ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 11, с. 1695-1702

УДК 547.56.563.364

Посвящяется светлой памяти нашего учителя и друга, всемирно известного ученого

в области асимметрического синтеза, профессора Е.И. Клабуновского

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ

СВОЙСТВ ХИРАЛЬНЫХ

АМИНОМЕТОКСИПРОИЗВОДНЫХ

L-(-)-МЕНТОЛА НА ОСНОВЕ ВТОРИЧНЫХ АМИНОВ

Г. Э. Гаджиева^а, С. И. Ибрагимли^c

^a Институт нефтехимических процессов НАН Азербайджана, 1025, Азербайджан, г. Баку, пр. Ходжалы 30

*e-mail: eldar_mamedbeyli@mail.ru

^b ФГБУН «Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН»,

119991, Россия, г. Москва, ул. Вавилова 28

^с Гянджинский государственный университет, 2001, Азербайджан, г. Гянджа, пр. Г.А. Алиева 425

Поступила в редакцию 22 апреля 2019 г.

После доработки 05 июля 2019 г.

Принята к публикации 08 августа 2019 г.

Осуществлен синтез новых оснований Манниха на основе L-(-)-ментола, алифатических (диэтиламин,

дипропиламин, дибутиламин, дипентиламин) вторичных аминов и формальдегида. Определены физико-

химические данные синтезированных соединений. Состав и строение целевых продуктов подтверждены

методами элементного анализа, ИК, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии. Синтезированные соединения

являются оптически активными, обладают отрицательным знаком (-) вращения и характеризуются более

высокой противомикробной и антифунгальной активностью в отношении некоторых микроорганизмов,

таких как золотистый стафилококк, синегнойная палочка, палочка Фридлендера, кишечная палочка и

дрожжеподобные грибы рода Candida, по сравнению с широко используемыми в медицинской практике

лекарственными средствами. Определены минимальная ингибирующая концентрация и минимальная

бактерицидная концентрация полученных соединений в отношении некоторых вышеуказанных

микроорганизмов. Исследуемые соединения проявляют более выраженную антимикробную активность,

чем применяемые на практике лекарственные препараты, использованные в качестве контроля.

Ключевые слова: L-(-)-ментол, вторичные алифатические амины, основания Манниха, оптически

активные вещества, биологическая активность.

DOI: 10.1134/S0514749219110053

Среди биологически активных соединений ряда

в пищевой промышленности для ароматизации

гидроксициклогексана выделяются аминосодержа-

продуктов, используют в качестве антисептических

щие производные, ценность которых связывают с

средств [3], для получения лекарственных препа-

присутствием в их молекулах 2 фармакофорных

ратов (валидола, бороментола, карвалола и вало-

фрагментов: азотсодержащей группы и циклогекса-

кордина) [4]. Характерный запах и другие ценные

нового кольца природного терпена

- ментола.

свойства проявляются у оптически активного

Такое сочетание нескольких фармакофорных фраг-

L-(-)-ментола, слабее - у рацемического DL-мен-

ментов нередко приводит к повышению физиоло-

тола. Установлено, что L-(-)-ментол способствует

гической активности соединений [1, 2]. Изомеры

проникновению лекарственных соединений через

ментола являются ценными монотерпеноидами,

мембрану клетки с образованием жидкокристалли-

содержащимися в мяте (Menta spp), их применяют

ческой пластиночной структуры [5].

1695

1696

МАМЕДБЕЙЛИ и др.

В настоящее время все большее количество

эквимольном соотношении исходных компонен-

лекарственных средств, душистых веществ, хими-

тов. Выход соединений составил 55-80%, при этом

ческих препаратов для сельского хозяйства выпус-

максимальный выход получен при использовании

кается в оптически активной форме [6-8]. Хотя для

диэтиламина. Целевые соединения представляют

синтеза оптически активных соединений асиммет-

собой жидкости с характерным запахом, нераст-

рический катализ [9] является наиболее перспек-

воримые в воде, хорошо растворимые в органи-

тивным, промышленное производство пока бази-

ческих растворителях. Установлено, что все полу-

руется на использовании доступных хиральных

ченные ментолсодержащие основания Манниха

исходных соединений [10].

10-13 имеют отрицательный знак (-) угла опти-

ческого вращения. Состав и строение соединений

Одним из удобных методов синтеза новых

10-13 установлены на основании данных элемент-

функционально замещенных аминометоксипроиз-

ного анализа, ИК, ¹Н и ¹³С ЯМР спектроскопии, а

водных является трехкомпонентная реакция

также масс-спектрометрии.

Манниха, поскольку использование различных

хиральных исходных соединений с активным

Так, в ИК спектрах всех синтезированных

атомом водорода, а также аминных и альдегидных

хиральных производных ментола отсутствует

компонентов позволяет получать широкий круг

полоса поглощения в области 3362 см^-1, харак-

полифункциональных производных данного класса

терная для гидроксильной группы, и наблюдаются

соединений [11, 12].

полосы поглощения в области 1253 и 1050 см^-1,

относящиеся к валентным колебаниям R₃N группы,

В данной работе представлены результаты

синтеза и исследования свойств хиральных амино-

полосы поглощения в области 1294, 1170, 1142 и

метоксипроизводных ментола. С этой целью осу-

1116 см^-1 относятся к валентным колебаниям

простой эфирной связи.

ществлена реакция конденсации по Манниху L-(-)-

ментола, вторичных аминов [диэтиламин (3), ди-

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С соединений 10-13 также

пропиламин (4), дибутиламин (5), дипентиламин

подтверждают строение синтезированных соеди-

(6), пиперидин (7), морфолин (8), гексаметилен-

нений. Протоны метильной группы в положении

имин (9)] и формальдегида.

С⁵ циклогексанового фрагмента дают сигнал при δ

Реакцию (cхема 1) проводили при температуре

0.91 м.д. в виде дублета (J 6.9 Гц), а протоны

78-80°С в течение 4-5 ч в растворе бензола при

метильных групп изопропилового радикала - в

Схема 1.

¹⁰CH₃

HNRR'

3^_6

CH₃

H₃C

CH₃

+ CH₂=O

10^_13

+ H₂O

CH₃

HN X

H₃C

CH₃

7^_9

H₃C

CH₃

14^_16

R = R' = С¹⁴H₂-C¹⁵H₃ (3, 10), C¹⁴H₂-C¹⁵H₂-C¹⁶H₃ (4, 11), C¹⁴H₂-C¹⁵H₂-C¹⁶H₂-C¹⁷H₃ (5, 12),

C¹⁴H₂-C¹⁵H₂-C¹⁶H₂-C¹⁷H₂-C¹⁸H₃ (6, 13), Х = CH₂ (7, 14), O (8, 15), (CH₂)₂ (9, 16).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ СВОЙСТВ

1697

области δ

0.81 м.д. в виде дублета дублетов.

синтезированных соединений были синтезированы

Протоны метиленовых групп дают сигналы в

также рацемические формы некоторых оснований

областях δ 1.2-1.65 м.д. в виде мультиплета. Про-

Манниха (12, 14, 15). В отличие от оптически

тоны метиновых групп (С²Н, С⁵Н, С⁷Н) дают также

активных, синтез рацемических форм указанных

мультиплетные сигналы в области δ 1.8-1.99 м.д., а

соединений осуществляли на основе (DL)-ментола

группы CH₂-N-CH₂ - в области δ 2.61-2.68 м.д.

в аналогичных условиях. Физико-химические дан-

Протон С¹НО группы циклогексанового кольца

ные рацемических форм соединений 12, 14, 15

дает мультиплетные сигналы в области δ 4.11 м.д.

кроме величины удельного вращения, были тож-

Протоны OC¹²H₂N группы дают сигналы в

дественны данным соответствующих хиральных

областях δ 4.07 м.д. дублета дублетов (J 2.5 Гц).

соединений. Величина удельного вращения этих

соединений была равна нулю, то есть они были

Физико-химические показатели ранее извест-

оптически неактивными.

ных соединений 14-16 синтезированных по мето-

дике [13] совпадают с литературными данными.

Изучена антимикробная активность соединений

С целью сравнительного исследования анти-

10-16 в сравнении с известными бактерицидными

микробной активности рацемической и оптически

препаратами, широко применяемыми в медицинс-

активной формы новых и ранее известных

кой практике: этанолом, риванолом, фурацилином,

Таблица 1. Антимикробная активность синтезированных оснований Манниха 10-16 в отношении различных микро-

организмов.

Соединение : дистиллированная вода

Время

Микроорганизм

экспозиции,

мин.

1:1

1:2

1:4

1:1

1:2

1:4

1:1

1:2

1:4

1:1

1:2

1:4

-^а

S. aureus

P. aeruginosa

E. coli

K. pneumoniae

C. albicans

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1698

МАМЕДБЕЙЛИ и др.

Таблица 1. (продолж.).

Соединение : дистиллированная вода

Микроорганизм

Время экспозиции, мин.

1:1

1:2

1:4

1:1

1:2

1:4

1:1

1:2

1:4

S. aureus

P. aeruginosa

E. coli

K. pneumoniae

C. albicans

(+) - рост, (-) - отсутствие роста, (±) - слабый рост;

^б t - 1%-ный раствор исследуемого соединения в этиловом спирте.

карболовой кислотой (фенолом), хлорамином. Ис-

робной активности синтезированных соединений.

следование было проведено методом серийных

Установлено также, что оптически активные

разведений. Для этого 1%-ный спиртовой раствор

формы соединений 12, 14, 15 14, 15 обладают

исследуемого вещества разводили в дистилли-

более выраженной антимикробной активностью,

рованной воде до различных концентраций (1:100,

чем рацемические формы соответствующих соеди-

1:200, 1:400 и 1:800). Затем в каждую пробирку с

нений, в отношении исследуемых микроорганизмов.

испытуемым веществом высевали 0.1 мм тест-

Были определены минимальная ингибирующая

культуры, использовали грамположительные и

концентрация (МИК) и минимальная бактерицид-

грамотрицательные бактерии (S. aureus, E. coli,

ная концентрация (МБК) соединений

10-16 в

P. aeruginosa, K. pneumoniae), а также дрожжепо-

отношении некоторых микроорганизмов (золотис-

добные грибы рода Candida. Результаты испы-

тый стафилококк, синегнойная палочка, палочка

таний антимикробной активности синтезиро-

Фридлендера, кишечная палочка и грибы Candida).

ванных соединений 10-16 представлены в табл. 1.

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Сравнение антимикробной активности соеди-

нений 10-16 и контрольных препаратов (этанол,

Установлено, что в очень низких концентрациях

риванол, фурацилин, карболовая кислота, хлор-

(0.00125%) эти соединения влияют на бактерии и

амин) свидетельствует о более высокой антимик-

грибы и останавливают их развитие. Результаты

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ СВОЙСТВ

1699

Таблица 2. МИК и МБК соединений 10-16.

Соединение

Микроорганизм

Концентрация, %

0.005%

-^а

0.0025%

0.00125%

S. aureus

0.000625%

0.0003125%

0.005%

0.0025%

0.00125%

P. aeruginosa

0.000625%

0.0003125%

0.005%

0.0025%

0.00125%

K. pneumoniae

0.000625%

0.0003125%

0.005%

0.0025%

0.00125%

E. coli

0.000625%

0.0003125%

0.005%

0.0025%

C. albicans

0.00125%

0.000625%

0.0003125%

(+) - рост; (-) - отсутствие роста; (±) - слабый рост.

исследований позволяют нам рекомендовать синте-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

зированные соединения 10-16 к использованию в

ИК спектры снимали на приборах Spectrum BX

качестве антимикробных веществ.

и Alpha IR Furye фирмы Bruker (Германия) в

Таким образом, в результате проведенного ис-

областях 4000-400 см^-1. Спектры ¹Н и ¹³С ЯМР

следования по реакции Манниха синтезированы и

записаны на спектрометре Bruker AМ-300 (Гер-

охарактеризованы новые оптически активные

мания), рабочая частота 300 МГц, растворитель

аминометоксипроизводные L-(-)-ментола, обла-

С₆D₆, внутренний стандарт - ГМДС. Элементный

дающие выраженной антимикробной активностью.

анализ осуществлен на приборе фирмы Carlo Erba

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1700

МАМЕДБЕЙЛИ и др.

модель - ЕА 1108 (Италия), ГЖХ анализ - на хро-

(-)-2-Изопропил-5-метил-1-N,N-диэтиламино-

матографе ЛХМ-8 МД (Россия), стальная колонка

метоксициклогексан

(10) получали из

15.6 г

(300×3 мм) с 5%-ным ПЭГС на динохроме П, газ-

(0.1 моль) L-(-)-ментола (1), 3.0 г (0.1 моль) фор-

носитель - гелий (40 см³/мин), детектор - ката-

мальдегида (2) и 7.3 г (0.1 моль) диэтиламина (3).

рометр, температура колонки 150°C, испарителя -

Выход 19.3 г (80%), т.кип. 128-130°С (4 мм рт.ст.),

230°C. Показатель преломления (n

²⁰) измеряли на

1.4537, ρ₂₀ 0.8865 г/см³, [α]

-32.53° (EtOH,

рефрактометре марки Abbemat 350/500 (Германия),

с 0.1). ИК спектр, ν, см^-1: 769 (математическое коле-

плотность (ρ₂₀)

- на приборе ДМА

4500 М

бание С-Н, СН₂), 1027, 1045, 1076, 1099 (С-О-С),

(Австрия). Оптическое вращение измеряли на

1222, 1295 (С-N), 1343, 1371, 2868, 2919, 2954 (δ

автоматическом поляриметре марки Autopol-3

С-Н, СH, СН₂, СН₃). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.73 д

(США).

(6Н, C^8,9H₃, J 7.2 Гц), 0.80 т (6Н, C15,15'H₃, J 7.2 Гц),

0.92 д.д (3Н, С¹⁰CH₃), 1.2-1.5 м (6Н, C^3,4,6H₂), 1.8-

Антимикробную активность синтезированных

1.9 м (3H, C^2,5,7H), 2.64-2.68 м (4Н, CH₂-N-CH₂),

веществ 10-16 изучали методом серийных раз-

4.07 д.д (2Н, OCH₂N, J 2.5, J 6.5 Гц), 4.11 д.д (1Н,

ведений в отношении различных микроорганизмов.

OCH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 17.02, 22.04, 23.01,

В качестве питательной среды использовали

24.06, 26.12, 32.15, 41.31, 48.24, 50.24, 67.31 (2С),

мясопептонный агар (рН 7.2-7.4) для бактерий и

71.41, 74.31, 75.41, 87.21. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

среду Сабуро для грибов. Длительность инкубации

242 (10) [M - H]⁺, 241 (49) [M]⁺, 223 (18) [M - H₂O]⁺,

в термостате для бактерий составляла 18-24 ч при

210 (7) [M - H₂O - CH₂]⁺, 169 (13) [M - C₄H₁₀N]⁺,

37°C, для грибов - 1-10 дней при 28°C. Степень

168 (9) [M - C₅H₁₁N]⁺, 155 (11) [C₁₀H₁₈O]⁺, 105 (100)

разведения соединений была равна 1:100, 1:200,

[C₅H₁₁N]⁺, 70 (5), 56 (3), 42 (7). Найдено, %: С

1:400 и 1:800 соответственно. Высевы делались

74.13; Н 13.44; N 5.36. C₁₅H₃₁NO. Вычислено, %: С

через 5, 15, 30, 45, 60 мин (время экспозиции). Для

74.63; Н 12.94; N 5.81. М 241.24.

сравнения в качестве эталонов были исследованы в

тех же разведениях этанол, риванол, фурацилин,

(-)-2-Изопропил-5-метил-1-N,N-дипропил-

карболовая кислота, хлорамин.

аминометоксициклогексан (11) получали из 15.6 г

(0.1 моль) L-(-)-ментола (1), 3.0 г (0.1 моль) форма-

Определены МИК и МБК синтезированных

льдегида (2) и 10.1 г (0.1 моль) дипропиламина (4).

аминометоксипроизводных ментола в отношении

Выход 16.1 г (60%), т.кип. 132-135°С (4 мм рт.ст.),

бактерий и грибов (S.aureus, E.coli, P.aeruginosa,

1.4547, ρ₂₀ 0.8719 г/см³, [α]

-28.77° (EtOH,

K.pneumoniae, C.albicans). В качестве питательной

с 0.1). ИК спектр, ν, см^-1: 752 (математическое коле-

среды для бактерий использовали мясопептонный

бание С-Н, СН₂), 1027, 1046, 1102 (C-O-C), 1202,

бульон, а для грибов - сахарный бульон. Был

1269 (C-N), 1340, 1369, 2869, 2955 (δ С-Н, СH,

применен метод разведений, время инкубации

СН₂, СН₃). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.72 д (6Н,

составляло 24 ч.

C^8,9H₃, J 7.2 Гц), 0.80 т (6Н, C^16,16'H₃, J 7.2 Гц), 0.91

В качестве исходного соединения был исполь-

д.д (3Н, С¹⁰Н₃), 1.2-1.6 м (10Н, C^3,4,6,15,15'H), 1.8-1.9

зован L-(-)-ментол медицинский с т.пл. 41°С, [α]

м (3H, C^2,5,7H), 2.64-2.68 м (4Н, CH₂-N-CH₂), 4.07

–49° (EtOH, c 0.5). Вторичные амины (хч) пере-

д.д (2Н, OCH₂N, J 2.5, J 6.5 Гц), 4.11 д.д (1Н, OCH).

гоняли перед использованием. Аммиачная вода

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 17.02, 22.04, 23.01, 24.06,

использовалась в виде 10%-го раствора. Парафор-

26.12, 32.15, 41.31, 48.24, 50.24, 67.31 (2С), 71.41,

мальдегид при нагревании деполимеризуется до

74.31, 75.41, 87.21. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 270

формальдегида и использовался в виде порошка.

(12) [M - H]⁺, 269 (9) [M]⁺, 257 (8) [M - OH]⁺, 237

(11) [M - H₂O - CH₂]⁺, 169 (13) [M - C₆H₁₄N]⁺, 155

Аминометоксипроизводные ментола (10-13)

(14) [C₁₀H₁₈O]⁺, 156 (27) [M - C₇H₁₅N]⁺, 100 (100)

(общая методика). К смеси 0.1 моль формаль-

[C₆H₁₄N]⁺, 81 (5), 70 (20), 42 (6). Найдено, %: С

дегида и 0.1 моль L-(-)-ментола в бензоле по

76.17; Н 12.59; N 4.93. C₁₇H₃₅NO. Вычислено, %: С

каплям при 20-22°С и перемешивании добавляли

75.77; Н 13.09; N 5.20. М 269.47.

0.1 моль вторичного амина. Перемешивание про-

должали 4-5 ч при 78-80°С. После охлаждения

(-)-2-Изопропил-5-метил-1-N,N-дибутил-

смесь промывали 10%-ным раствором аммиака,

аминометоксициклогексан (12) получали из 15.6 г

затем дистиллированной водой до нейтральной

(0.1 моль) L-(-)-ментола (1), 3.0 г (0.1 моль) форма-

реакции и сушили безводным MgSO₄. После

льдегида (2) и 12.9 г (0.1 моль) дибутиламина (5).

отгонки бензола остаток перегоняли в вакууме.

Выход 16.38 г (55%), т.кип. 141-145°С (3 мм рт.ст.),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ СВОЙСТВ

1701

1.4557, ρ20 0.869 г/см3,

[α]

-25.39° (EtOH,

химии» (за определение оптической активности

с 0.1). ИК спектр, ν, см^-1: 734 (математическое коле-

образцов) и кафедры «Микробиологии и имму-

бание С-Н, СН₂), 1027, 1045, 1076, 1103 (C-O-C),

нологии» (за изучение антимикробных свойств

1182, 1238, 1271 (C-N), 1340, 1369, 2865, 2954,

полученных соединений) Азербайджанского меди-

2923 (δ С-Н, СH, СН₂, СН₃). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

цинского университета, а также особо благодарят

м.д.: 0.72 т (6Н, C^17,17'H₃, J 7.2 Гц), 0.80 д.д (6Н,

рецензентов и редакцию (за помощь в редактиро-

C^8,9H₃, J 7.2 Гц), 0.91 д.д (3Н, С10Н3), 1.2-1.6 м

вании и опубликовании статьи).

(14Н, C^{3,4,6,15,16,15’,16'}H₂), 1.8-1.99 м (3H, C2,5,7H),

Синтез соединений проведен в Институте нефтехи-

2.64-2.68 м (4Н, CH₂-N-CH₂), 4.07 д.д (2Н, OCH₂N,

мических процессов имени Ю.Г. Мамедалиева

J 2.5, 6.5 Гц), 4.11 д.д (1Н, OCH). Спектр ЯМР ¹³С,

Национальной академии наук Азербайджана.

δ, м.д.: 17.02, 22.04, 23.01, 24.06, 26.12, 32.15, 41.31,

Оптическая и антимикробная активность иссле-

48.24, 50.24, 67.31 (2С), 71.41, 74.31, 75.41, 87.21.

дована в Азербайджанском медицинском универ-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 295 (8) [M - H]⁺, 294 (10)

ситете.

[M]⁺, 277 (27) [M - OH]⁺, 262 (15) [M - H₂O - CH₂]⁺,

251 (9) [M - C₃H₇]⁺, 238 (21) [M - C₃H₈CH₃]⁺, 166

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

(70) [M - C₈H₁₈N]⁺, 155 (61) [C₁₀H₁₈O]⁺, 128 (100)

[C₈H₁₈N]⁺, 81 (7), 70 (15). Найдено, %: С 76.21; Н

Работа выполнена на основании договора

13.72; N 5.21. C₁₉H₃₉NO. Вычислено, %: С 76.70; Н

№ 1/18 от

12 апреля

2018 года о научно-

13.21; N 4.71. М 297.52.

техническом сотрудничестве между Институтом

(-)-2-Изопропил-5-метил-1-N,N-дипентил-

элементорганических соединений имени академика

аминометоксициклогексан (13) получали из 15.6 г

А.Н. Несмеянова РАН и Институтом неф-

(0.1 моль) L-(-)-ментола (1), 3.0 г (0.1 моль) форма-

техимических процессов имени академика

льдегида (2) и 12.9 г (0.1 моль) дипентиламина (6).

Ю.Г. Мамедалиева НАН Азербайджана. Работа

Выход 21.38 г (66%), т.кип. 171-175°С (6 мм рт.ст.),

профинансирована государственным бюджетом.

1.4565, ρ₂₀ 0.8654 г/см³, [α]

-20.88° (EtOH,

с 0.1). ИК спектр, ν, см^-1: 727 (математическое коле-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

бание С-Н, СН₂), 1030, 1048, 1077, 102 (C-O-C),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

1186, 1220, 1238 (C-N), 1341, 1371, 1405, 1456,

2869, 2920, 2954 (δ С-Н, СH, СН₂, СН₃). Спектр

интересов.

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.7 т (6Н, C^18,18'H₃, J 7.2 Гц), 0.80 т

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(6Н, C^8,9H₃, J 7.2 Гц), 0.91 д.д (3Н, С¹⁰Н₃), 1.2-1.65

м (18Н, C^{3,4,6,15-17,15'-17'}H₂), 1.8-1.99 м (3Н, C^2,5,7H),

1. Гулюкина Н.С., Макухин Н.Н., Белецкая И.П. Усп.

2.64-2.68 м (4Н, CH₂-N-CH₂), 4.07 д.д (2Н, OCH₂N,

Хим. 2016, 85, 667. [Goulioukina N.S., Makukhin N.N.,

J 2.5, 6.5 Гц), 4.11 д.д (1Н, OCH). Спектр ЯМР ¹³С,

Beletskaya I.P., Russ. Chem. Rev. 2016, 85, 667.] doi

δ, м.д.: 17.02, 22.04, 23.01, 24.06, 26.12, 32.15, 41.31,

10.1070/rcr4579

48.24, 50.24, 67.31 (2С), 71.41, 74.31, 75.41, 87.21.

2. Bansal R., Acharya P.C. Chem. Rev. 2014, 114, 6986.

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 325.57 (10) [M]⁺, 307 (6)

doi 10.1021/cr4002935

[M - H₂O]⁺, 293 (17) [M - H₂O - CH₂]⁺, 282 (9) [M -

3. Farco J.A., Grundmann O. Med. Chem. 2013, 13, 124.

C₃H₇]⁺, 254 (18) [M - C₅H₁₁N]⁺, 240 (9) [M - C₅H₁₁N]⁺,

4. Helen T., Aisling N.C., Shirley T., David J.M.

170 (17) [M - C₁₀H₁₉O]⁺, 156 (70) [C₁₀H₂₂N]⁺, 155

ACS Synth. Biol.

2015,

1112. doi

10.1021/

(100) [C₁₀H₁₉О]⁺, 82 (33), 70 (15). Найдено, %: С

acssynbio.5b00092

76.99; Н 13.81; N 3.901. C₂₁H₄₃NO. Вычислено, %:

5. Yoshida S., Obata Y., Onuki Y., Utsumi S., Onto N.,

С 77.47; Н 13.31; N 4.303. М 325.57.

Takahashi H., Takayama K. Chem. Pharm. Bull. 2017,

65, 134. doi 10.1248/cpb.c16-00639

БЛАГОДАРНОСТИ

6. Клабуновский Е.И. Катализ в пром. 2006, 4, 52.

[Klabunovski E.İ. Сatalysis in industry. 2006, 4, 52.]

Авторы благодарят своих коллег (за помощь в

7. Клабуновский Е.И. Катализ в пром. 2005, 2,

проведении экспериментов), сотрудников аналити-

[Klabunovski E.İ. Сatalysis in industry. 2005, 2, 3.]

ческой лаборатории (за исследование физико-

8. Мамедбейли Э.Г., Клабуновский Е.И. ЖОрХ. 2008,

химических свойств синтезированных соедине-

44, 1113. [Mamedbeyli E.H., Klabunovski E.İ. Russ.

ний), сотрудников кафедры

«Фармацевтической

J. Org. Chem. 2008, 44, 1097.]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1702

МАМЕДБЕЙЛИ и др.

9. Мамедбейли Э.Г., Клабуновский Е.И., Абдиев О.Б.,

11. Subramaniapillai S.G. J. Chem. Sci. 2013, 125, 467.

Мамедова И.М. Катализ в пром.

2008,

23.

12. Filho J.F.A., Lemos B.C., de Souza A.S., Pinheiro S.,

[Mamedbeyli E.H., Klabunovski E.İ., Abdiev O.B.,

Greco S.J. Tetrahedron. 2017, 73, 6977. doi 10.1016/

Mamedova İ.M. Catalysis in Industry. 2008, 5, 23.]

j.tet.2017.10.063

10. Breuer M., Ditrich K., Habicher T., Hauer B.,

13. Мамедбейли Э.Г., Исмайылова С.В., Гаджиева Г.Э.,

Kebeler M., Sturmer R., Zelinski T. Angew. Chem. Int.

Ибрагимли С.И., Назаров И.Г. Kimya Problem. 2017,

Ed. 2004, 43, 788. doi 10.1002/anie.200300599

3, 271.

Synthesis and Investigation of the Antimicrobal Properties

of Chiral Aminomethoxy Derivatives

of L-(-)-Menthols Based on Secondary Amines

E. H. Mammadbayli^a,*, S. V. Ismayilova^a, K. A. Kochetkov^b, G. E. Hajieva^a, and S. I. Ibrahimli^c

^a Institute of Petrochemical Processes of ANAS, 1025, Azerbaijan, Baku, pr. Xodjaly 30

*e-mail: eldar_mаmedbeyli@mail.ru

^b Institute of Organoelement Compounds of RAS, 119991, Russia, Moscow, ul. Vavilova 28

^c Gandja State University, 2001, Azerbaijan, Gandja, ul. H.A. Aliyev 425

Received April 22, 2019; revised June 5, 2019; accepted August 8, 2019

The synthesis of new representatives of Mannich bases on the basis of L-(-)-menthol, aliphatic (diethylamine,

dipropylamine, dibutylamine, dipentylamine) secondary amines and formaldehyde was carried out. The physico-

chemical data of the synthesized compounds were determined. The composition and structure of the target

products were confirmed by the methods of elemental analysis, IR, ¹H and ¹³C NMR spectroscopy. The

synthesized compounds are optically active and have a (-) sign of rotation. The synthesized compounds have a

high antimicrobial and antifungal activity against microorganisms, such as Staphylococcus aureus, Pseudomonas

aeruginosa, Klabisella pneumoniae, Escherichia coli and Candida like fungi, as compared with widely used in

medical practice control preparations. The minimum inhibitory concentration and the minimum bactericidal

concentration of the compounds obtained were also determined with respect to some of the above

microorganisms. The test compounds exhibit more pronounced antimicrobial activity than the medications used

in practice.

Keywords: L-(-)-menthol, secondary aliphatic amines, Mannich bases, optically active substances, biological

activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019