738.] Doi 10.1134/

10.1080/00397911.2015.1109126.

S1070428017050153.

3. Elattar Kh.M., Abozeid M.A., Ibrahim A., Mousa I.A.,

11. Foldesi T., Dancso A., Simig G., Volk B., Milen M. Tet-

El-Mekabaty A. RSC Advances. 2015, ФФ, 106710.

rahedron. 2016, 72, 5427.

Doi 10.1039/C5RA21108E.

4. Брицун В.Н., Карпов П.А., Емец А.И., Лозин-

12. Menges N., Sari O., Abdullayev Yu, Sağ Erdem S.S.,

ский М.О., Блюм Я.Б. Журнал орг. та фарм. хiм.

Metin Balci M. J. Org. Chem. 2013, 78, 5184.

1,4-Diphenyl-5H-[1,2,5]triazepino[5,4-a]benzimidazol

as a New Heterocyclic System. Synthesis and Properties

А. O. Kharaneko*

Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry, 83114, Ukraine, Donetsk, ul. R. Luxemburg 70

*e-mail: chemist.518@mail.ru

Received June 7, 2018

Revised June 26, 2018

Accepted July 13, 2018

A method for the synthesis of a 1,4-diphenyl-5H-[1,2,5]triazepino[5,4-a]benzimidazole new heterocyclic system is

proposed. This method is based on the reaction of ethyl (2-benzoyl-1H-benzimidazol-1-yl)acetate with hydrazine

hydrate and subsequent thermal heterocyclization of the resulting product.

Keywords: 5H-[1,2,5]triazepino [5,4-a]benzimidazole, synthesis, thermal heterocyclization, hydrazine hydrate, ethyl-

(2-benzoyl-1H-benzimidazol-1-yl)acetate

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 1 2019