ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 11, с. 1722-1729

УДК 546.722 + 547.597 + 547.791

ФЕРРОЦЕНИЛТРИАЗОЛЫ ИЗ 3β,28-ДИАЦИЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА: СИНТЕЗ

И ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

М. В. Дмитриев^b, Д. В. Ерошенко^a, А. Р. Галеев^b, И. Г. Мокрушин^b

^a Институт технической химии - филиал ФГБУН «Пермского федерального исследовательского центра УрО РАН»,

614013, Россия, г. Пермь, ул. Академика Королева 3

*e-mail: glusha55@gmail.com

^b ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

614990, Россия, г. Пермь, ул. Букирева 15

Поступила в редакцию 25 апреля 2019 г.

После доработки 19 сентября 2019 г.

Принята к публикации 20 сентября 2019 г.

Реакцией 30-бром-3β,28-диацильных производных бетулина с азидом натрия получены 30-азидо-3β,28-

диацилоксилуп-20(29)-ены, взаимодействием которых с этинилферроценом в условиях реакции клик-

химии при катализе CuI/TMEDA синтезированы конъюгаты ферроцена и бетулина с триазольным

линкером.

Ключевые слова: бетулин, ферроцен, 1,2,3-триазол.

DOI: 10.1134/S0514749219110090

В последние годы актуальным стал синтез

В качестве исходных субстратов были взяты

триазолов из моно-, ди- и тритерпеноидов методом

3β,28-диацетилбетулин (1a) [28-30], 3β,28-дипро-

клик-химии [1-3]. В ряду тритерпеноидов боль-

пионилбетулин (1b) [31, 32] и 3β,28-дибензоил-

шинство реакций ведут по функциональным груп-

бетулин (1с) [33, 34]. Соединения 1b, c синтези-

пам, связанным с атомами C² [4, 5], С³ [6-8], С²⁸

рованы обработкой технического бетулина ацили-

[9-15] тритерпенового остова, а также одновремен-

рующим агентом (ангидридом пропионовой кисло-

но с С³ и С²⁸ [16]. В литературе есть лишь несколь-

ты или бензоилхлоридом) в пиридине в присутст-

ко примеров синтеза триазолов из производных

вии

4-диметиламинопиридина. Строение дипро-

лупана по функциональной группе, связанной с

пионильного производного 1b подтверждено рент-

атомом С³⁰ [17, 18]. С другой стороны, продол-

геноструктурным анализом (РСА) (рис. 1).

жается поиск биологически активных веществ, в

том числе с противораковым действием, среди

производных ферроцена [19-25]. Ранее методом

клик-химии нами были получены конъюгаты бету-

лоновой кислоты с ферроценом, связанные 1,2,3-

триазольным мостиком через атом С²⁸ [26, 27]. В

продолжение работ по синтезу ферроцензамещен-

ных тритерпеноидов предпринято настоящее иссле-

дование. Целью данной работы является получение

конъюгатов ферроцена с 1,2,3-триазольным линке-

ром по атому С³⁰ из 3β,28-диацильных произ-

водных бетулина и изучение их цитотоксической

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 1b по данным

активности.

РСА в тепловых эллипсоидах 30% вероятности.

1722

ФЕРРОЦЕНИЛТРИАЗОЛЫ ИЗ 3β,28-ДИАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА

1723

Схема 1.

O R

NBS, AIBN

ССl4_CH₂Cl₂,

кипячение, 5^_7 ч

2a^_c, 53^_62%

1a^_c

1, 2, R = Me (a), R = Et (b), R = Ph (c).

Радикальное аллильное бромирование диациль-

δ 5.02 и 5.12 м.д. против δ 4.58 и 4.67 м.д., а у соеди-

ных производных бетулина 1a-c проводили бром-

нения 2c δ 5.10 и 5.19 м.д. против δ 4.65 и 4.76 м.д.

сукцинимидом в кипящем четыреххлористом угле-

Взаимодействие бромидов 2a-c с азидом натрия

роде (с добавкой дихлорметана) в присутствии ди-

в ДМСО приводило к азидопроизводным

3a-с

нитрила азо-бис-изомасляной кислоты (АИБН) по

(выходы 54-62%), образование которых подтверж-

известному методу (схема 1) [35].

дается полосой азидной группы 2099-2105 см^-1 в

30-Бромпроизводное диацетилбетулина 2а из-

ИК спектрах. Азиды 3a-с вводили в Cu-катализи-

вестно [36]. Перекристаллизацией бромида 2а из

руемую реакцию [3+2]циклоприсоединения (клик-

петролейного эфира был получен его моно-

химии) с этинилферроценом (схема 2). В качестве

кристалл. РСА подтвердил строение соединения

катализатора использовали CuI (10 мол %) с добав-

2а, но из-за плохого качества кристалла точная

кой N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (TMEDA),

локализация атома брома оказалась невозможной.

поскольку эта каталитическая система хорошо

зарекомендовала себя в наших предыдущих иссле-

В спектрах ЯМР ¹Н бромпроизводных 3β,28-

дованиях [26, 27].

дипропионил- и 3β,28-дибензоилбетулина (соеди-

нения 2b, c) по сравнению с исходными диацилбе-

По данным спектров ЯМР ¹Н, образуется только

тулинами 1a-c пропадают сигналы группы СН₃С=

один изомер триазолов, а именно 4-замещенный

при 1.67-1.74 м.д., но появляется синглет группы

1,2,3-триазол

4a-c (выходы

37-63%), с харак-

BrCH₂ при 3.97-4.03 м.д.; сигналы про-тонов Н²⁹

теристичным сигналом атома С⁵Н триазольного

соединений 2b, c сдвигаются в слабое поле по

цикла при δ 7.39-7.43 м.д. и соответствующим ему

сравнению с исходными 1b, c: у соединения 2b

сигналом атома С⁵ при 119 м.д., что соответствует

Схема 2.

N₃

R Fc

CuI (10 мол %)

NaN₃

ТМЭДА

2a^_c

ДМСО, 60^оС

толуол, 80^оС,

3^_5 ч

4^_6 ч

R O

3a^_c, 33^_62%

4a^_c, 37^_63%

3, 4, R = Me (a), R = Et (b), R = Ph (c); Fc = ферроцен.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1724

ГЛУШКОВ и др.

Рис. 2. Фрагмент спектра ЯМР HMBC соединения 4c.

литературным данным для

1,4-дизамещенных

ности по кривой «доза - эффект» рассчитывали кон-

1,2,3-триазолов [17, 37].

центрацию IC₅₀ тестируемого соединения, которая

вызывает гибель 50% клеток.

Строение 4b, c было подтверждено с помощью

двумерной корреляционной ЯМР 1H-13С спект-

Исследования показали, что цитотоксическая

роскопии (метод HMBC). Так, в спектре HMBC

активность соединений растет в ряду 4b - 4c - 4a

соединения 4c четко видно дальнее взаимодейст-

(см. таблицу). Соединение 4a проявило умерен-

вие протонов при Н₂С³⁰ с ядрами С^5', С²⁰ и С²⁹ (рис. 2).

ную активность в отношении линии MS (IC₅₀ =

48.71±3.55 мкМ/л).

Синтезированные соединения

4a-c были

испытаны на цитотоксическую активность по

МТТ-тесту. Цитотоксичность соединений in vitro

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

изучали на опухолевых линиях клеток человека

MS (меланома), А549 (карцинома легкого) и RD

ИК спектры записывали на спектрометре

(рабдомиосаркома) с помощью МТТ-теста [38].

VERTEX 80v (Bruker, Германия) в тонкой пленке,

Для этого к монослою клеток, сформированному в

полученной испарением раствора соединения в

лунках 96-луночного планшета, добавляли тести-

хлороформе. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны в

руемые соединения, растворенные в ДМСО, в диа-

CDCl₃ на приборе Bruker Avance III HD

400

пазоне концентраций 1.6-100 мкМ/л. В качестве

(Германия) (400 и 100 МГц соответственно). При

контроля использовали лунки с добавлением 0.1%

записи спектров ЯМР ¹Н внутренний стандарт -

ДМСО. В качестве препарата сравнения использо-

ГМДС, при записи спектров ЯМР ¹³С внутренним

вали камптотецин. Выживаемость клеток оценивали

стандартом служили сигналы растворителя (CDCl₃,

через 72 ч инкубации с исследуемыми соединения-

δ_C 77.0 м.д.). Элементный анализ выполняли на

ми при добавлении раствора MTT и последующего

приборе Vario EL cube (Германия). Температуру

определения оптической плотности образовавше-

плавления новых соединений определяли на при-

гося формазана при 544 нм на спектрофотометре

боре ПТП. Удельное вращение определено на

FLUOstar OPTIMA BMG Labtech (Германия). В

поляриметре Perkin-Elmer 341 (США) в хлоро-

качестве количественного показателя цитотоксич-

форме марки «хч», содержащем 0.5% этанола, и

Цитотоксическая активность соединений 4а-c - конъюгатов диацилбетулина с ферроценом.

IC₅₀, мкМ/л

Соединение

A549

48.71±3.55

>200

131.00±7.54

>200

128.0±9.54

>200

107.3±1.53

Камптотецин

0.77±0.34

1.72± 0.37

1.31± 0.03

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

ФЕРРОЦЕНИЛТРИАЗОЛЫ ИЗ 3β,28-ДИАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА

1725

приведено в единицах 10^-1·град·г^-1·см². Для коло-

Луп-20(29)-ен-3β,28-диилдипропионат

(1b).

ночной хроматографии применяли Silicagel

Нагревали на водяной бане раствор 20 г (45 ммоль)

(Alfa Aesar, 0.060-0.2 мм, 70-230 mesh), элюент -

технического бетулина (содержание основного ве-

смесь петролейный эфир (40-70°С) - этилацетат.

щества ~ 90%), 17.5 мл (136 ммоль, 17.7 г) пропио-

Контроль за ходом реакций и величины R_f прово-

нового ангидрида и 0.55 г (4.5 ммоль, 10 мол %) 4-

дили методом ТСХ на пластинках Sorbfil, элюент -

диметиламинопиридина в 180 мл пиридина в те-

смесь петролейный эфир (40-70°С) - этилацетат,

чение 1 ч и оставляли на ночь. Реакционную массу

7:3; проявление 20%-ной серной кислотой с прог-

выливали в смесь 300 мл воды, 200 мл конц. HCl и

ревом пластинок на плитке до появления пятен.

100 г колотого льда, перемешивали, образую-

Этинилферроцен синтезировали по методу [39].

щуюся смолу растворяли в 300 мл дихлорметана,

Использовали азид натрия, йодид меди (I), 4-диме-

промывали органический раствор водой, 5% HCl,

тиламинопиридин, бензоилхлорид и N-бромсукци-

насыщенными растворами NaHCO₃ и NaCl, сушили

нимид фирмы Alfa Aesar, пропионовый ангидрид

над безводным MgSO₄, остаток после отгонки раст-

фирмы Aldrich, петролейный эфир марки

«ч»,

ворителя кристаллизовали из 250 мл пропанола-2 с

этилацетат, пропанол-2, диметилсульфоксид и

небольшой добавкой воды. Получили почти бес-

пиридин марки «хч» российского производства.

цветные призмы, выход 10.08 г (48%); анали-

тический образец был получен перекристал-

Рентгеноструктурное исследование соедине-

лизацией из смеси петролейный эфир - этилацетат,

ния 1b. Соединение 1b кристаллизуется в нецент-

крупные прозрачные призмы с т.пл. 162-164°С

росимметричной пространственной группе ром-

(149°С [31]; 163.6°С [32]). R_f 0.63. Данные спектров

бической сингонии. Длины связей и валентные

ЯМР ¹Н и ¹³С совпадают с опубликованными в

углы в молекуле принимают обычные для соот-

работе [31].

ветствующих атомов значения. Все шестичленные

циклы находятся в конформации «кресло». Пяти-

Луп-20(29)-ен-3β,28-диилдибензоат (1c). К 80 мл

членный цикл принимает конформацию «конверт»

пиридина и 80 мл диоксана прибавляли 5.34 мл

с выходом атома C¹⁷ из плоскости остальных 4

(6.47 г, 46 ммоль) бензоилхлорида и 3.05 г (25 ммоль)

атомов на 0.64 Å. Специфические укороченные

4-диметиламинопиридина, перемешивали, затем

контакты в кристалле отсутствуют.

прибавляли 10 г (23 ммоль) технического бетулина

и перемешивали при комнатной температуре. Через

РСА выполнен на монокристальном дифрак-

12 ч выливали реакционную массу в 500 мл холод-

тометре Xcalibur Ruby с ССD-детектором по стан-

ной воды, выпавший осадок отфильтровывали,

дартной методике (MoK_α-излучение, 295(2) K, ω-

промывали

5%-ной уксусной кислотой, водой,

сканирование с шагом 1°). Поглощение учтено

сушили на воздухе и перекристаллизовывали из

эмпирически с использованием алгоритма SCALE3

этанола. Бесцветные мелкие кристаллы, выход 10.7 г

ABSPACK [40]. Сингония кристалла (C₃₆H₅₈O₄, M

(72%), т.пл. 159-161°С. (139-140°С [33]; бесцвет-

554.82) ромбическая, пространственная группа

ное масло [34]). R_f 0.65. Данные спектров ЯМР ¹Н и

P2₁2₁2₁, a 12.875(3) Å, b 15.786(4) Å, c 16.289(4) Å,

¹³С совпадают с опубликованными в работе [34].

V 3310.6(13) Å³, Z 4, d_выч 1.113 г/см³, μ 0.070 мм^-1.

Структура расшифрована с помощью программы

30-Бром-луп-20(29)-ен-3β,28-диилдипропио-

Superflip [41] и уточнена полноматричным мето-

нат (2b). Кипятили 1.88 г (3.4 ммоль) соединения

дом наименьших квадратов по F² в анизотропном

1b и 0.6 г (3.4 ммоль) N-бромсукцинимида в 80 мл

приближении для всех неводородных атомов с

СCl₄ с добавкой 100 мг азо-бис-изобутиронитрила

использованием программы SHELXL [42] с гра-

(перекристаллизован из этанола) в течение 5 ч,

фическим интерфейсом OLEX2 [43]. При уточне-

промывали холодной водой для отделения сукци-

нии атомов водорода использована модель «наезд-

нимида, сушили над сульфатом магния, отгоняли

ника». Окончательные параметры уточнения: R₁

растворитель, остаток хроматографировали на ко-

0.0652, wR₂ 0.1517 [для 4063 отражений с I > 2σ(I)],

лонке. Выход 1.15 г (53%), бесцветные кристаллы,

R₁ 0.1113, wR₂ 0.1796 (для всех 6689 независимых

т.пл. 150-151°С, R_f 0.61, [α]

²⁴ +2.4 (CHCl₃, c 1). ИК

отражений), S 1.022. Результаты РСА соединения

спектр, см^-1: 2944, 2874, 1733, 1462, 1390, 1356,

1b зарегистрированы в Кембриджском центре

1275, 1188, 1082, 1015, 968, 757. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

кристаллографических данных под номером CCDC

м.д.: 0.83 c (6H, 2Me), 0.84 c (3H, Me), 0.98 c (3H,

1910975 и могут быть запрошены по адресу

Me), 1.03 c (3H, Me), 1.13 т (3Н, СН₃, ³J 7.2 Гц),

www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

1.15т (3Н, СН₃, ³J 7.2 Гц), 2.33 к [2Н, С(О)СН₂, ³J

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1726

ГЛУШКОВ и др.

7.2 Гц], 2.34 к [2Н, С(О)СН₂, ³J 7.2 Гц], 3.83 д (1Н,

10:1). Выход 175 мг (62%), бледно-желтый поро-

Н²⁸, ²J 10.8 Гц), 3.97 с (2Н, СН₂Br), 4.27 д (1Н, Н²⁸,

шок, т.пл. 129-130°С, [α]

²⁵ +7.0 (c 0.5, СHCl₃), R_f

²J 10.8 Гц), 4.46 м (1Н, Н³), 5.02 с (1Н, Н²⁹), 5.12 с

0.55. ИК спектр, см^-1: 2944, 2874, 2099 (N₃), 1734

(1Н, Н²⁹). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.12, 9.22, 14.66,

(С=О), 1462, 1390, 1356, 1275, 1216, 1187, 1082,

15.98, 16.04, 16.42, 18.08, 20.86, 23.61, 26.90, 26.99,

1016, 970, 887, 806, 757. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

27.59, 27.86, 27.94, 29.57, 29.82, 32.45, 34.11, 34.24,

0.83 c (6H, 2Me), 0.84 c (3H, Me), 0.97 c (3H, Me),

37.00, 37.41, 37.78, 38.33, 40.89, 42.61, 43.31, 46.43,

1.03 c (3H, Me), 1.13 т (3Н, СН₃, ³J 7.2 Гц), 1.15 т (3Н,

50.19, 50.27, 55.32, 62.22, 80.22 (С³), 113.18 (С²⁰),

СН₃, ³J 7.2 Гц), 2.33 к [2Н, С(О)СН₂, ³J 7.2 Гц], 2.34

150.77 (С²⁹), 174.01 (С=О), 174.41 (С=О). Найдено,

к [2Н, С(О)СН₂, ³J 7.2 Гц], 3.75 с (2Н СН₂N₃), 3.83 д

%: C 68.53; H 10.19; Br 12.47. C₃₆H₅₇BrO₄. Вычис-

(1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.26 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц),

лено, %: C 68.23; H 9.07; Br 12.31.

4.46 м (1Н, Н³), 4.95 с (1Н, Н²⁹), 5.00 с (1Н, Н²⁹).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.17, 9.27, 14.71, 16.03,

30-Бром-луп-20(29)-ен-3β,28-диилдибензоат

16.10, 16.49, 18.14, 20.91, 23.68, 26.81, 27.04, 27.67,

(2c). Кипятили 4.28 г (7.41 ммоль) соединения 1c и

27.93, 28.03, 29.83, 31.23, 34.16, 34.33, 37.07, 37.43,

1.38 г (7.41 ммоль) N-бромсукцинимида в 200 мл

37.87, 38.39, 40.95, 42.68, 44.17, 46.17, 46.49, 49.88,

СCl₄ с добавкой 50 мл CH₂Cl₂ и 200 мг азо-бис-

50.24, 55.39, 62.20, 80.48, 111.61, 148.49, 174.36,

изобутиронитрила в течение 5 ч, охлаждали, промы-

174.67. Найдено, %: C 72.55; H 7.04; N 6.87.

вали холодной водой для отделения сукцинимида,

C₃₆H₅₇N₃O₄. Вычислено, %: C 72.57; H 9.64; N 7.05.

сушили над MgSO₄, отгоняли растворитель, оста-

ток очищали на колонке, элюируя смесью петро-

30-Азидо-луп-20(29)-ен-3β,28-диилдибензоат

лейный эфир - этилацетат, 20:1 по объему. Выход

(3c). Получали аналогично соединению 3b из 0.73 г

3.09 г (57%), бесцветные кристаллы, т.пл. 148-151°С,

(1 ммоль) бромида 2с и 0.195 г (3 ммоль) азида нат-

R_f 0.63, [α]

+26.2 (CHCl₃, c 1). ИК спектр, см^-1:

рия в 35 мл ДМСО. Выход 0.373 г (54%), бес-

2947, 2878, 1716 (С=О), 1451, 1390, 1315, 1274,

цветные кристаллы, т.пл. 129-131 С, [α]

²⁹ +27.6 (c

1215, 1176, 1114, 1070, 1026, 971, 757, 711. Спектр

1, CHCl₃), R_f 0.57. ИК спектр, см^-1: 2947, 2872, 2099

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.89 c (3H, Me), 0.90 c (3H, Me), 0.98

(N₃), 1715 (С=О), 1451, 1391, 1347, 1316, 1274,

c (3H, Me), 1.01 c (3H, Me), 1.08 с (3Н, Ме), 2.51 м

1216, 1176, 1115, 1070, 1026, 972, 757, 711. Спектр

(1Н, Н¹⁹), 3.98 с (2Н, BrССН₂), 4.09 д (1Н, Н²⁸, ²J

ЯМР ¹Н, δ, м.д. (мультиплеты групп СН₂ и СН лупа-

12.0 Гц), 4.53 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.71 м (1Н,

нового кольца не показаны): 0.95 c (3H, Me), 0.96 c

Н³), 5.05 с (1Н, Н²⁹), 5.14 с (1Н, Н²⁹), 7.41 м (4Н_аром),

(3H, Me), 1.04 c (3H, Me), 1.07 c (3H, Me), 1.13 c

7.51 м (2Н_аром), 8.02 м (4Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

(3H, Me), 2.50 м (1Н, Н¹⁹), 3.82 c (2Н, CН₂N₃), 4.12

м.д.: 14.81, 16.12, 16.14, 16.75, 18.19, 20.98, 23.74,

д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.57 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц),

25.25, 27.02, 27.15, 28.10, 30.11, 32.60, 34.20, 34.51,

4.75 м (1Н, Н³), 5.03 c (1H, H²⁹), 5.08 c (1H, H²⁹),

37.61, 38.19, 38.44, 41.01, 42.79, 43.47, 46.79, 50.30,

7.45 м (4Н_аром), 7.56 м (2Наром), 8.07 м (4Наром).

50.43, 55.47, 63.12, 81.52, 113.34, 128.26, 128.40,

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.32, 15.63, 16.27, 17.72,

129.49,

129.54,

130.44,

131.03,

132.62,

132.85,

20.51, 22.10, 23.27, 26.39, 26.67, 27.63, 28.54, 29.56,

150.84, 166.22 (С=О), 166.83 (С=О). Найдено, %: C

30.83, 33.73, 34.04, 36.68, 37.11, 37.65, 37.98, 40.46,

42.31,

43.68,

46.33,

49.45,

49.82,

62.47,

81.05,

72.17; H 8.02; Br 10.79. C₄₄H₅₇BrO₄. Вычислено, %:

C 72.41; H 7.87; Br 10.95.

111.22,

127.78,

127.87,

129.02,

129.05,

129.97,

130.59, 132.13, 132.38, 148.12, 165.75 (С=О), 166.35

30-Азидо-луп-20(29)-ен-3β,28-диилдиацетат

(С=О). Найдено, %: C 76.25; H 8.28; N 5.96.

(3a). Соединение описано в работе [17].

C₄₄H₅₇N₃O₄. Вычислено, %: C 76.38; H 8.30; N 6.07.

30-Азидо-луп-20(29)-ен-3β,28-диилдипропио-

Общая методика клик-реакции. Растворяли в

нат (3b). Растворяли 300 мг (0.476 ммоль) бромида

20 мл толуола 1 ммоль соединений 3a-c (или 9a-c),

2b в 20 мл ДМСО, добавляли 120 мг (1.90 ммоль)

210 мг (1 ммоль) этинилферроцена [39], добавляли

азида натрия и нагревали с перемешиванием при

19.2 мг (0.1 ммоль, 10 мол %) CuI, 3 капли

60-70°С 5 ч. По охлаждении реакционную массу

N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина и нагревали с

выливали в смесь 150 мл воды и 100 г льда, под-

перемешиванием при 80°С 3-4 ч, контролируя ход

кисленную 10 мл конц. HCl, выпавший осадок от-

реакции методом ТСХ. Толуол отгоняли, остаток

фильтровывали, промывали водой и сушили на

хроматографировали на колонке с силикагелем в

воздухе, после чего хроматографировали на сили-

системе петролейный эфир-этилацетат с постепен-

кагеле (элюент - петролейный эфир-этилацетат,

ным повышением доли этилацетата от 0 до 20%.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

ФЕРРОЦЕНИЛТРИАЗОЛЫ ИЗ 3β,28-ДИАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА

1727

Луп-20(29)-ен)-30-[(4-ферроценил[1,2,3]три-

плеты групп СН₂ и СН лупанового кольца не пока-

азол)-1-ил]-3β,28-диилдиацетат (4a). Желтая пена,

заны): 0.89 c (3H, Me), 0.95 c (3H, Me), 0.96 c (3H, Me),

выход 484 мг (63%), т.пл. 143-146°С, R_f 0.21. ИК

1.04 c (3H, Me), 1.13 c (3H, Me), 2.51 м (1Н, Н¹⁹), 4.05

спектр, ν, см^-1 (тонкая пленка): 3094, 2947, 2873,

д (1Н, Н²⁸, ²J 11.2 Гц), 4.21 с (5Н_Fc), 4.46 c (2H_Fc),

1731 (С=О), 1463, 1391, 1366, 1247, 1106, 1032, 979,

4.46 д (1Н, Н²⁸, ²J 11.2 Гц), 4.78 м (3Н, 2Н_Fc + Н³),

756. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.83 c (3H, Me), 0.84 c

4.90 уш.c (2H, C³⁰H₂), 4.98 с (1H, H²⁹), 5.12 c (1H,

(6H, 2Me), 0.98 c (3H, Me), 1.01 c (3H, Me), 2.03 c

H²⁹), 7.46 м (5H, 4Н_аром + Н5триазола), 7.56 м (2Н_аром),

[3H, CH₃C(O)], 2.04 c [3H, CH₃C(O)], 2.36 м (1Н,

8.07 м (4Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.15, 9.28,

Н¹⁹), 3.75 д (1Н, Н²⁸, ²J 11.1 Гц), 4.08 с (5Н_Fc), 4.23 д

14.75, 16.02, 16.11, 16.49, 18.13, 20.94, 22.77, 23.69,

(1Н, Н²⁸, ²J 11.1 Гц), 4.33 c (2H_Fc), 4.46 м (1Н, Н³),

26.93, 27.02, 27.63, 27.93, 28.03, 29.39, 29.86, 31.32,

4.72 с (1Н, Н²⁹), 4.76 м (2Н, NCH₂), 4.93 c (2H_Fc),

34.14, 34.30, 37.08, 37.45, 38.41, 40.94, 42.72, 43.87,

5.05 c (1H, H²⁹), 7.41 c (1H, H^5'). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

46.47, 49.47, 49.95, 50.22, 54.64, 55.38, 62.13, 66.61,

м.д.: 14.71, 16.00, 16.13, 16.45, 18.10, 20.89, 20.98,

66.67, 68.65, 69.53, 75.47, 80.55, 112.05, 119.01,

21.28, 23.64, 26.96, 26.96, 27.90, 29.78, 31.27, 34.09,

147.02, 149.32, 174.20, 174.67. Найдено, %: C 72.77;

34.28, 37.03, 37.40, 37.75, 38.37, 40.88, 42.67, 46.31,

H 7.32; N 4.61. С₅₅H₆₅FeN₃O₅. Вычислено, %: C

49.85, 50.17, 55.32, 62.38, 66.52, 66.59, 68.61, 69.48,

73.08; H 7.25; N 4.65.

75.30,

80.83,

112.04,

119.00,

149.25,

170.98.

Найдено, %: C 69.05; H 8.02; N 5.37. C₄₅H₆₁FeN₃O₅.

БЛАГОДАРНОСТИ

Вычислено, %: C 69.31; H 7.88; N 5.39.

Авторы выражают благодарность инженеру

Луп-20(29)-ен)-30-{(4-ферроценил[1,2,3]три-

И.А. Борисовой за съемку ИК спектров; ведуще-

азол)-1-ил}-3β,28-диилдипропионат (4b). Выход

му инженеру О.А. Майоровой

- за запись

298 мг (37%), желтая пена, вещество не имеет

спектров ЯМР

¹Н и 13С; научному сотруднику

четкой точки плавления, переходит в пластичное

А.В. Харитоновой - за выполнение элементного

состояние в интервале 120-135°С, Rf 0.40. ИК

анализа.

спектр, см^-1 (тонкая пленка): 3004, 2943, 2873,

1732, 1462, 1391, 1356, 1276, 1217, 1189, 1106,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

1083, 1047, 1017, 968, 878, 819, 756. Спектр ЯМР

¹Н, δ, м.д.: 0.83 c (3H, Me), 0.84 c (3H, Me), 0.85 c

Работа выполнена при финансовой поддержке

(3H, Me), 0.99 c (3H, Me), 1.03 c (3H, Me), 1.13 т

РФФИ (грант

№ 16-33-00147) и Комплексной

(3Н, СН₃, ³J 7.2 Гц), 1.15 т (3Н, СН₃, ³J 7.2 Гц), 2.29

программы УрО РАН «Фундаментальные науки -

к [2Н, С(О)СН₂, ³J 7.2 Гц], 2.31 к [2Н, С(О)СН₂, ³J

медицине» № 18-7-3-4.

7.2 Гц], 2.34 м (1Н, Н¹⁹), 3.76 д (1Н, Н²⁸, ²J 11.2 Гц),

4.05 с (5Н_Fc), 4.26 д (1Н, Н²⁸, ²J 11.2 Гц), 4.28 c (2Н_Fc),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

4.47 м (1Н, Н³), 4.70 с (1Н, Н²⁹), 4.73 м (С³⁰Н₂), 4.92

с (2Н_Fc), 5.05 с (1Н, Н²⁹), 7.41 с (1Н, Н^5'). Спектр

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.15, 9.28, 14.75, 16.02, 16.11,

интересов.

16.49, 18.13, 20.94, 22.77, 23.69, 26.93, 27.02, 27.63,

27.93, 28.03, 29.39, 29.86, 31.32, 34.14, 34.30, 37.08,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

37.45, 37.87, 38.41, 40.94, 42.72, 43.87, 46.47, 49.95,

50.22, 54.64, 55.38, 62.13, 66.67, 68.65, 69.53, 75.47,

1. Kacprzak K., Skiera I., Piasecka M., Paryzek Z.

80.55, 112.05, 119.01, 147.02, 149.32, 174.20, 174.67.

Chem. Rev.

2016,

116,

5689. doi

10.1021/

Найдено, %: C 70.34; H 8.17; N 4.94. C₄₇H₆₅FeN₃O₅.

acs.chemrev.5b00302

Вычислено, %: C 69.91; H 8.11; N 5.20.

2. Xiao S., Wang Q., Si L., Zhou X., Zhang Y., Zhang L.,

Луп-20(29)-ен)-30-[(4-ферроценил[1,2,3]три-

Zhou D. Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 1. doi 10.1016/

азол)-1-ил]-3β,28-диилдибензоат (4c). Оранжевые

j.ejmech.2016.08.020.

кристаллы, выход 66%, вещество не имеет четкой

3. Rashid S., Dar B.A., Majeed R., Hamid A., Bhat B.A.

точки плавления, плавится с разложением в интер-

Eur. J. Med. Chem. 2013, 66, 238. doi 10.1016/

вале 147-158°С, R_f 0.28. ИК спектр, см^-1: 2947,

j.ejmech.2013.05.029

2872, 1715 (С=О), 1602, 1585, 1451, 1391, 1316,

4. Spivak A.Yu., Gubaidullin R.R., Galimshina Z.R.,

1274, 1217, 1176, 1115, 1070, 1047, 1026, 1003, 970,

Nedopekina D.A., Odinokov V.N. Tetrahedron. 2016,

877, 819, 756, 712. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (мульти-

72, 1249. doi 10.1016/j.tet.2016.01.024

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1728

ГЛУШКОВ и др.

5. Spivak A.Yu., Nedopekina D.A., Galimshina Z.R.,

хим.

2010,

59,

2113.

[Snegur L.V., Babin V.N.,

Khalitova R.R., Sadretdinova Z.R., Gubaidullin R.R.,

Simenel A.A., Nekrasov Yu.S., Ostrovskaya L.A.,

Odinokov V.N. Arkivoc. 2018, vii, 1. doi 10.24820/

Sergeeva N.S. Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2010, 59,

ark.5550190.p010.632

2167.] doi 10.1007/s11172-014-0756-7

6. Majeed R., Sangwan P.L., Chinthakindi P.K., Khan I.,

20. Gasser G., Ott I., Metzler-Nolte N. J. Med. Chem. 2011,

Dangroo N.A., Thota N., Hamid A., Sharma P.R.,

54, 3. doi 10.1021/jm100020w.

Saxena A.K., Koul S. Eur. J. Med. Chem. 2013, 63,

21. Marinero J.d.J.C., Lapierre M., Cavailles V., Saint-Fort R.,

782. doi.10.1016/j.ejmech.2013.03.028

Vessieres A., Top S., Jaouen G. Dalton Trans. 2013, 42,

7. Pérez-Labrada K., Morera C., Brouard I., Llerena R.,

15489. doi 10.1039/C3DT51917A

Rivera D.G. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1602. doi

22. Csókas D., Zupkó I., Károlyi B.I., Drahos L.,

10.1016/j.tetlet.2013.01.058

Holczbauer T., Palló A., Czugler M., Csámpai A.

8. Chakraborty B., Dutta D., Mukherjee S., Das S.,

J. Organometal. Chem. 2013, 743, 130. doi 10.1016/

Maiti N.C., Das P., Chowdhury C. Eur. J. Med. Chem.

j.jorganchem.2013.06.040

2015, 102, 93. doi.10.1016/j.ejmech.2015.07.035

23. Panaka S., Trivedi R., Jaipal K., Giribabu L., Sujitha P.,

9. Говди А.И., Василевский С.Ф., Ненайденко В.Г.,

Kumar C.G., Sridhar B. J. Organomet. Chem. 2016,

Соколова Н.В., Толстиков Г.А, Изв. АН. Cер. хим.

813, 125. doi 10.1016/j.jorganchem.2016.04.011

2011,

60,

2354.

[Govdi A.I., Vasilevsky S.F.,

24. Kedge J.L., Nguyen H.V., Khan Z., Male L., Ismail M.K.,

Nenaidenko V.G., Sokolova N.V., Tolstikov G.A. Russ.

Roberts H.V., Hodges N.J., Horswell S.L., Mehellou Y.,

Chem. Bull., Int. Ed. 2011, 60, 2401.] doi 10.1007/

Tucker J.H.R. Eur. J. Inorg. Chem. 2017, 466. doi

s11172-011-0369-3

10.1002/ejic.201600853

10. Говди А.И., Сорокина И.В., Баев Д.С., Брызгалов А.О.,

25. El Sayed A.M.R., El Azab I.H., Gobouri A.A. Monatsh.

Толстикова Т.Г., Толстиков А.Г., Василевский С.Ф.

Chem. 2018, 149, 505. doi 10.1007/s00706-017-2093-7

Изв. АН. Cер. хим. 2015, 64,

1327.

[Govdi A.I.,

26. Аникина Л.В., Шемякина Д.А., Павлоградская Л.В.,

Sorokina I.V., Baev D.S., Bryzgalov A.O., Tolstikova T.G.,

Недугов А.Н., Глушков В.А. ЖОрХ. 2014, 50, 1197.

Tolstikov G.A., Vasilevsky S.F. Russ. Chem. Bull., Int.

[Anikina L.V., Shemyakina D.A., Pavlogradkaya L.V.,

Ed. 2015, 64, 1327.] doi 10.1007/s11172-015-1013-4

Nedugov A.N., Glushkov V.A. Russ. J. Org. Chem.

11. Rodríguez-Hernández D., Barbosa L.C.A., Demuner A.J.,

2014, 50, 1180.] doi 10.1134/S1070428014080181

de Almeida R.M., Fujiwara R.T., Ferreira S.R. Eur.

27. Павлоградская Л.В., Шемякина Д.А., Ерошенко Д.В.,

J. Med. Chem.

2016,

124,

153. doi

10.1016/

Борисова И.А., Глушков В.А. ЖОрХ. 2018, 54, 126.

j.ejmech.2016.08.030

[Pavlogradkaya L.V., Shemyakina D.A., Eroshenko D.V.,

12. Rodríguez-Hernández D., Barbosa L.C.A., Demuner A.J.,

Borisova I.A., Glushkov V.A. Russ. J. Org. Chem.

Nain-Perez A., Ferreira S.R., Fujiwara R.T., de

2018, 54, 126.] doi 10.1134/S1070428018010128

Almeida R.M., Heller L., Csuk R. Eur. J. Med. Chem.

28. Толстиков Г.А., Горяев М.И., Ким Хя Ок, Хегай Р.А.

2017, 140, 624. doi 10.1016/j.ejmech.2017.09.045

ЖПХ. 1967, 40, 920.

13. Suman P., Patel A., Solano L., Jampana G., Gardner Z.S.,

Holt C.M., Jonnalagadda S.C. Tetrahedron. 2017, 73,

29. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Полежаева Н.И. Хим.

4214. doi 10.1016/j.tet.2016.11.056

раст. сырья. 1998, 5. [Kuznetsov B.N., Levdanskii V.A.,

Poleszaeva N.I. Khim. Rast. Syr. 1998, 5.]

14. Bębenek E., Kaleda-Tomanek M., Chrobak E., Latocha M.,

Boryczka S. Med. Chem. Res. 2018, 27, 2051. doi

30. Okamoto I., Takeya T., Kagawa Y., Kotani E. Chem.

10.1007/s00044-018-2213-x

Pharm. Bull. 2000, 48, 120. doi 10.1248/cpb.48.120

15. Wei G., Sun J., Hou Z., Luan W., Wang S., Cui S.,

31. Кузнецова С.А., Скворцова Г.П., Маляр Ю.Н.,

Cheng M., Liu Y. Eur. J. Med. Chem. 2018, 157, 759.

Соколенко В.А., Кузнецов Б.Н. Хим. раст. сырья.

doi 10.1016/j.ejmech.2018.08.036

2011,

77.

[Kuznetsova S.A., Skvortsova G.P.,

Malyar Yu.N., Sokolenko V.A., Kuznetsov B.N. Khim.

16. Khan I., Guru S.K., Rath S.K., Chinthakindi P.K., Singh B.,

Koul S., Bhushan S., Sangwan P.L. Eur. J. Med. Chem.

Rast. Syr. 2011, 77.]

2016, 108, 104. doi 10.1016/j.ejmech.2015.11.018

32. Drebushchak V.A., Mikhailenko M.A., Shakhtsneider T.P.,

17. Antimonova A.N., Petrenko N.I., Shakirov M.M.,

Drebushchak T.N., Kuznetsova S.A., Malyar Ju.N.

Rybalova T.V., Frolova T.S., Shul’tz E.E., Kukina T.P.,

J. Ther. Anal. Calorim. 2014, 115, 2521. doi 10.1007/

Sinitsyna O.I., Tolstikov G.A. Chem. Nat. Prod. 2013,

s10973-013-3578-1

49, 657. doi 10.1007/s10600-013-0702-1

33. Levdanskii V.A., Levdanskii A.V., Kuznetsov B.N. Chem.

18. Thomas J., Goyvaerts V., Liekens S., Dehaen W. Chem.

Nat. Prod. 2017, 53, 310. doi 10.1007/s10600-017-1976-5

Eur. J. 2016, 22, 9966. doi 10.1002/chem.201601928

34. Yang S.-J., Liu M.-C., Xiang H.-M, Zhao Q., Xue W.,

19. Снегур Л.В., Бабин В.Н., Сименел А.А., Некрасов Ю.С.,

Yang S. Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 249. doi

Островская Л.А., Сергеева Н.С. Известия РАН. Сер.

10.1016/j.ejmech.2015.08.004

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

ФЕРРОЦЕНИЛТРИАЗОЛЫ ИЗ 3β,28-ДИАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА

1729

35. Qian K., Yu D., Chen C.-H., Huang L., Morris-

39. Polin J., Schottenberger H. Org. Synth. 1998, Coll. Vol.

Natschke S.L., Nitz T.J., Salzwedel K., Reddick M.,

9, 411; 1996, 73, 262. doi 10.15227/orgsyn.073.0262

Allaway G.P., Lee K.-H. J. Med. Chem. 2009, 52, 3248.

40. CrysAlisPro, Version

1.171.37.33, Agilent Techno-

doi 10.1021/jm900136j

logies (release 27-03-2014 CrysAlis171.NET).

36. Sun I.-C., Wang H.-K., Kashiwada Y., Shen J.-K.,

41. Palatinus L., Chapuis G. J. Appl. Cryst. 2007, 40, 786.

Cosentino L.M., Chen C.,-H., Yang L.-M., Lee K.-H.

doi 10.1107/S0021889807029238

J. Med. Chem. 1998, 41, 4648. doi 10.1021/jm980391g

42. Sheldrick G.M. Acta Cryst. 2015, C71, 3. doi 10.1107/

37. Creary X., Anderson A., Brophy C., Crowell F., Funk Z.

S2053229614024218

J. Org. Chem. 2012, 77, 8756. doi 10.1021/jo301265t

43. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J, Howard J.A.K.,

38. Mosmann T. J. Immunol. Methods. 1983, 65, 55. doi

Puschmann H. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339. doi

10.1016/0022-1759(83)90303-4

10.1107/S0021889808042726

Ferrocenyltriazoles from 3β,28-Diacylbetuline:

Synthesis and Cytotoxic Activity

V. A. Glushkov^{a, b,}*, D. A. Shemyakina^b, N. K. Zhukova^b, L. V. Pavlogradskaya^a,

M. V. Dmitriev^b, D. V. Eroshenko^a, A. R. Galeev^b, and I. G. Mokrushin^b

^a Institute of Technical Chemistry, Perm Federal Research Centre, Ural Branch of Russian Academy of Sciences,

614013, Russia, Perm, ul. Akademika Koroleva 3

*e-mail: glusha55@gmail.com

^b Perm State National Research University, 614990, Russia, Perm, ul. Bukireva 15

Received April 25, 2019; revised September 19, 2019; accepted September 20, 2019

Reaction of 30-bromo-3β,28-diacylbetulin with sodium azide afforded 30-azido-3β,28-diacylkoxy-lup-20(29)-

enes, which were subjected to click reaction with ethynylferrocene, catalyzed with CuI/TMEDA, leading to the

corresponding ferrocene-betulin conjugates with 1,2,3-triazole linker.

Keywords: betulin, ferrocene, 1,2,3-triazole

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019