ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 11, с. 1709-1716

УДК 547.235

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЭТИЛ[(АДАМАНТАН-1-ИЛ)-

АЛКИЛЕН(ФЕНИЛЕН)АМИНО]ОКСОАЦЕТОВ

И N¹,N²-БИС[(АДАМАНТАН-1-ИЛ)АЛКИЛЕН-

(ФЕНИЛЕН)]ОКСАМИДОВ

Волжский политехнический институт (филиал) ФГБОУ ВО ВолгГТУ,

404121, Россия, г.Волжский, ул.Энгельса д. 42а

*e-mail: butov@volpi.ru

Поступила в редакцию 23 апреля 2019 г.

После доработки 02 июля 2019 г.

Принята к публикации 08 августа 2019 г.

Реакцией аминов адамантанового ряда с хлорангидридом моноэтилового эфира щавелевой кислоты и

оксалилхлоридом получены этил[(адамантан-1-ил)алкилен(фенилен)амино]-оксоацетаты и N¹,N²-бис

[(адамантан-1-ил)алкилен(фенилен)]-оксамиды в среде хлористого метилена и мягких условиях, с

выходами 72-87% и 18-60% соответственно.

Ключевые слова: адамантан, оксамиды, диамид щавелевой кислоты, растворимая эпоксидгидролаза,

sEH.

DOI: 10.1134/S0514749219110077

N¹,N²-Дизамещенные диамиды щавелевой

ность (IC₅₀) соединений 1 и 2 в отношении штамма

кислоты проявляют широкий спектр биологи-

MNA (R5) составляет 12 и 15 мкмоль/л соот-

ческой активности. Например, N¹-арил-N²-алкил-

ветственно [4].

замещенные оксамиды нашли свое применение в

качестве потенциальных ингибиторов проникно-

Этил-1-(2-оксо-N-{(12-оксо-6,7,8,9,10,12-гекса-

вения вируса иммунодефицита человека - ВИЧ-1

гидроазепин[2,1-b]хиназолин-2-ил)-амино}ацетил)-

[1-4]. Так, N¹-(4-хлорфенил)-N²-(2,2,6,6-тетраметил-

пиперидин-4-карбоксилат

(3, GNF-Pf-4346) и

пиперидин-4-ил)оксаламид (1, NBD-556) и N¹-(4-

2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксо-N-(12-оксо-

метилфенил)-N²-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-

6,7,8,9,10,12-гексагидроазепин[2,1-b]хиназолин-2-

ил)оксаламид (2, YYA-021) проявляют высокую

ил)ацетамид (4, TCMDC-125294) являются потен-

ингибирующую активность в микромолярных

циальными противомалярийными соединениями

концентрациях, структура данных соединений

[5], структура данных соединений представлена на

представлена ниже (схема 1). Анти-ВИЧ актив-

схеме ниже (схема 1).

Схема 1.

NBD-556: R = Cl (1) IC₅₀ = 12 мкмоль/л

GNF-Pf-4346: R = C(O)OEt (3)

YYA-021: R = CH₃ (2) IC₅₀ = 15 мкмоль/л

TCMDC-125294: R = CH₂Ph (4)

1709

1710

ДЬЯЧЕНКО и др.

Схема 2.

CO₂H

R¹

H O

R = H (5a) IC₅₀= 58.7 ммоль/л

IC₅₀= 1.6^_650 мкмоль/л

R = Me (5b) IC₅₀= 17.6 ммоль/л

N¹,N²-Дизамещенные и N¹,N^2,2-тризамещенные

изостерической замены рассматриваются 2-амино-

оксамидные производные (5a и b), содержащие в

2-оксоацетатные (В) и оксамидные (С) группы.

своей структуре фрагмент тридека-8(Z)-еновой

Сведения об ингибиторах sEH, содержащих

кислоты, оказывают влияние на сосудистую релак-

фрагмент (В), где R¹ - адамантильный заместитель,

сацию и проявляют ингибирующую активность в

в литературе отсутствуют. Известны некоторые

отношении растворимой эпоксидгидролазы (sEH),

[адамантан-1(2)-ил]-содержащие N¹,N²-дизамещен-

структура данных соединений представлена ниже

ные, N¹,N^2,2-тризамещенные и N^1,1,N^2,2-тетра-

(схема 2). Значения IC₅₀ при ингибировании sEH

замещенные оксамиды (С), проявляющие биоло-

для 13-(2-(n-бутиламино)-2-оксоацетамидо)тридека-

гическую активность в отношении sEH [12]. В

8(Z)-еновой (5a) и 13-(2-(n-бутил(метил)амино)-2-

каждой серии оксамидов найдены соединения

оксоацетамидо)тридека-8(Z)-еновой (5b) кислот сос-

«лидеры», обладающие повышенным значением

тавляют 58.7 и 17.6 ммоль/л соответственно [6].

ингибирующей активности в отношении sEH.

Эффективными ингибиторами sEH человека и

Среди N¹,N²-дизамещенных производных таким

«лидером» является N¹-(адамантан-2-ил)-N²-(бен-

млекопитающих являются адамантилсодержащие

зилокси)оксаламид (7), IC₅₀ 50 мкмоль/л, из N¹,N^2,2-

1,3-дизамещенные мочевины

[7-9]. Фрагмент

ингибитора, включающий адамантильный радикал

тризамещенных производных - N1-(4-(2-адаман-

танилацетамидо)-фенил)-N²-метил-N²-(метилокси)-

и уреидную группу (А, см. рисунок), образует

фармакофорный центр, способный связываться с

оксаламид (8), а среди N^1,1,N^2,2-тетразамещенных

аминокислотными остатками активного центра

производных - 1-(4-(N¹-метил-N²-метил-N²-(метил-

окси)оксаламид)бензил)-3-адамантилмочевина (9),

фермента Tyr383, Tyr466 с участием ~С=О связей и

Asp335 - с участием ~NH связей [10].

IC50 1.2 мкмоль/л [12], структура данных сое-

динений представлена ниже (схема 3).

Недавно нами было установлено, что высокую

Описанные в литературе методы получения

ингибирующую активность в отношении sEH

N¹,N²-дизамещенных диамидов щавелевой кислоты

проявляют производные адамантана, содержащие

основаны на реакциях монохлорангидридов щаве-

имидазолидин-2,4,5-трионовые фармакофорные

левой кислоты [5] или оксалилхлоридов [13] с

центры 6 [11]. IC₅₀ в отношении sEH человека

первичными аминами. Также известен метод

для соединений с имидазолидин-2,4,5-трионо-

прямого алкилирования диамида щавелевой кис-

вым фармакофорным центром составила

1.6

лоты адамантаном в среде 98% азотной кислоты с

650 нмоль/л.

получением бис(адамантан-1-ил)оксамида с

В этой связи актуальным является поиск новых

выходом 56% [14]. Сведения о N¹,N²-дизамещен-

фармакофорных центров, близких к уреидной

ных оксамидах (С) с другими адамантилсодер-

группе (А). В данной работе в качестве такой

жащими группами в литературе отсутствуют.

R¹

Общая структура 1,3-дизамещенных мочевин (А), N-монозамещённых оксоацетатов (В) и N,N'-дизамещенных оксамидов (С).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЭТИЛ[(АДАМАНТАН-1-ИЛ)-АЛКИЛЕН(ФЕНИЛЕН)АМИНО]-...

1711

Схема 3.

7, IC₅₀ = 50 мкмоль/л

8, IC₅₀ = 35 мкмоль/л

9, IC₅₀ = 1.2 мкмоль/л

В данной работе для получения монозаме-

Соединения 11a, с являются твердыми вещества-

щенных этил[(адамантан-1-ил)алкилен(фенилен)-

ми, а соединения 11b и d - вязкие жидкости (табл. 1).

амино]оксоацетатов использовали реакцию пер-

Строение и состав полученных соединений

вичных аминов адамантанового ряда с этилхлор-

подтверждены с помощью спектроскопии ЯМР ¹Н,

оксоацетатом щавелевой кислоты, а для получения

хроматомасс-спектрометрии и элементного ана-

N¹,N²-бис[(адамантан-1-ил)алкилен(фенилен)]окс-

лиза.

амидов - реакцию с оксалилхлоридом [13].

Реакцией адамантилсодержащих аминов 10a-d

В масс-спектрах соединений 11а-d присутст-

с хлорангидридом моноэтилового эфира щавелевой

вуют сигналы молекулярного иона с низкой интен-

сивностью (~1%), m/z: 265 (11a), 279 (11b), 327

кислоты получены этил[(адамантан-1-ил)алкилен

(11с) и 321 (11d), а также сигнал m/z: 135 (100)

(фенилен)амино]-оксоацетаты 11a-d (схема 4).

[Ad]⁺, подтверждающий наличие адамантанового

Реакцию проводили в среде хлористого мети-

фрагмента.

лена при мольном соотношении реагентов амин

10а-с - Et₃N - хлорангидрид моноэтилового эфира

Анализ спектров ЯМР ¹Н соединений 11a-d

щавелевой кислоты 1:3:0.96 в течение 12 ч при

показал, что сигналы протонов NH группы

комнатной температуре. Продукты экстрагировали

находятся в слабом поле с химическими сдвигами

диэтиловым эфиром, промывали и упаривали

7.0-12.5 м.д. за счет сильных акцепторных свойств

досуха. Выход продуктов 11а-d составил 72-87%.

этилоксоацетатной группы. В спектрах присутст-

Схема 4.

CH₂Cl₂, Et₃N

NH₂

t_комн

10a^_c

11a^_c

NH₂

CH₂Cl₂, Et₃N

t_комн

10d

11d

X = CH₂ (a), CH(Ме) (b), 4-Ph (c), CH(n-Pr)CH₂ (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1712

ДЬЯЧЕНКО и др.

Таблица 1. Свойства этил[(адамантан-1-ил)алкилен(фенилен)амино]оксоацетатов 11a-d.

Соединение

T_пл, °С

IC₅₀, мкмоль/л

Растворимость в воде, г/л

Log P^а

Выход, %

11a

86.7-87.2

6.70

0.41 ± 0.005

2.59

11b

1.4710

3.62

0.23 ± 0.005

2.92

11c

124.8-125.3

23.63

0.03 ± 0.005

4.26

11d

1.4723

50.64

4.62

^а Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © MolinspirationCheminformatics.

вуют также характерные сигналы для адаман-

комнатной температуре прикапыванием амина к

тильной группы в области 1.36-2.09 м.д.

оксалилхлориду и дегазацией хлористого водо-

рода.

Рассчитанный коэффициент липофильности

(log P) для

[(адамантан-1-ил)алкилен(фенилен)-

Продукт отфильтровывали, промывали и

амино]оксоацетатов

11a-d

(2.59-4.62) оказался

сушили в вакууме. Выходы продуктов

12a-d

ниже, чем для уреидных аналогов (3.02-5.04), что

составили 18-60%.

говорит о положительном влиянии дополнитель-

Все полученные соединения 12a-d - твердые

ного карбонильного кислорода на растворимость в

вещества, плавящиеся без разложения (табл. 2).

воде.

Строение и состав полученных соединений 12a-d

Реакцией аминов адамантанового ряда 10'a-d с

подтверждали с помощью спектроскопии ЯМР ¹Н,

дихлорангидридом щавелевой кислоты получены

хроматомасс-спектрометрии и элементного анали-

N¹,N²-бис[(адамантан-1-ил)алкилен(фенилен)]окс-

за. Свойства оксамида 12a соответствовали лите-

амиды 12a-d (схема 5).

ратурным данным [14].

Первоначально синтез осуществляли в среде

ТГФ в присутствии триэтиламина в качестве

В масс-спектрах соединений присутствуют

акцептора хлористого водорода. Однако при сме-

сигналы молекулярного иона различной интен-

шении реагентов наблюдалось выпадение осадка,

сивности m/z (I_отн, %): 356 (11) (12a), 384 (24) (12b),

вероятно, представляющего собой смесь компле-

412 (10) (12с) и 508 (100) (12d), а также сигнал m/z:

ксов оксалилхлорида и хлористого водорода с

135 (100) [Ad]⁺, подтверждающий наличие адаман-

триэтиламином или исходными аминами 10'a-d.

танового фрагмента.

Поэтому далее синтез проводили без участия

Анализ спектров ЯМР ¹Н N¹,N²-бис[(адамантан-

триэтиламина. Кроме того, с учетом чувствитель-

1-ил)-R]оксамидов 12a-c (2Н, NH, 7.98-8.45 м.д.)

ности оксалилхлорида к влаге имеющий большую

показал смещение сигналов протонов NH-группы

гигроскопичность ТГФ был заменен на хлористый

на 2.16-2.60 м.д. в слабое поле по сравнению с

метилен.

аналогичными спектрами N¹,N²-бис[(адамантан-1-

Реакцию проводили в среде хлористого ме-

ил)-R]мочевинам (2Н, NH, 5.53-5.85 м.д.) [15].

тилена при эквимолярном соотношении реагентов

Такой сдвиг объясняется введением второго карбо-

амин - оксалилхлорид (2:1) в течение 20 ч при

нильного кислорода между NH-группами.

Схема 5.

O Cl

CH₂Cl₂, 20 ч

t комн

10'a^_d

12a^_d

X = «-» (a), CH₂ (b), (CH₂)₂ (c), 4-Ph (d).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЭТИЛ[(АДАМАНТАН-1-ИЛ)-АЛКИЛЕН(ФЕНИЛЕН)АМИНО]-...

1713

Таблица 2. Свойства полученных N¹,N²-бис[(адамантан-1-ил)алкилен(фенилен)]оксамидов 12а-d.

Соединение

T_пл, °С

log P^а

Выход, %

12a

233-234

4.37

12b

201-202

4.40

12c

235-236

4.94

12d

>350

7.73

^а Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © Molinspiration Cheminformatics.

Рассчитанный коэффициент липофильности

толщина слоя 0.5 мкм), газ-носитель - гелий. Про-

(log P) для [N¹,N²-бис[(адамантан-1-ил)алкилен(фе-

граммируемый нагрев колонки - от 80 до 280°С,

нилен)]оксамидов 12а-d (4.37-7.73) оказался ниже,

температура испарителя 250°С; спектры ЯМР ¹H

чем для их уреидных аналогов (5.60-8.67), что

зарегистрированы на спектрометре Bruker DRX500

свидетельствует о положительном влиянии допол-

(Германия) (500 МГц) в растворителе ДМСО-d₆;

нительного карбонильного кислорода на раство-

химические сдвиги 1H приведены относительно

римость в воде.

SiMe₄. Элементный анализ выполнен на приборе

Perkin-ElmerSeries II 2400 (США).

Таким образом, разработаны методы синтеза

этил[(адамантан-1-ил)алкилен(фенилен)амино]ок-

Этил[(адамантан-1-ил)метиламино]оксо-

соацетатов с выходами 72-87% и N¹,N²-бис[(ада-

ацетат

(11а). К раствору 500 мг (3.03 ммоль)

мантан-1-ил)алкилен(фенилен)]оксамидов с выхо-

(адамантан-1-ил)метиламина и 920 мг (9.09 ммоль)

дами 18-60% с отличающимся от уреидной группы

триэтиламина в 10 мл хлористого метилена добав-

фармакофорным центром. Полученные соединения

ляли 400 мг (2.91 ммоль) этилхлороксоацетата в

являются потенциальными ингибиторами sEH, а

1 мл хлористого метилена при 0°С. Реакционную

измененная структура фармакофорного центра

смесь выдерживали при перемешивании в течение

представляет не только практический, но и науч-

12 ч при комнатной температуре. После окончания

ный интерес с точки зрения оценки механизмов

перемешивания продукт экстрагировали диэти-

связывания этой группы в активном центре

ловым эфиром (50 мл), эфирный слой промывали

фермента.

водным раствором 1 н. соляной кислоты (30 мл) и

дважды - дистиллированной водой (50 мл). Полу-

ченный после промывки эфирный слой сушили над

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтро-

вывали, а эфирный слой упаривали досуха. Полу-

Исходные хлорангидрид моноэтилового эфира

ченное твердое вещество сушили в вакууме. Выход

щавелевой кислоты, оксалилхлорид, триэтиламин,

357 мг (72%), твердое вещество белого цвета, т.пл.

(адамантан-1-ил)амин, (адамантан-1-ил)метил-

86.7-87.2°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

амин, (адамантан-1-ил)этиламина гидрохлорид

8.64 c (1H, NH), 4.17 к (2H, CH₂CH₃, J 7.1 Гц), 4.17

производства фирмы Aldrich (США) использовали

к (2H, CH₂NH, J 8.1 Гц), 1.85-1.36 м (15Н, Ad), 1.21

без очистки. Растворители перегоняли и высуши-

т (3H, CH₃CH₂, J 7.3 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

вали общеизвестными методами.

. Найдено, %:

265 (1) [M]⁺, 192 (30), 135 (100) [Ad]⁺

[1-(Адамантан-1-ил)этил]амин [16], 4-(адаман-

C 67.88; H 8.76; N 5.25. C₁₅H₂₃NO₃. Вычислено, %:

тан-1-ил)анилин [17], 2-(адамантан-2-ил)пентил-1-

C 67.90; H 8.74; N 5.28.

амин [18] получены по известным методикам.

Этил{[1-(адамантан-1-ил)этил]амино}оксо-

Строение полученных соединений подтвержда-

ацетат (11b). Получен аналогично соединению 11а

ли с помощью спектроскопии ЯМР ¹Н, хрома-

из 200 мг (1.12 ммоль) [1-(адамантан-1-ил)этил]-

томасс-спектрометрии и элементного анализа.

амина, 340 мг (3.36 ммоль) триэтиламина в 10 мл

Масс-спектры регистрировали на хроматомасс-

хлористого метилена и 150 мг (1.07 ммоль) этил-

спектрометре Agilent GC 5975/MSD 7820 (США).

хлороксоацетата в

1 мл хлористого метилена.

Использовали капиллярную кварцевую колонку

Выход 162 мг (81%), густая жидкость светло-

HP-5MS (США) (длина 30 м, диаметр 0.25 мм,

желтого цвета, n

²⁰ 1.4710. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1714

ДЬЯЧЕНКО и др.

d₆), δ, м.д.: 7.0 д (1H, NH, J 9.65 Гц), 4.35 к (2H,

д.д (12Н, Ad, J 11.64, 37.94 Гц). Масс-спектр, m/z

CH₂CH₃, J 7.1 Гц), 3.71 м (1H, CHCH₃, J 3.6 Гц),

(I_отн, %): 356 (11) [M]+, 178 (30), 135 (100) [Ad]+.

1.99-1.38 м (15Н, Ad), 1.21 т (3H, CHCH₃, J 3.5 Гц),

Найдено, %: C 74.04; H 9.14; N 7.91. C₂₂H₃₂N₂O₂.

1.08 д (3H, CH₂CH₃, J 7.3 Гц). Масс-спектр, m/z

Вычислено, %: C 74.12; H 9.05; N 7.86.

(I_отн, %): 279 (1) [M]+, 206 (20), 135 (100) [Ad]+.

N¹,N²-бис[(Адамантан-1-ил)метил]оксамид

Найдено, %: C 68.75; H 9.06; N 5.04. C₁₆H₂₅NO₃

(12b). Получен аналогично соединению 12а из 500 мг

Вычислено, %: C 68.79; H 9.02; N 5.01.

(2 ммоль) (адамантан-1-ил)метиламина в 5 мл хло-

Этил{[4-(адамантан-1-ил)фенил]амино}оксо-

ристого метилена и 192 мг (1 ммоль) оксалил-

ацетат (11c). Получен аналогично соединению 11а

хлорида, растворенного в 5 мл хлористого мети-

из 500 мг (2.20 ммоль) 4-(адамантан-1-ил)анилина,

лена. Выход

249 мг

(43%), твердое вещество

670 мг (6.60 ммоль) триэтиламина в 10 мл хло-

белого цвета, т.пл. 201-202°С. Спектр ЯМР 1Н

ристого метилена и 290 мг (2.11 ммоль) этилхлор-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 8.45 с (2H, NH), 2.85 д (4H,

оксоацетата в 1 мл хлористого метилена. Выход

CH₂, J 6.72 Гц), 1.91 с (6Н, Ad), 1.60 д.д (12Н, Ad, J

410 мг (82%), твердое вещество белого цвета, т.пл.

12.09, 42.98 Гц), 1.42 с (12H, Ad). Масс-спектр, m/z

124.8-125.3°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

(I_отн, %): 384 (24) [M]+, 192 (40), 135 (100) [Ad]+.

12.15 c (1H, NH), 7.47 д.д (4Н_аром, J 8.7, 104.2 Гц),

Найдено, %: C 74.84; H 9.52; N 7.27. C₂₄H₃₆N₂O₂.

4.28 к (2H, CH₂CH₃, J 7.1 Гц), 2.09-1.41 м (15Н,

Вычислено, %: C 74.96; H 9.44; N 7.28.

Ad), 1.37 т (3H, CH₃, J 7.3 Гц). Масс-спектр, m/z

N¹,N²-бис[(Адамантан-1-ил)этил]оксамид

(I_отн, %): 327 (1) [M]+, 135 (5) [Ad]+, 101 (18), 86

(12c). Получен аналогично соединению 12а из 500 мг

(100). Найдено,

%: C

73.34; H

7.72; N

4.27.

(2 ммоль) (адамантан-1-ил)этиламина в 5 мл хло-

C₂₀H₂₅NO₃. Вычислено, %: C 73.37; H 7.70; N 4.28.

ристого метилена и 177 мг (1 ммоль) оксалилхл-

Этил{[2-(адамантан-2-ил)пентил]амино}оксо-

орида, растворенного в 5 мл хлористого метилена.

ацетат (11d). Получен аналогично соединению 11а

Выход 0.103 мг (18%), твердое вещество белого

из 500 мг (2.26 ммоль) 2-(адамантан-2-ил)пентил-1-

цвета, т.пл. 235-236°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

амина, 685 мг (6.78 ммоль) триэтиламина в 10 мл

δ, м.д.: 7.98 с (2H, NH), 2.74 с (4H, Ad-CH₂-CH₂),

хлористого метилена и 300 мг (2.17 ммоль) этил-

1.92 с (6Н, Ad), 1.84 д.д (12Н, Ad, J 11.84, 30.81 Гц),

хлороксоацетата в

1 мл хлористого метилена.

1.46 д (12H, Ad, J 1.9 Гц), 1.34 т (4Н, Ad-CH₂, J

Выход 432 мг (87%), густая жидкость желтоватого

3.9 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 412 (10) [M]⁺,

цвета, n

1.4723. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

206 (32), 135 (100) [Ad]⁺. Найдено, %: C 75.81; H

м.д.: 8.65 с (1H, NH), 4.16 к (2H, CH₂CH₃, J 5.9 Гц),

9.62; N 6.87. C₂₆H₄₀N₂O₂. Вычислено, %: C 75.68; H

3.95 м (1H, CH₂CHCH₂, J 6.7 Гц), 3.07 д.д (2H,

9.70; N 6.79.

CH₂NH, J 6.8, 5.6 Гц), 2.13-1.61 м (15Н, Ad-CH),

N¹,N²-бис[(Адамантан-1-ил)фенил]оксамид

1.33 т (2H, CHCH₂CH₂, J 5.5 Гц), 1.17-1.21 м (2H,

(12d). Получен аналогично соединению 12а из 500 мг

CH₂CH₂CH₃), 0.75 c (3H, CH₃). Масс-спектр, m/z

(2 ммоль) 4-(адамантан-1-ил)анилина в 5 мл хло-

(I_отн, %): 321 (1) [M]⁺, 292 (10), 248 (100), 135 (25)

ристого метилена и 139 мг (1 ммоль) оксалилхло-

[Ad]⁺. Найдено, %: C

70.95; H

9.70; N

4.38.

рида, растворенного в 5 мл хлористого метилена.

C₁₉H₃₁NO₃. Вычислено, %: C 70.99; H 9.72; N 4.36.

Выход 301 мг (54%), твердое вещество белого

N¹,N²-бис(Адамантан-1-ил)оксамид

(12a). К

цвета, т.пл. > 350°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

раствору 500 мг (2 ммоль) (адамант-1-ил)амина в

м.д.: 10.18 с (2H, NH), 7.37 д.д (8Наром, J 8.5,

5 мл хлористого метилена прикапывали 210 мг

82.7 Гц), 2.06 с (6Н, Ad), 1.85 д (12H, Ad, J 2.3 Гц),

(1 ммоль) оксалилхлорида, растворенного в 5 мл

1.73 т (12H, Ad, J 13.1 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн,

хлористого метилена, при комнатной температуре

%): 508 (100) [M]⁺, 227 (33), 170 (42), 135 (11)

в течение 30 мин. Реакционную смесь переме-

[Ad]⁺. Найдено, %: C

80.42; H

7.82; N

5.63.

шивали в течение 20 ч при комнатной температуре.

C₃₄H₄₀N₂O₂. Вычислено, %: C 80.28; H 7.93; N 5.51.

После окончания перемешивания продукт отфиль-

тровывали. Полученное твердое вещество сушили

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

в вакууме. Выход 353 мг (60%), твердое вещество

белого цвета, т.пл. 233-234°С (234-235°C [14]).

Работа выполнена при финансовой поддержке

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 8.05 с (2H,

Минобрнауки РФ в рамках базовой части

NH), 2.08 с (6Н, Ad), 1.79 д (12H, Ad, J 2.3 Гц), 1.61

государственного задания на 2017-2019 гг. (проект

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЭТИЛ[(АДАМАНТАН-1-ИЛ)-АЛКИЛЕН(ФЕНИЛЕН)АМИНО]-...

1715

4.7491.2017/БЧ) и РФФИ (грант № 18-43-343002,

8. Burmistrov V., Morisseau C., D’yachenko V., Ryba-

р_мол_а).

kov V.B., Butov G.M., Hammock B.D. J. Fluor. Chem.

2019, 220, 48. doi 10.1016/j.jfluchem.2019.02.005

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

9. Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. Chem. Rev. 2013,

113, 3516. doi 10.1021/cr100264t

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

10. Schmelzer K.R., Kubala L., Newman J.W., Kim I.H.,

Eiserich J.P., Hammock B.D. Proc. Natl. Acad. Sci. U.

интересов.

S. A. 2005, 102, 9772. doi 10.1073/pnas.0503279102

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

11. Dyachenko V.S., Burmistrov V.V., Butov G.M., Nishi K.,

Kim I.H. Chem. Heterocycl. Compd. 2017, 53, 1080.

1. Lalonde J.M., Elban M.A., Courter J.R., Sugawara A.,

doi 10.1007/s10593-017-2174-x

Soeta T., Madani N., Princiotto A.M., Kwon Y.D.,

12. Kim I.-H., Lee I.-H., Nishiwaki H., Hammock B.D.,

Kwong P.D., Schon A.,Freire E., Sodroski J., Smith III A.B.

Nishi K., J. Med. Chem. 2007, 22, 1163. doi 10.1016/

Bioorg. Med. Chem.

2011,

19,

91. doi

10.1016/

j.bmc.2013.12.027

j.bmc.2010.11.049

13. Santana, M. D., García G., Vicente-Hernández C.,

2. Lalonde J.M., Le-Kha M., Jones D.M., Courter J.R.,

García L., Pérez J., Rojo T., Lezama L. J. Organomet.

Park J., Schön A., Princiotto A.M., Wu X., Mascola J.R.,

Chem.

2008,

693,

2009.

doi

10.1016/

Freire E., Sodroski J., Madani N., Hendrickson W.A.,

j.jorganchem.2008.03.001

Smith A.B. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 338. doi

14. Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Владыко Г.В.,

10.1021/ml300407y

Коробченко Л.В., Бореко Е.И. Хим.-фарм. ж. 1991,

3. Curreli F., Choudhury S., Pyatkin I., Zagorodnikov V.P.,

25, 46. [Klimochkin Yu.N., Moiseev I.K., Vladyko G.V.,

Bulay A.K., Altieri A., Kwon Y.D., Kwong P.D.,

Korobchenko L.V., Boreko E.I. Pharm. Chem. J. 1991,

Debnath A.K. J. Med. Chem. 2012, 55, 4764. doi

25, 485.] doi 10.1007/BF00772005

10.1021/jm3002247

15. Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

4. Narumi T., Ochiai C., Yoshimura K., Harada S., Tanaka T.,

Hammock B.D. Bioorg.Chem.

2018,

76,

510. doi

Nomura W., Arai H., Ozaki T., Ohashi N., Matsushita S.,

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

Tamamura H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5853.

16. Новаков И.А., Кулев И.А., Радченко С.С.,

doi 10.1016/j.bmcl.2010.07.106

Бирзниенс К.А., Бореко Е.И., Владыко Г.В.,

5. Bogolubsky A.V., Moroz Y.S., Mykhailiuk P.K., Pipko S.E.,

Коробченко Л.В. Хим.-фарм. ж.

1987,

21,

454.

Grishchenko A.V., Zhemera A.V., Konovets A.I., Doro-

[Novakov I.A., Kulev I.A., Radchenko

S.S.,

schuk R.A., Dmytriv Y.V., Zaporozhets O.A., Tolma-

Birznieks K.A., Boreko E.I., Vladyko G.V.,

chev A.A. Eur. J. Org. Chem. 2016, 12, 2120. doi

Korobchenko L.V. Pharm. Chem. J. 1987, 21, 287.] doi

10.1002/ejoc.201501579

10.1007/BF00767400

6. Falck J.R., Kodela R., Manne R., Atcha K.R., Puli N.,

17. Stetter H., Weber J., Wulff C. Chem. Ber. 1964, 97,

Dubasi N., Manthati V.L., Capdevila J.H., Yi X.-Y., Gold-

3488. doi 10.1002/cber.19640971233

man D.H., Morisseau C., Hammock B.D., Campbell W.B.

18. Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Савельев Е.И.,

J. Med. Chem. 2009, 52, 5069. doi 10.1021/jm900634w

Потаенкова Е.А., Шилин А.К. Пат. 2495020 (2012).

7. Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

РФ. Б.И. 2013,

28.

[Novakov I.A., Orlinson B.S.,

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg. Med. Chem.

Savel’ev E.N., Potaenkova E.A., Shilin A.K. RF Patent

Lett. 2013, 23, 3732. doi 10.1016/j.bmcl.2013.05.011

2495020. 2013. Byull. Izobret. 28.]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019