ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 10, с. 1601-1608

УДК 547.785.51 + 547.722.5

СИНТЕЗ 9-ЗАМЕЩЁННЫХ

ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТ 5-НИТРОФУРАНА

А. С. Морковник^a,*, Г. С. Бородкин

^aНаучно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета

344090, Россия, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки 194/2

*e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru

^b ФГБУН «Федеральный исследовательский центр Южный научный центр Российской академии наук»,

344006, Россия, г. Ростов-на-Дону, пр. Чехова 41

Поступила в редакцию 30 апреля 2019 г.

После доработки 15 мая 2019 г.

Принята к публикации 02 августа 2019 г.

Циклизацией четвертичных солей, полученных из

2-амино-1-R-бензимидазолов и

2-бром-1-(5-

нитрофуран-2-ил)этан-1-она, вперые синтезированы

9-R-2-(5-нитрофуран-2-ил)-9Н-имидазо[1,2-а]-

бензимидазолы. Взаимодействие 9-R-2-метил(арил)-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазолов с 5-нитрофуран-

2-карбальдегидом или

4-нитробензальдегидом приводит к их присоединению по положению С³

трициклической системы с образованием вторичных спиртов. Из эфира 2-бромметил-9-метил-9Н-

имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-карбоновой кислоты по реакции Виттига получены 2-этенилимидазо-

бензимидазолы.

Ключевые слова: 2-амино-1-R-бензимидазолы, 2-бром-1-(5-нитрофуран-2-ил)этан-1-он, циклизация, 9-

R-2-(5-нитрофуран-2-ил)-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазолы,

[9-R-2-метил(арил)-9Н-имидазо[1,2-а]бенз-

имидазол-3-ил](5-нитрофуран-2-ил)метанолы, этил 9-метил-2-[(Е,Z)-(2-(5-нитрофуран-2-ил)этенил]-9Н-

имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксилат.

DOI: 10.1134/S0514749219100136

Производные

5-нитрофурана, как правило,

для этой конденсированной системы двухстадий-

содержащие в положении С² фрагмент CH=N или

ной схеме, включающей реакцию кватернизации 1-

СН=СН, занимают важное место в ряду совре-

R-2-аминобензимидазолов

2-бром-1-(5-нитро-

менных антимикробных и противопаразитарных

фуран-2-ил)этан-1-оном с последующей циклиза-

лекарственных средств [1]. Наряду с подобными

цией образующихся четвертичных солей 2 (схема 1).

структурами ведётся поиск фармакологически

Немаловажно, что в этой связи нам удалось

активных соединений и среди гетероциклических

усовершенствовать известную методику бромиро-

молекул, непосредственно связанных с 5-нитро-

вания 2-ацетил-5-нитрофурана [11], используя в

фурильным заместителем [2-7].

качестве бромирующего агента легкодоступный

комплекс диметилацетамида с бромом - дибром-

В настоящей работе впервые получены нитро-

бромат бис[диметилацетамид]водорода [12]. Это

фурановые производные имидазо[1,2-а]бензими-

позволяет проводить реакцию в мягких условиях

дазола, в ряду которого обнаружено немало соеди-

(30°С) с почти количественным выходом.

нений, в том числе 2-гетарилзамещённых, обла-

Бромиды

2a-f, несмотря на известную

дающих разносторенней фармакологической ак-

неустойчивость производных 2-ацетил-5-нитрофу-

тивностью [8-10].

рана к основаниям, образуются из аминов 1a-f с

Синтез 2-(5-нитрофуран-2-ил)-9-R-имидазо[1,2-

выходом 85-90% при кратковременном нагревании

а]бензимидазолов проводился по традиционной

реагентов в растворе ацетона. В случае более

1601

1602

КУЗЬМЕНКО и др.

Схема 1.

NO₂

O COCH2

NH₂

NO₂

CH₂R

1a^_h

3a^_h

R = H (a), 4-Me₃CC₆H₄ (b), 4-FC₆H₄ (c), 4-ClC₆H₄ (d), 4-MeOC₆H₄OCH₂ (e), 4-ClC₆H₄OCH₂ (f),

Et₂NCH₂ (g), (пиперидин-1-ил)CH₂ (h).

основных 1-диалкиламиноалкилзамещённых аминов

попытки синтезировать имидазобензимидазол 3а,

1g, h выход солей 2g, h не превышает 60%. В

по аналогии с 2-(5-нитрофуран-2-ил)имидазо[1,2-а]-

спектрах ЯМР

¹Н соединений

2 имеется два

пиридином [13], в условиях реакции Кинга, т.е.

двухпротонных синглета в области 5.8 и 8.9 м.д.,

непосредственно из 2-ацетил-5-нитрофурана, экви-

отвечающие сигналам протонов СН₂СО и NH₂

валентного количества иода и избытка амина 1а в

групп, соответственно. В спектрах трициклических

кипящем бензоле или хлороформе.

структур 3 эти сигналы отсутствуют.

Ранее считалось, что 2,9-диметилимидазо[1,2-а]-

Циклизация солей 2 в имидазобензимидазолы 3

бензимидазол 4а конденсируется с ароматичес-

успешно протекает в ледяной уксусной кислоте в

кими альдегидами по 2-СН₃ группе с образованием

присутствии ацетата натрия. В воде или конц. HCl,

аналогов стирила

[14]. Нами при нагревании

вероятно из-за низкой растворимости исходных

соединения 4а с 5-нитрофуран-2-карбальдегидом в

бромидов, реакция идёт очень медленно (~ 70 ч) с

спирте с выходом 87% был получен карбинол 5а

выходом

40%. В водном растворе NaHCO₃,

(схема

2). В его спектре ЯМР 1Н наблюдается

который часто применяют в синтезе имидазобенз-

исчезающий после дейтерирования дублет протона

имидазолов. реакционная смесь осмоляется. При

гидроксильной группы при 6.7 м.д. и дублет ме-

нагревании бромида 2а в ДМФА выход соединения

тинового протона при 6.25 м.д. (J 3.6 Гц), трансфор-

3а составил лишь 30%. Неудачными оказались и

мирующийся после дейтерирования в синглет.

Схема 2.

R₁

CHOH

O₂N

R₁

O₂N

O CHO

CH₂R

4a^_c

5a^_c

O₂N

CHOH

CH₃

4-NO₂C₆H₄CHO

CH₃

4,5, R = H, R¹ = CH₃ (a); R = (морфолин-4-ил)CH₂, R¹ = 4-FC₆H₄ (b); R = (пиперидин-1-ил)CH₂, R¹ = 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (c).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 10 2019

СИНТЕЗ 9-ЗАМЕЩЁННЫХ ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ

1603

Схема 3.

EtOOC

CH₂Br

CH₂PHPh₃

CH=CHR

PPh₃

RCHO

120^oC

8a, b

R = 5-NO₂-фуран-2-ил (a), 4-NO₂C₆H₄ (b).

Аналогичные спирты 5b, c легко образуются и

остаются неизменными даже при длительном

из 2-арилимидазобензимидазолов 4b, c независимо

кипячении в конц. HCl, что, по-видимому, обус-

от электронных свойств содержащихся в арильном

ловлено их низкой растворимостью.

ядре заместителей. Полученный нами по методике

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

[14] продукт взаимодействия 2,9-диметилпроизвод-

ного 4а с 4-нитробензальдегидом согласно данным

Спектры ЯМР ¹Н соединений 3a, b, e, h, 5a, b и

спектра ЯМР ¹Н на самом деле также является не

6 сняты на приборе Varian Unity-300 (300 МГц),

2-этинилзамещенным, а карбинолом 6.

остальных и спектры HMBC

¹⁵N-¹H

- на

Таким образом, не только хлораль [9], но и

спектрометре Bruker Avance 600 (600 МГц), для

ароматические и гетероциклические альдегиды

соединений 3 в растворе CDCl₃, остальных - в

присоединяются к 9-R-имидазобензимидазолам по

ДМСО-d₆. Сдвиги ядер

¹H приведены отно-

положению С³, на котором локализован наиболь-

сительно остаточного сигнала дейтерораство-

ший отрицательный заряд. Отметим, что подобные

рителя, химические сдвиги ядер

¹⁵N указаны

3-α-гидроксиарилимидазобензимидазолы были уже

относительно

¹⁵NH₃. Температуры плавления

известны, но их синтезировали в несколько стадий,

определены на приборе Fisher-Johns Melting Point

либо из 3-литийимидазобензимидазолов, либо из 3-

Apparatus. Элементный анализ проведен класси-

формилпроизводных этой трициклической систе-

ческим методом микроанализа [18]. Контроль за

мы и реактивов Гриньяра [15].

протеканием реакций и индивидуальностью

полученных соединений осуществлялся методом

2-Этенилимидазобензимидазолы получены

ТСХ (пластины с Al₂O₃ III степени активности,

нами по реакции Виттига из легкодоступного

элюент CHCl₃, проявление парами йода во влажной

эфира

2-бромметил-9-метил-9Н-имидазо[1,2-а]-

камере). Расчеты геометрии соединений 8 про-

бензимидазол-3-карбоновой кислоты

[16].

ведены методом DFT (B3LYP 6-31G**) с исполь-

Сплавление эквимолярных количеств соединения 7

зованием программы Firefly

8.0

[19], частично

с трифенилфосфином приводит к соли фосфония,

базирующейся на коде пакета программ GAMESS

из которой далее в реакции с 5-нитрофуран-2-

(US) [20].

карбальдегидом или с 4-нитробензальдегидом в

двухфазной системе CHCl₃ - H₂O в присутствии

Амины 1a, g, h получены по методике [21], 1b-d

Na₂CO₃ образуются соответствующие этенилпроиз-

[22], 1е-f [23]. Все использованные реагенты ком-

водные 8a, b (схема 3).

мерчески доступны.

Соединения

8 хроматографически индиви-

2-Бром-1-(5-нитрофуран-2-ил)этан-1-он. Раст-

дуальны, но по данным cпектров ЯМР

¹H

вор 1.55 г (10 ммоль) 2-ацетил-5-нитрофурана и

представляют собой смесь цис- и транс-изомеров с

4.15 г (10 ммоль) дибромбромата бис[диметилаце-

преобладанием транс-формы в соотношении 2:1

тамид]водорода [12] в 30 мл этилацетата переме-

для 8a и 6:1 для 8b. Квантово-химические расчёты,

шивали при 25-30°С 1.5-2 ч до полного обесцве-

проведенные для соединений 8, показывают, что

чивания. Выпавший осадок гидробромида диме-

оба геометрических изомера имеют практически

тилацетамида отфильтровывали. После упаривания

плоский каркас неводородных атомов. Эфиры 8, в

маточного раствора получали 2.2 г (96%) продукта

отличие от легко декарбоксилирующихся в кислой

реакции. Кремовые кристаллы, т.пл.

81-82°С

среде

2-метил(арил)замещённых аналогов

[17],

(MeOH), лит. 78-79°С [11]. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 10 2019

1604

КУЗЬМЕНКО и др.

4.40 с (2H, CH₂), 7.40 д [1H, H³⁽⁴⁾, J 4.2 Гц], 7.42 д

жевый осадок отфильтровывали, промывали 10-15 мл

[1H, H⁴⁽³⁾, J 4.2 Гц].

диэтилового эфира и водой.

Четвертичные соли (2a-h) (общая методика).

9-Метил-2-(5-нитрофуран-2-ил)-9Н-имидазо-

К нагретому до 40-45°С раствору 5 ммоль амина

[1,2-а]бензимидазол (3a). Выход 92%, т.пл. 257-

1a-h в 20-25 мл ацетона прибавляли 1.2 г (5 ммоль)

258°С (BuOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.80 с (3Н,

2-бром-1-(5-нитрофуран-2-ил)этан-1-она. Кипя-

СН₃), 6.90 д (1Н, Н^3', J 3.9 Гц), 7.18-7.21 м [1Н,

тили

3-5 мин до начала выделения осадка и

Н⁶⁽⁷⁾], 7.26-7.31 м [1Н, 1Н, Н⁷⁽⁶⁾], 7.35 д (1Н, Н⁸, J

оставляли при комнатной температуре на 4-5 ч.

7.8 Гц), 7.42 д (1Н, Н^4', J 3.9 Гц), 7.56 д (1Н, Н⁵, J

Затем осадок отфильтровывали и промывали

7.8 Гц), 7.91 с (1Н, Н³). Найдено, %: С 59.39; Н

ацетоном. Полученные соли хроматографически

3.35; N 20.10. С₁₄Н₁₀N₄O₃. Вычислено, %: С 59.57;

индивидуальны, поэтому вводились в дальнейшие

Н 3.57; N 19.85.

превращения без дополнительной очистки. Ниже

9-(4-трет-Бутилбензил)-2-(5-нитрофуран-2-

приведены физико-химические характеристики

ил)-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (3b). Выход

некоторых из них.

83%, т.пл. 195-196°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

2-(2-Имино-3-метил-2,3-дигидро-1Н-бенз-

м.д.: 1.25 с [9Н, С(СН₃)₃], 5.37 c (2Н, СН₂), 6.90 д

имидазол-1-ил)-1-(5-нитрофуран-2-ил)этан-1-

(1Н, Н^3', J 3.9 Гц), 7.17-7.34 м (7Н, Н^{6-8,2'',3'',5'',6''}),

она гидробромид (2a). Выход 86%, бледно-желтые

7.42 д (1Н, Н^4', J 3.9 Гц), 7.56 д (1Н, Н⁵, J 7.5 Гц),

кристаллы, т.пл. 234-236°С. Спектр ЯМР 1Н, δ,

7.92 с (1Н, Н³). Найдено, %: С 69.70; Н 5.17; N 13.74.

м.д.: 3.72 с (3Н, СН₃), 5.84 с (2Н, СН₂), 7.31 т [1Н,

С₂₄Н₂₂N₄O₃. Вычислено, %: С 69.55; Н 5.35; N 13.52.

Н⁵⁽⁶⁾, J 7.9 Гц], 7.38 т [1Н, Н⁶⁽⁵⁾, J 7.9 Гц], 7.61 д

2-(5-Нитрофуран-2-ил)-9-(4-фторбензил)-9Н-

(1Н, Н⁷, J 7.9 Гц), 7.63 д (1Н, Н⁴, J 8.0 Гц), 7.90 д

имидазо[1,2-а]бензимидазол

(3с). Выход

80%,

(1Н, Н^3', J 4.0 Гц)¹, 7.95 д (1Н, Н^4', J 4.0 Гц), 8.90 с

т.пл. 219-220°С (BuOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

(2Н, NH₂). Найдено, %: С 44.27; Н 3.21; Br 21.20; N

5.43 c (2Н, СН₂), 7.01 д (1Н, Н^3', J 3.9 Гц), 7.11-7.14

14.87. С₁₄Н₁₂N₄O4.HBr. Вычислено, %: С 44.11; Н

м (2Н, Н^2'',6''), 7.22 т [1Н, Н⁶⁽⁷⁾, J 7.6 Гц], 7.32 т [1Н,

3.44; Br 20.96; N 14.70.

), 7.56 д (1Н,

Н⁷⁽⁶⁾, J 7.6 Гц], 7.41-7.43 м (2Н, Н^3'',5''

2-{2-Имино-3-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-

Н⁸, J 8.1 Гц), 7.77 д (1Н, Н^4', J 3.9 Гц), 7.87 д (1Н,

бензимидазол-1-ил}-1-(5-нитрофуран-2-ил)этан-

Н⁵, J 7.8 Гц), 8.49 с (1Н, Н³). Найдено, %: N 14.56.

1-она гидробромид

(2e). Выход

85%, бледно-

С₂₀Н₁₃FN₄O₃. Вычислено, %: N 14.89.

желтые кристаллы, т.пл. 245-247°С. Спектр ЯМР

2-(5-Нитрофуран-2-ил)-9-(4-хлорбензил)-9Н-

¹Н, δ, м.д.: 4.34 т (2Н, СН₂, J 5.0 Гц), 4.67 т (2Н,

имидазо[1,2-а]бензимидазол

(3d). Выход

89%,

СН₂, J 5.0 Гц), 5.84 с (2Н, СН₂), 6.88 д.д (2Н, Н^2'',6'',

J 8.7, 2.2 Гц), 7.30-7.32 м [3Н, Н^5(6)3'',5''], 7.37 т [1Н,

т.пл. 248-249°С (BuOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

5.44 c (2Н, СН₂), 7.00 д (1Н, Н^3', J 3.9 Гц), 7.23 т.д [1Н,

Н⁶⁽⁵⁾, J 7.8 Гц], 7.63 д (1Н, Н⁷, J 8.0 Гц), 7.70 д (1Н,

Н⁶⁽⁷⁾, J 7.8, 1.0 Гц], 7.32 т.д [1Н, Н⁷⁽⁶⁾, J 7.6, 1.2 Гц],

Н⁴, J 8.1 Гц), 7.89 д (1Н, Н^3', J 4.0 Гц), 7.96 д (1Н,

Н^4', J 4.0 Гц), 9.01 с (2Н, NH₂). Найдено, %: С 48.53;

7.37 с (4Н, Н^{2'',3'',5'',6''}), 7.55 д (1Н, Н⁸, J 8.2 Гц), 7.77

д (1Н, Н^4', J 3.9 Гц), 7.87 д (1Н, Н⁵, J 7.9 Гц), 8.50 с

Н 3.24; Br, Сl 21.87; N 10.83. С₂₁Н₁₇ClN₄O₅·HBr.

Вычислено, %: С 48.34; Н 3.48; Br 15.31; Cl 6.79; N

(1Н, Н³). Найдено, %: С 60.87; Н 3.59; Cl 8.85; N 14.53.

С₂₀Н₁₃ClN₄O₃. Вычислено, %: С 61.16; Н 3.34; Cl

10.74.

9.02; N 14.26.

9-R-2-(5-Нитрофуран-2-ил)-9Н-имидазо[1,2-а]-

бензимидазолы (3a-h) (общая методика). Сус-

9-[2-(4-Метоксифенокси)этил]-2-(5-нитро-

пензию 3 ммоль соответствующей четвертичной

фуран-2-ил)-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол

соли 2a-h в 15-20 мл ледяной уксусной кислоты

(3e). Выход 83%, т.пл. 159-160°С (BuOH). Спектр

кипятили в присутствии 0.25 г (3 ммоль) безвод-

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.63 с (3Н, ОСН₃), 4.36 т (2Н, СН₂,

ного ацетата натрия 2-2.5 ч до полного раство-

J 5.1 Гц), 4.59 т (2Н, СН₂, J 5.1 Гц), 6.76 с (4Н,

рения исходной соли, а затем ещё 1 ч, контролируя

Н^{2'',3'',5'',6''}), 7.02 д (1Н, Н^3', J 4.2 Гц), 7.24 т [1Н, Н⁶⁽⁷⁾,

завершение реакции с помощью ТСХ. Выделив-

J 7.8 Гц], 7.38 т [1Н, 1Н, Н⁷⁽⁶⁾, J 7.8 Гц], 7.67 д (1Н,

шийся после охлаждения ярко жёлтый или оран-

Н⁸, J 7.8 Гц), 7.80 д (1Н, Н^4', J 4.2 Гц), 7.86 д (1Н,

Н⁵, J 8.1 Гц), 8.49 с (1Н, Н³). Найдено, %: С 62.91;

Н 4.38; N 13.53. С₂₂Н₁₈N₄O₅. Вычислено,

%: С

Цифрами со штрихом обозначены протоны фуранового

63.15; Н 4.34; N 13.39.

ядра, двумя штрихами - протоны арильного заместителя.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 10 2019

СИНТЕЗ 9-ЗАМЕЩЁННЫХ ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ

1605

2-(5-Нитрофуран-2-ил)-9-[2-(4-хлорфенокси)-

С₁₆Н₁₄N₄O₄. Вычислено, %: С 58.89; Н 4.32; N

этил]-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (3f). Выход

17.17.

91%, т.пл. 204-205°С (BuOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

{9-[2-(Морфолин-4-ил)этил]-2-(4-фторфенил)-

м.д.: 4.43 т (2Н, СН₂, J 5.2 Гц), 4.60 т (2Н, СН₂, J

9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-ил}(5-нитро-

5.2 Гц), 6.85 д.д (2H, H^2'',6'', J 7.1, 2.3 Гц), 7.00 д (1Н,

фуран-2-ил)метанол (5b). Выход 80%, т.пл. 185-

Н^3', J 3.9 Гц), 7.21-7.24 м [3Н, Н^6(7),3'',5''], 7.36 т [1Н,

187°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.43-2.49 м

Н⁷⁽⁶⁾, J 7.9 Гц], 7.65 д (1Н, Н⁸, J 8.2 Гц), 7.77 д (1Н,

(4Н, 2СН₂ морфолина), 2.78 т (2Н, СН₂, J 6.3 Гц),

Н^4', J 3.9 Гц), 7.84 д.д (1Н, Н⁵, J 7.9, 0.5 Гц), 8.45 с

3.27-3.47 м (4Н, 2СН₂ морфолина), 4.35 т (2Н, СН₂,

(1Н, Н³). Найдено, %: С 59.43; Н 3.71; Cl 8.20; N

J 6.3 Гц), 6.28 д (1Н, СН, J 3.6 Гц, после дейтериро-

13.44. С₂₁Н₁₅ClN₄O₄. Вычислено, %: С 59.65; Н

вания превращается в синглет 6.26 м.д.), 6.79 д (1Н,

3.58; Cl 8.38; N 13.25.

Н^3', J 3.9 Гц), 7.00 д (1Н, ОН, J 3.6 Гц, исчезает после

9-[2-(Диэтиламиноэтил)]-2-(5-нитрофуран-2-

дейтерирования), 7.12 т [1Н, Н⁶⁽⁷⁾, J 7.5 Гц], 7.26-

ил)-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (3g). Выход

7.32 м [3Н, Н^7(6),2'',6''], 7.59 д [1Н, Н⁵⁽⁸⁾, J 8.1 Гц], 7.63

70%, т.пл. 132-134^оС (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

д (1Н, Н^4', J 3.6 Гц), 7.65-7.72 м [3Н, Н^8(5),3'',5''].

м.д.: 0.97 т (6Н, 2СН₂СН₃, J 7.1 Гц), 2.60 к (4Н,

Найдено, %: N 14.09. С₂₆Н₂₄FN₅O₅. Вычислено, %:

2СН₂СН₃, J 7.1 Гц), 2.95 т (2Н, СН₂, J 7.0 Гц), 4.28 т

N 13.85.

(2Н, СН₂, J 7.0 Гц), 6.91 д (1Н, Н^3', J 3.8 Гц), 7.21-

{2-(3,4-Диметоксифенил)-9-[2-(пиперидин-1-

7.24 м [1Н, Н⁶⁽⁷⁾], 7.34-7.38 м [2Н, Н^7(6),8], 7.44 д

ил)этил]-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-ил}

(1Н, Н^4', J 3.8 Гц), 7.58 д (1Н, Н⁵, J 7.2 Гц), 7.92 с

(5-нитрофуран-2-ил)метанол

(5c). Выход

73%,

(1Н, Н³). Найдено, %: С 62.34; Н 5.52; N 19.28.

т.пл. 127-128°С (MeOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

С₁₉Н₂₁N₅O₃. Вычислено, %: С 62.11; Н 5.76; N

1.33-1.45 м (6Н, 3СН₂ пиперидина), 2.41-2.49 м

19.06.

(4Н, 2СН₂ пиперидина), 3.59-3.64 м (2Н, СН₂), 3.78

2-(5-Нитрофуран-2-ил)-9-[2-(пиперидин-1-ил)-

с (3Н, ОCH₃), 3.80 с (3Н, ОCH₃), 4.01-4.16 м (2Н,

этил]-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (3h). Выход

СН₂), 5.74 уш.с (1Н, ОН), 6.33 с (1Н, СН), 6.48 д

72%, т.пл. 162-163°С (EtOH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

(1Н, Н^3', J 3.5 Гц), 6.62 д (1Н, Н^5'', J 8.2 Гц), 6.89 д.д

м.д.: 1.40-1.64 м (6Н, 3СН₂ пиперидина), 2.47-2.49

(1Н, Н^6'', J 8.2, 1.4 Гц), 7.07-7.11 м (2Н, Н^6,7), 7.13 д

м (4Н, 2СН₂ пиперидина), 2.80 т (2Н, СН₂, J 6.9 Гц),

(1Н, Н^2'', J 1.4 Гц) 7.17 д [1Н, Н⁵⁽⁸⁾, J 7.6 Гц], 7.19 д

4.31 т (2Н, СН₂, J 6.9 Гц), 6.88 д (1Н, Н^3', J 3.9 Гц),

(1Н, Н^4', J 3.5 Гц), 7.67 д [1Н, Н8(5), J 8.0 Гц].

7.17-7.23 м [1Н, Н⁶⁽⁷⁾], 7.31-7.36 м [2Н, Н^7(6),8], 7.42

Найдено, С 63.97; Н 5.59; N 12.68. С₂₉Н₃₁N₅O₆.

д (1Н, Н^4', J 3.9 Гц), 7.55 д (1Н, Н⁵, J 8.1 Гц), 7.90 с

Вычислено, %: С 63.84; Н 5.73; N 12.84.

(1Н, Н³). Найдено, %: С 63.12; Н 5.69; N 18.16.

(2,9-Диметил-9Н-имидазо[1,2-а]бензимида-

С₂₀Н₂₁N₅O₃. Вычислено, %: С 63.31; Н 5.58; N

зол-3-ил)(4-нитрофенил)метанол (6). Получен по

18.46.

методике [14]. Т.пл. 221-223°С, лит. 221°С. Спектр

Карбинолы (5a-c) (общая методика). Раствор

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.48 с (3Н, C-CH₃), 3.65 с (3Н, N-

2 ммоль имидазобензимидазола

4a-c и

0.29 г

CH₃), 6.26 д (1Н, СН, J 3.6 Гц, после дейтерирова-

(2 ммоль) 5-нитрофуран-2-карбальдегида в 10-15 мл

ния превращается в синглет), 6.53 д (1Н, ОН, J 3.6 Гц,

этанола кипятили 1-1.5 ч. Охлаждали, выделив-

исчезает после дейтерирования), 6.98 т [1Н, Н⁶⁽⁷⁾, J

шийся бледно-желтый осадок отфильтровывали и

8.1 Гц], 7.17 т [1Н, Н⁷⁽⁶⁾, J 8.1 Гц], 7.37-7.42 м (2Н,

промывали 5 мл этанола.

Н^5,8), 7.64 д (2Н, Н^2',6', J 8.4 Гц), 8.17 д (2Н, Н^3',5', J

9.0 Гц). Найдено,%: С 64.00; Н 4.93; N 16.47.

(2,9-Диметил-9Н-имидазо[1,2-а]бензимида-

С₁₈Н₁₆N₄O₃. Вычислено, %: С 64.28; Н 4.79; N

зол-3-ил)(5-нитрофуран-2-ил)метанол

(5а).

16.66.

Выход 87%, т.пл. 193-194°С (BuOH). Спектр ЯМР

¹Н, δ, м.д.: 2.27 с (3Н, С-CH₃), 3.67 с (N-CH₃), 6.25

Этил 9-метил-2-[(Е,Z)-(2-(5-нитрофуран-2-ил)-

д (1Н, СН, J 3.6 Гц, после дейтерирования прев-

этенил]-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-кар-

ращается в синглет 6.22 м.д.), 6.70-6.73 м (2Н, Н^3',

боксилат (8а). Сплавляли 1.08 г (3 ммоль) бром-

ОН, после дейтерирования превращается в одно-

метилпроизводного 7 и 0.79 г (3 ммоль) 3-фенил-

протонный дублет, J 3.6 Гц), 7.09 т [1Н, Н⁶⁽⁷⁾, J

фосфина при 110°С в течение 15 мин. Охлаж-

8.1 Гц], 7.25 т [1Н, Н⁷⁽⁶⁾, J 8.1 Гц], 7.45 д [1Н, Н⁵⁽⁸⁾,

дённый плав растирали с 10 мл EtOAc, осадок

J 8.1 Гц], 7.58 д (1Н, Н^4', J 3.9 Гц), 7.63 д [1Н, Н⁸⁽⁵⁾,

трифенилфосфониевой соли отделяли, промывали

J 8.1 Гц]. Найдено, С 59.14; Н 4.18; N 17.37.

15 мл EtOAc, высушивали при 100°С, выход 1.6 г

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 10 2019

1606

КУЗЬМЕНКО и др.

(86%). К суспензии 0.90 г (1.5 ммоль) трифенил-

(1H, Н^β, J 16.0 Гц, транс), 7.83 д (2H, Н^2',6', J 8.4 Гц,

фосфониевой соли, 0.22 г (1.5 ммоль) 5-нитро-

транс), 7.98 д (2H, Н^2',6', J 8.8 Гц, цис), 7.99 д (1Н,

фуран-2-карбальдегида, 0.32 г (3 ммоль) Na₂CO₃ в

H^α, J 15.9 Гц, транс), 8.12 д (2H, Н^3',5', J 8.9 Гц,

25 мл хлороформа добавляли 1.0 мл воды и пере-

цис), 8.21 д (2H, Н^3',5', J 8.8 Гц, транс), 8.36 д (1Н,

мешивали 3 ч при 25°С. Хлороформный слой отде-

Н⁵, J 8.2 Гц, транс), 8.37 д (1Н, Н⁵, J 7.7 Гц, цис)².

ляли, упаривали досуха, остаток обрабатывали 20 мл

Cпектр HMBC ¹⁵N-¹H, 90°C (кросс-пик, изомер, +

EtOH и оранжевый осадок отфильтровывали.

интеграл относительно самого сильного сигнала

Выход 0.49 г (86%), т.пл. 220-221°С (BuOH), R_f 0.8.

каждого из изомеров): N⁹/CH₃, цис, 1.0; N⁹/CH₃,

Спектр ЯМР ¹Н смеси транс- и цис-изомеров в

транс, 1.0; N¹/H^α, цис, 0.888; N¹/H^β, транс, 0.071;

соотношении 2:1, δ, м.д.: 1.42 т (3H, CH₃CH₂, J

NO₂/Н^2',6', транс, 0.088; N¹/H^α, транс, 0.883; NO₂/

7.1 Гц, цис), 1.48 т (3H, CH₃CH₂, J 7.1 Гц, транс),

Н^3',5', цис, 0.336; NO2/Н3',5', транс, 0.313; N4/H5,

3.79 с (3H, CH₃, транс), 3.83 с (3H, CH₃, цис), 4.46

транс, 0.102. Спектр ЯМР ¹⁵N, δ, м.д., транс: 97.6

к (2H, CH₃СН₂, J 7.1 Гц, цис), 4.48 к (2H, CH₃СН₂, J

(N⁹), 167.2 (N4), 197.2 (N1); цис: 97.8 (N9), 204.5

7.1 Гц, транс), 6.59 д (1H, Н^β, J 13.3 Гц, цис), 6.98 д

(N¹), 371.4 (NO₂). Найдено,%: С 64.48; Н 4.37; N

(1H, Н^3', J 3.9 Гц, транс), 7.27 т.д [1H, Н⁶⁽⁷⁾, J 7.8,

14.62. С₂₁Н₁₈N₄O₄. Вычислено, %: С 64.61; Н 4.65;

1.2 Гц, транс], 7.29 т.д. [1H, Н⁶⁽⁷⁾, J 7.8, 1.1 Гц,

N 14.35.

цис], 7.38-7.41 м [2H, Н⁷⁽⁶⁾ цис и транс], 7.42 д (1Н,

Н^β, J 15.9 Гц, транс), 7.46 д (1Н, Н^α, J 13.3 Гц, цис),

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

7.56 д (1H, Н⁸, J 7.6 Гц, транс), 7.59 д (1H, Н⁸, J

8.0 Гц, цис), 7.62 д (1Н, Н^3', J 3.8 Гц, цис), 7.65 д

Работа выполнена при финансовой поддержке

(1Н, Н^4', J 3.9 Гц, транс), 7.97 д (1H, Н^α, J 15.9 Гц,

Министерства образования и науки РФ (грант №

транс), 8.18 д (1H, Н^4', J 4.0 Гц, цис), 8.34 д (1H,

4.5821.2017/8.9) с использованием оборудования

Н⁵, J 8.2 Гц, транс), 8.38 д (1H, Н⁵, J 8.2 Гц, цис)².

ЦКП Южного федерального университета.

Cпектр HMBC ¹⁵N-¹H, 90°C (кросс-пик, изомер, +

интеграл относительно самого сильного сигнала

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

изомера): N⁹/CH₃, транс, 0.976; N⁹/CH₃, цис, 0.964;

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

N¹/H^β, 0.062, транс, 1.0; N1/Hα, цис, 1.0; N9/H8,

интересов.

транс, 0.094; N⁹/H⁸, цис, 0.077; N¹/H^α, транс, 1.0;

N⁴/H⁵, транс, 0.107; N⁴/H⁵, цис, 0.087. Спектр ЯМР

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

¹⁵N, δ, м.д., транс-изомер: 97.5 (N⁹), 167.6 (N4),

196.3 (N¹); цис-изомер: 97.8 (N^9'), 167.2 (N^4'), 203.6

1. Государственный реестр лекарственных средств,

(N^1'). Найдено,%: С

60.23; Н

4.45; N

14.43.

2019.

С₁₉Н₁₆N₄O₅. Вычислено, %: С 60.00; Н 4.24; N

2. Салдабол Н.О., Алексеева Л.Н., Бризга Б.А.,

14.73.

Крузметра Л.В., Гиллер С.А. Хим.-фарм. ж. 1970, 4,

20.

[Saldabol N.O., Alekseeva L.N., Brizga B.A.,

Этил-9-метил-2-[(Е,Z)-(2-(4-нитрофенил)эте-

Kruzmetra L.V., Giller S.A. Pharm. Chem. J. 1970, 4,

нил]-9Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-кар-

382.] doi 10.1007/BF00771802

боксилат (8b). Получен аналогично соединению

3. Rakesh Bruhn D., Madhura D.B., Maddox M., Lee R.B.,

8а. Выход 80%, желтые кристаллы, т.пл. 204-205°С

Trivedi A., Yang L., Scherman M.S., Gilliland J.C.,

(ДМФА). R_f 0.8. Спектр ЯМР ¹H (смесь транс- и

Gruppo V., McNeil M.R., Lenaerts A.J., Meibohm B.,

цис-изомеров 6:1), 90°C, δ, м.д.: 1.41 т (3H, CH₃·

Lee R.E. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6063. doi

CH₂, J 7.1 Гц, цис), 1.48 т (3H, CH₃CH₂, J 7.1 Гц,

10.1016/j.bmc.2012.08.023

транс), 3.68 с (3H, N-CH₃, цис), 3.81 с (3H, N-CH₃,

4. Picconi P, Prabaharan P, Auer J, Sandiford S, Cascio F,

транс), 4.43 к (2H, CH₃СН₂, J 7.1 Гц, цис), 4.50 к

Chowdhury M., Hind C., Wand M.E., Sutton J.M.,

(2H, CH₃СН₂, J 7.1 Гц, транс), 6.81 д (1H, Н^β, J

Rahman K.M. Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 3971. doi

12.7 Гц, цис), 7.26-7.29 м [1Н, Н⁶, транс и 1H, H⁶⁽⁷⁾

10.1016/j.bmc.2017.05.037

цис], 7.31 д (1H, Н^α, J 12.8 Гц, цис), 7.39-7.43 м

5. Чернов Н.М., Кошевенко А.С., Яковлев И.П.,

(1Н, Н⁷, транс и 1H, H⁷⁽⁶⁾, цис), 7.56 д (1H, H⁸, J

Ананьева Е.П., Ксенофонтова Г.В., Щеголев А.Е.

8.8 Гц, цис), 7.57 д (1Н, Н⁸, J 8.4 Гц, транс), 7.68 д

Хим.-фарм. ж.

2017,

51,

12.

[Chernov N.M.,

Koshevenko A.S., Yakovlev I.P., Anan’eva E.P.,

Ksenofontova G.V., Shchegolev A.E. Pharm. Chem. J.

Интерпретация спектра проведена с учетом данных

двумерного спектра НМВС¹⁵N-¹H.

2017, 51, 644.] doi 10.1007/S11094-017-1668-2

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 10 2019

СИНТЕЗ 9-ЗАМЕЩЁННЫХ ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ

1607

6. Vosooghi M., Sabourian R., Tahghighi A., Mahdavi M.,

13. Салдабол Н.О., Гиллер С.А. ХГС. 1976, 12, 1396.

Emami S., Razmi S., Ardestani S.K., Safavi M.,

[Saldabol N.O., Giller S.A. Chem. Heterocycl. Comp.

Foroumadi P., Kaveh S., Khoshneviszadeh M., Edraki N.,

1976, 12, 1155.] doi 10.1007/BF00945605

Shafiee A., Foroumadi A. Med. Chem. Res. 2015, 24,

14. Симонов А.М., Анисимова В.А., Грушина Л.Е. ХГС.

891. doi 10.1007/S00044-014-1155-1

1970,

838.

[Simonov A.M., Anisimova V.A.,

7. Кузьменко Т.А., Диваева Л.Н., Морковник А.С.,

Grushina L.E. Chem. Heterocycl. Compd. 1970, 6, 778.]

Кощиенко Ю.В., Зубенко А.А., Дробин Ю.Д.,

doi 10.1007/BF00470541

Фетисов Л.Н., Бодряков А.Н. Биоорг. Хим. 2018, 44,

15. Анисимова В.А., Авдюнина Н.И., Симонов А.М.,

686. [Kuzmenko T.A., Divaeva L.N., Morkovnik A.S.,

Ковалев Г.В., Гофман С.М. ХГС. 1976, 12,

126.

Koshchienko Yu.V., Zubenko A.A., Drobin Yu.D.,

[Anisimova V.A., Avdyunina N.I., Simonov A.M.,

Fetisov L.N., Bodryakov A.N. Russ. J. Bioorg. Chem.

Kovalev G.V., Gofman S.M. Chem. Heterocycl. Comp.

2018, 44, 795.] doi 10.1134/S1068162018050096

1976, 12, 114.] doi 10.1007/BF00473926

8. Анисимова В.А., Спасов А.А., Кучерявенко А.Ф.,

16. Анисимова В.А., Лукова О.А. ХГС. 1994, 30, 369.

Панченко Т.И., Островский О.В., Косолапов В.А.,

[Anisimova V.A., Lukova O.A. Chem. Heterocycl.

Ларионов Н.П. Хим.-фарм. ж.

2002,

36,

12.

Comp. 1994, 30, 325.] doi 10.1007/BF01165699

[Anisimova V.A., Spasov A.A., Kucheryavenko A.F.,

17. Симонов А.М., Анисимова В.А., Борисова Т.А. ХГС.

Panchenko T.I., Ostrovskii O.V., Kosolapov V.A.,

1973,

111.

[Simonov A.M., Anisimova V.A.,

Larionov N.P. Pharm. Chem. J. 2002, 36, 528.] doi

Borisova T.A. Chem. Heterocycl. Compd. 1973, 9, 99.]

10.1023/A:1022498224975

doi 10.1007/BF00476162

9. Анисимова В.А., Спасов А.А., Косолапов В.А.,

18. Гельман Н.Э., Терентьева Е.А., Шанина Т.М., Кипа-

Толпыгин И.Е., Поротиков В.И., Кучерявенко А.Ф.,

ренко Л.М.. Методы количественного органи-

Сысоева В.А., Тибирькова Е.В., Ельцова Л.В.

ческого элементного анализа. М: Химия. 1987.

Хим.-фарм. ж.

2009,

43,

[Anisimova V.A.,

19. Granovsky A.A., Firefly, version 8, http://classic.chem.

Spasov A.A., Kosolapov V.A., Tolpygin I.E.,

msu.su/gran/firefly/index.html

Porotikov V.I., Kucheryavenko A.F., Sysoeva V.A.,

Tibir'kova E.V., El'tsova L.V. Pharm. Chem. J. 2009,

20. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A., Elbert S.T.,

43, 491.] doi 10.1007/S11094-009-0340-x

Gordon M.S., Jensen J.H., Koseki S., Matsunaga N.,

Nguyen K.A., Su S., Windus T.L., Dupuis M.,

10. Marcus A.J., Iezhitsa I., Agarwal R., Vassiliev P.,

Montgomery J.A. J. Comput. Chem. 1993, 14, 1347. doi

Spasov A., Zhukovskaya O., Anisimova V., Johari B.,

10.1002/jcc.540141112

Mohd Ismail N. Eur. J. Pharm. Sci. 2018, 114, 245.

doi 10.1016/j.ejps.2017.12.015

21. Kikugawa Y. Science. 1981, 2, 124.

11. Kulikov A.S., Epishina M.A., Fershtat L.L., Roma-

22. Диваева Л.Н., Морковник А.С., Зубенко А.А.,

nova A.A., Makhova N.N. Tetrahedron Lett. 2017, 58,

Кузьменко Т.А., Фетисов Л.Н., Бодряков А.Н.,

3998. doi 10.1016/j.tetlet.2017.09.014

Бодрякова М.А. Хим.-фарм. ж.

2014,

48,

29.

[Divaeva L.N., Morkovnik A.S.,

Zubenko A.A.,

12. Прокопьева Т.М., Михайлов В.А., Туровская М.К.,

Kuz’menko T.A., Fetisov L.N., Bodryakov A.N.,

Карпичев Е.А., Бураков Н.И., Савелова В.А.,

Bodryakova M.A. Pharm. Chem. J. 2015, 48, 663.] doi

Капитанов И.В., Попов А.Ф. ЖОрХ. 2008, 44, 649.

10.1007/S11094-015-1165-4

[Prokop'eva T.M., Mikhailov V.A., Turovskaya M.K.,

Karpichev E.A., Burakov N.I., Savelova V.A.,

23. Zarubaev V.V., Morkovnik A.S., Divaeva L.N.,

Popov A.F., Kapitanov I.V. Russ. J. Org. Chem. 2008,

Karpinskaya L.A., Borodkin G.S. Bioorg. Med. Chem.

44, 637.] doi 10.1134/S1070428008050011

2016, 24, 5796. doi 10.1016/j.bmc.2016.09.036

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 10 2019

1608

КУЗЬМЕНКО и др.

Synthesis of 9-Substituted Imidazo[1,2-a]benzimidazoles

Containing Fragment 5-Nitrofurane

T. A. Kuzmenko^a, L. N. Divaeva^a, Yu. A. Sayapin^b, A. S. Morkovnik^a,*, and G. S. Borodkin^a

^a Research Institute of Physical and Organic Chemistry, Southern Federal University,

344090, Russia, Rostov-on-Don, pr. Stachky 194/2

*e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru

^b Southern Scientific Centre of the Russian Academy of Sciences, 344090, Russia, Rostov-on-Don, pr. Chekhova 41

Received April 30, 2019; revised May 15, 2019; accepted August 2, 2019

For the first time 9-R-2-(5-nitrofuran-2-yl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazoles were synthesized by the cycliza-

tion of quaternary salts derived from 2-amino-1-R-benzimidazoles and 2-bromo-1-(5-nitrofuran-2-yl)ethan-1-

one. The interaction of

9-R-2-methyl (aryl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazoles with

5-nitrofuran-2-car-

baldehyde or 4-nitrobenzaldehyde leads to the the formation of secondary alcohols. 2-Ethenylimidazo-

benzimidazoles were obtained from 2-bromomethyl-9-methyl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic

acid ester by the Wittig reaction.

Keywords: 2-amino-1-R-benzimidazoles, 2-bromo-1-(5-nitrofuran-2-yl)ethan-1-one, cyclization, 9-R-2-(5-

nitrofuran-2-yl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazoles, [9-R-2-methyl(aryl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazol-3-yl]-

(5-nitrofuran-2-yl)methanol, ethyl

9-methyl-2-[(E,Z)-(2-(5-nitrofuran-2-yl)ethenyl]-9H-imidazo[1,2-a]benz-

imidazole-3-carboxylate

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 10 2019