ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 11, с. 1762-1767

УДК 547-318 + 547-326

НИЗКОТЕМПЕРАТУРНЫЕ РЕАКЦИИ ХЛОРАНГИДРИДА

α-БРОМПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

C ЛИТИЙПРОИЗВОДНЫМ ЭТИЛАЦЕТАТА

И ДИМЕТИЛМАЛОНАТОМ НАТРИЯ

Н. К. Селезнева, М. С. Мифтахов*

ФГБУН «Уфимский Институт химии УФИЦ РАН»,

450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71

*e-mail: bioreg@anrb.ru

Поступила в редакцию 06 мая 2019 г.

После доработки 13 сентября 2019 г.

Принята к публикации 13 сентября 2019 г.

В реакции хлорангидрида α-бромпропионовой кислоты с литийпроизводным этилацетата, генерируемым

in situ взаимодействием эквимолярных количеств диизопропиламида лития (LDA) и этилацетата, в

зависимости от условий (температура, время, соотношение реактантов), наряду с ожидаемым продуктом

ацилирования - этил-4-бром-3-оксопентаноатом, образуются минорные побочные диэтил-2,2'-(3-метил-

оксиран-2,2-диил)диацетат, 2,2-дибром-N,N-диизопропилпропанамид и этил(5-метил-4-оксо-4,5-дигидро-

фуран-2-ил)ацетат. При использовании в данной реакции 2 или 5 эквивалентов литийпроизводного этил-

ацетата (-78°С→-20°С), кроме упомянутого α-бромкетоэфира, выделили также винилоговый лактон -

этил(5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)ацетат, полученный из продукта присоединения к этил-4-

бром-3-оксопентаноату еще одной молекулы LiCH₂CO₂Et с последующими превращениями. Взаимо-

действием хлорангидрида α-бромпропионовой кислоты натриймалоновым эфиром получили диметил{2-

бром-1-[(2-бромпропаноил)окси]пропилиден}малонат, образующийся в результате ацилирования

хлорангидридом енольной формы первичного продукта замещения.

Ключевые слова: хлорангидрид α-бромпропионовой кислоты, литийпроизводное этилацетата, натрий-

малоновый эфир, реакция, продукты ацилирования.

DOI: 10.1134/S0514749219110144

Производные α-бромпропионовых кислот

хлорангидрида α-бромпропионовой кислоты (3) в

используются для алкилирования азетидинона (1)

ТГФ. Соотношение вводимого в реакцию с хлор-

[1] и выхода к предшественникам карбапенемов 2

ангидридом 3 литийпроизводного 4 менялось от 1

(схема 1) [2-4]. Как известно, карбапенемы наибо-

до 5. Образующиеся при этом продукты и условия

лее востребованы в ряду практически важных β-

реакций представлены на схемах. Так, реакция

лактамных антибиотиков [5].

эквимолярных количеств хлорангидрида 3 и литий-

производного 4 при -78°С в течение 1 ч приводит к

С целью использования при переходе

1→2

амиду 6. Если в реакцию ввести соединения 3 и 4 в

бромэфиров типа

[6] (схема

2) исследовали

соотношении 1:1.5, то после стандартной обработ-

реакцию хлорангидрида α-бромпропионовой кис-

ки реакционной смеси выделяют соединения 5-7.

лоты (3) с литийпроизводным этилацетата 4.

Согласно данным ЯМР ¹H, β-кетоэфир 5 в раст-

Реакцию проводили генерируемым in situ взаи-

воре CDCl₃ частично енолизирован (схема 3), со-

модействием эквимолярных количеств диизопро-

держание енольной формы 5а составляет ~16%.

пиламида лития (LDA) и этилацетата в ТГФ при -

40°С. Далее к готовому раствору енолята этилаце-

По всей вероятности, эпоксид 7 образуется из

тата (4) при -78°С по каплям добавляли пред-

бромэфира

5 присоединением по кетогруппе

варительно охлажденный до -40÷-50°С раствор

следующей

молекулы литийпроизводногo

4 и

1762

НИЗКОТЕМПЕРАТУРНЫЕ РЕАКЦИИ ХЛОРАНГИДРИДА α-БРОМПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

1763

Схема 1.

OTBS

OAc

H H

SR'

COR

Zn, ТГФ

CO₂H

Карбапенемы

NHC₆H₄CO₂H

NMe₂

NHSO₂NH₂

R = OMe, OEt,

N O

N O,

;

R' =

N O

Схема 2.

1 экв

LiCH₂CO₂Et

CO₂Et

C, 1.5 ч

ТГФ, ^_78^o

5, следы

6, 18%

1.5 экв

LiCH₂CO₂Et

CO₂Et

5, 10% +

6, 2%

ТГФ, ^_78^oC, 0.5 ч,

O CO₂Et

^_40^oC, 0.5 ч, ^_20^oC, 12 ч

7, 4%

циклозамыканием промежуточного тетраэдричес-

соединением 5, выделили и винилоговый лактон 8.

кого интермедиата. Для амидирования исходного

Выходы соединений

5 и

8 удалось несколько

хлорангидрида бромпропионовой кислоты

3 в

повысить при использовании 5-кратного избытка

реакционной массе, очевидно, расходуется выде-

литийпроизводного 4. В том же соотношении реак-

лившийся на стадии металлирования этилцетата

тантов в реакции при -78°С в течение 1 ч дос-

LDA диизопропиламин, но при этом возможные

тигнуто селективное образование бромэфира 5 с

источники бромирования предшествующего соеди-

выходом 46% (схема 4).

нению 6 соответствующего монобромпроизводно-

Спектральные данные лактона 8 соответствуют

го не совсем ясны. Один из вариантов - это

предлагаемой структуре, наличие NOE-взаимо-

«отщепившийся» от бромпроизводного 5 или от

действия между винильным Н и протонами СН₂

исходного хлорангидрида 3 HBr.

также представляется дополнительным подтверж-

Несколько иной ход реакции наблюдается при

дением строения соединения 8. В масс-спектре

проведении реакции соединений 3 с 4 при дву-

наблюдается интенсивный пик молекулярного

кратном избытке литийпроизводного 4 в условиях

иона лактона

8. Происхождение соединения

получения бромэфира

5. При этом, наряду с

объясняется присоединением избытка литийпроиз-

Схема 3.

OEt

CO₂Et

O O

6:1

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1764

ВАЛИУЛЛИНА и др.

Схема 4.

2 экв

LiCH₂CO₂Et

5, 15%

ТГФ, ^_78^oC, 1 ч,

^_40^oC, 1 ч, ^_20^oC, 12 ч

8, 9%

LiCH₂CO₂Et

5 экв

5, 46% + 8, 22%

ТГФ, ^_78^oC, 1 ч,

^_40^oC, 1 ч, ^_20^oC, 12 ч

5 экв

LiCH₂CO₂Et

5, 46%

^_78^oC, 1 ч

Схема 5.

CO₂Et

> 2 экв 4

CO₂Et

OEt

^_EtOLi

O O

CO₂Et

EtOLi

CO₂Et

^_EtOH

^_LiBr

водного 4 к первичному β-кетоэфиру 5, затем гене-

собой смесь неразделяемых на SiO₂ диастерео-

рируемый при этом интермедиат

9 трансфор-

меров в соотношении

2.5:1 (по интенсивности

мируется в дикетон 10, и последующая внутри-

дублетных сигналов одного из Me-групп с J 6.9 и

молекулярная циклизация равновесного эфиру 10

7.0 Гц для мажорного и минорного диастереомеров

енола 11 завершает процесс образования вини-

соответственно).

логого лактона 8 (схема 5).

Таким образом, описаны новые ацилирующие

Далее изучена реакция хлорангидрида α-бром-

соединения - бромэфиры 5 и 12, предназначенные

пропионовой кислоты (3) с Na-диметилмалонатом.

для модификации (схема 1) азетидинона

(1) с

В аналогичных синтезу бромэфира 5 условиях

целью улучшения фармакологического профиля β-

(ТГФ, -78°С→0°С) при эквимольном соотношении

лактамных антибиотиков.

реактантов с выходом 31% получили енолацетат

12. При введении в реакцию с Na-диметил-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

малонатом более 2-кратного мольного избытка хлор-

ангидрида бромпропионовой кислоты 3 (схема 6)

ИК спектры сняты на спектрофотометре

выход 12 составил 56%. Последний представляет

«Shimadzu IR Prestige-21» (Япония) в пленке или

Схема 6.

CO₂Me

ТГФ

^_78^oC

0^oC

CO₂Me

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

НИЗКОТЕМПЕРАТУРНЫЕ РЕАКЦИИ ХЛОРАНГИДРИДА α-БРОМПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

1765

вазелиновом масле. Спектры ЯМР записаны на

Этил-4-бром-3-оксопентаноат (5) [6]. Светло-

спектрометре Bruker AVANCE-500 (Германия)

желтое маслообразное вещество. ИК спектр, ν, см^-1:

[рабочие частоты 500.13 (¹H) и 125.77 (¹³С) МГц] в

1748, 1718, 1653, 1444, 1368, 1316, 1234, 1191,

CDCl₃, в спектре ЯМР ¹³С за внутренний стандарт

1026. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.27 т (3Н,

принято значение сигналов CDCl₃ (δС 77.00), в

СН₃, J 7.1 Гц), 1.76 д (3Н, СН₃, J 6.7 Гц), 3.64 д (1Н,

спектре ЯМР ¹H за внутренний стандарт принято

Н^2Aʹ, J 16.1 Гц), 3.83 д (1Н, Н^2Bʹ, J 16.1 Гц), 4.19 к

значение сигналов остаточных протонов в CDCl₃

(2Н, ОСH₂, J 7.1 Гц), 4.62 к (1Н, СHBr, J 6.7 Гц).

(δ_Н 7.27). Элементный анализ выполнен на CHNS-

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 14.06 (CН₃), 19.63

анализаторе Euro-EA3000 (Италия). Масс-спектры

(СН₃), 45.26 (С2), 47.13 (СНBr), 61.65 (OСH2),

ионизации электрораспылением

[ИЭР, ESI

167.00 (CO₂), 196.44 (C=O). Енольная форма 5а.

(electrosprayionization)] были получены на ВЭЖХ-

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.29 т (3Н, СН₃, J

масс-спектрометре LCMS-2010EV (Shimadzu,

7.1 Гц), 1.83 д (3Н, СН₃, J 7.0 Гц), 4.21 к (2Н, ОСH₂,

Япония) (шприцевой ввод, раствор образца в

J 7.1 Гц), 4.45 к (1Н, СHBr, J 7.0 Гц), 5.23 с (1Н,

хлороформе-ацетонитриле при расходе 0.1 мл/мин,

СH=), 12.07 с (1Н, ОH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ,

элюент - ацетонитрил-вода, 95:5) в режиме регист-

м.д.: 14.18 (CН₃), 22.28 (СН₃), 47.13 (СНBr), 60.65

рации положительных и отрицательных ионов при

(OСH₂), 89.25 (СH=), 172.37 (CO₂), 174.23 (C=O).

потенциале игольчатого ионизирующего электрода

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 222 (100) [M - H]^-.

4.5 и -3.5 кВ соответственно. Температура капил-

2,2-Дибром-N,N-диизопропилпропанамид (6).

ляра интерфейса 250°С, скорость потока небули-

Белые кристаллы, т.пл. 80-82°С. ИК спектр, ν, см^-1:

зирующего (распыляющего) газа (азот) 1.5 л/мин

1652, 1637, 1464, 1457, 1439, 1377, 1319, 1206,

для ХИАД. Протекание реакций контролировали

1139,

1064,

1052,

1032,

585. Спектр ЯМР

¹Н

методом ТСХ на пластинах «Sorbfil» (Россия) с

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.25 д (3Н, СН₃, J 6.6 Гц), 1.38 д

обнаружением веществ с помощью 10%-ного раст-

(3Н, СН₃, J 6.8 Гц), 2.70 с (3Н, СН₃), 3.43 гептет

вора анисового альдегида в этаноле с добавкой сер-

(1Н, СН, J 6.8 Гц), 5.00 гептет (1Н, СН, J 6.6 Гц).

ной кислоты. Очистка растворителей осуществлена

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 19.51 (CН₃), 19.79

по стандартным методикам [7]. Продукты синтеза

(СН₃), 40.20 (СН₃), 47.37 (СН), 50.72 (СН), 56.13

выделяли методом колоночной хроматографии на

(С²), 163.65 (C=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 316

силикагеле фирмы Macherey-Nayel (Германия) (30-

(100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 34.22; Н 5.57; Br

60 г адсорбента на 1 г вещества).

50.61; N 4.58. С₉Н₁₇Br₂NO. Вычислено, %: С 34.31;

Общая методика реакции хлорангидрида α-

Н 5.44; Br 50.73; N 4.45. M 315.0454.

бромпропионовой кислоты (3) c литийпроизвод-

Диэтил-2,2'-(3-метилоксиран-2,2-диил)диаце-

ным этилацетата 4. К раствору 0.47 г (4.70 ммоль)

тат (7). Светло-желтое маслообразное вещество.

i-Pr₂NH в 10 мл безводного ТГФ при -40°С в

ИК спектр, ν, см^-1: 1733, 1465, 1372, 1267, 1182,

атмосфере аргона добавляли 4.70 мл (4.70 ммоль)

1102, 1032. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.20-

1.0 н. раствора n-BuLi. Реакционную смесь переме-

1.28 м (6Н, СН₃), 1.32 д (3Н, СН₃, J 5.5 Гц), 2.58 д

шивали 30 мин при -40°С → 0°С, затем при -78°С

(1Н, Н^2А, J 16.6 Гц), 2.64 д (1Н, Н^2Аʹ, J 16.0 Гц), 2.78

по каплям добавляли 0.45 мл (4.70 ммоль) этил-

д (1Н, Н^2Вʹ, J 16.0 Гц), 2.93 д (1Н, Н^2B, J 16.6 Гц),

ацетата. После перемешивания реакционной смеси

3.00 к (1Н, СH-О, J 5.5 Гц), 4.15 к (4Н, ОСH₂, J

в течение 30 мин при -78°С по каплям добавляли

7.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 13.83

раствор хлорангидрида α-бромпропионовой кис-

(CН₃), 14.14 (СН₃), 36.31 (СН₂), 41.48 (СН₂), 57.25

лоты (3) в безводном ТГФ. Реакционную массу пе-

(С²), 58.84 (СН-О), 60.72 (OСH2), 60.78 (OСH2),

ремешивали при -78°С (условия см. на схемах 2, 4),

170.20 (CO₂). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 231 (100)

разлагали добавлением насыщенного водного рас-

[M + H]⁺. Найдено, %: C 57.25; Н 7.97. С₁₁Н₁₈O₅.

твора NH₄Cl, добавляли равный объем этилацетата,

Вычислено, %: С 57.38; Н 7.88. M 230.2576.

органический слой промывали насыщенным раст-

вором NaCl, сушили MgSO₄. После упаривания раст-

Этил(5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуран-2-ил)-

ворителя в вакууме и очистки остатка с помощью

ацетат (8). Светло-желтое маслообразное вещест-

колоночной хроматографии на SiO₂ (петролейный

во. ИК спектр, ν, см^-1: 1757, 1739, 1645, 1447, 1373,

эфир-этилацетат, 50:1→10:1) выделяли продукты

1324, 1294, 1250, 1164, 1068, 1026, 952, 874. Спектр

реакций 5-8 в зависимости от условий реакций

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.27 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц),

(условия и выходы см. на схемах 2, 4).

1.44 д (3Н, СН3, J 6.9 Гц), 3.30 д (1Н, Н2Аʹ, J

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1766

ВАЛИУЛЛИНА и др.

17.3 Гц), 3.49 д (1Н, Н^2Вʹ, J 17.3 Гц), 4.19 к (2Н,

(I_отн, %): 266 (100) [M - Me(Br)C=C=O-H]-. Най-

ОСН₂, J 7.1 Гц), 5.13 к (1Н, Н⁵, J 6.9 Гц), 6.02 с (1Н,

дено, %: С 32.71; Н 3.67; Br 39.70. С₁₁Н₁₄Br₂O₆. Вы-

Н³). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 14.09 (СН₃),

числено, %: С 32.86; Н 3.51; Br 39.75. M 402.0333.

18.00 (СН₃), 33.70 (С²), 61.77 (ОСН₂), 80.14 (С⁵),

118.75 (С³),

164.79 (CO₂),

167.86 (С²),

172.13

БЛАГОДАРНОСТИ

(C⁴=O). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 185 (100) [M +

H]⁺. Найдено,

%: С

58.78; Н

6.61. С₉Н₁₂O₄.

Анализы выполнены на оборудовании ЦКП

Вычислено, %: С 58.69; Н 6.57. M 184.1892.

«Химия» УфИХ РАН.

Диметил{2-бром-1-[(2-бромпропаноил)окси]-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

пропилиден}малонат (12). В атмосфере аргона

при -30°С к суспензии 0.19 г (4.92 ммоль) 60%

Работа выполнена при финансовой поддержке

NaH в масле в 10 мл безводного ТГФ добавляли по

Российского научного фонда (проект № 15-13-

каплям раствор 0.50 г (3.78 ммоль) диметилмало-

00039-П).

ната в 2 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь

перемешивали при комнатной температуре 0.5 ч,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

затем при -78°С добавляли раствор 1.29 г (7.56 ммоль)

хлорангидрида бромпропионовой кислоты 3 в 2 мл

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешива-

интересов.

ли при -78°С в течение 0.5 ч, затем постепенно

поднимали температуру до комнатной, разлагали

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl,

добавляли равный объем этилацетата, органи-

1. Singh J.S. Mini Reviews Med. Chem. 2004, 4, 93. doi

ческий слой промывали насыщенным раствором

10.2174/1389557043487547

NaCl, сушили MgSO₄. После упаривания раство-

2. Tanaka Sh., Matsui H., Kasai M., Kunishiro K.,

рителя в вакууме и очистки остатка с помощью

Kakeya N., Shirahase H. J. Antibiot. 2011, 64, 233. doi

колоночной хроматографии на SiO₂ (петролейный

10.1038/ja.2010.164

эфир-этилацетат, 10:1→5:1) выделяли 0.86 г (56%)

3. Berks A.H. Tetrahedron. 1996, 52, 331. doi 10.1016/

соединения 12. Светло-желтое маслообразное ве-

0040-4020(95)00842-X

щество. ИК спектр, ν, см^-1: 1778, 1729, 1641, 1436,

4. Валиуллина ЗР., Хасанова Л.С., Селезнева Н.К,

1380, 1325, 1261, 1228, 1195, 1111, 1072, 1057, 978,

Спирихин Л.В., Белоконь Ю.Н., Мифтахов М.С.

821. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.81 д (3Н,

ЖОрХ. 2018, 54, 1019. [Valiullina Z.R., Khasanova L.S.,

СН₃, J 6.9 Гц), 1.91* д (3Н, СН₃, J 7.0 Гц), 1.93 д

Selezneva N.K., Spirikhin L.V., Belokon Yu.N.,

(3Н, СН₃, J 6.9 Гц), 3.74 с (3Н, ОСН₃), 3.85 с (3Н,

Miftakhov M.S. Russ. J. Org. Chem. 2018, 54, 1023.]

ОСН₃), 4.56 пентет (1Н, СН-Br, J 6.9 Гц), 5.31 к

doi 10.1134/S1070428018070096

(1Н, СН-Br, J 6.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ,

5. Xu G. Tetrahedron. 2012, 68, 10696. doi 10.1016/

м.д.:

21.35*,

22.15 (СН₃),

21.19*,

22.15 (СН₃),

j.tet.2012.04.007

38.71*, 38.98 (СНBr), 41.14, 41.21* (СНBr), 52.84

6. Han M., Nam K.D., Shin D., Jeong N., Hahn H.G.

(OСH₃),

53.15 (OСH₃),

117.39,

117.43* (СН=),

J. Comb. Chem. 2010, 12, 518. doi 10.1021/cc100041m

158.73, 159.04* (CO₂), 162.25*, 162.29 (CO₂), 163.59

7. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976,

(О-CН=), 166.18, 166.64* (CO₂). Масс-спектр, m/z

542.

* Сигналы минорного изомера.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

НИЗКОТЕМПЕРАТУРНЫЕ РЕАКЦИИ ХЛОРАНГИДРИДА α-БРОМПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

1767

Low-Temperature Reaction of Chloro Anhydride

α-Bromopropionic Acid with Lithium Derivative

of Ethyl Acetate

Z. R. Valiullina, L. S. Khasanova, A. M. Galeeva. N. K. Selezneva, and M. S. Miftakhov*

Ufa Institute of Chemistry UFRC RAS, 450054, Russia, Republic of Bashkortostan, Ufa, pr. Oktyabrya 71

*e-mail: bioreg@anrb.ru

Received May 6, 2019; revised September 13, 2019; accepted September 13, 2019

In the reaction of 2-bromopropionic acid chloride with lithium ethyl acetate, generated in situ by the interaction

of equimolar amounts of lithium diisopropylamide (LDA) and ethyl acetate, depending on the conditions

(temperature, time, ratio of reactants) along with the expected acylation product - ethyl-4-bromo-3-

oxopentanoate minor diethyl-2,2'-(3-methyloxyran-2,2-diyl)diacetate, 2,2-dibromo-N,N-diisopropylpropanamide

and ethyl(5-methyl-4-oxo-4,5-dihydrofuran -2-yl)acetate are formed. When used in this reaction 2 or 5 equiv

lithium ethyl acetate (-78°C → -20°C) in addition to the mentioned α-bromoester ethyl(5-methyl-4-oxo-4,5-

dihydrofuran-2-yl) acetate was obtained. The latter compound formed from the product of addition second

molecule LiCH₂CO₂Et to ethyl-4-bromo-3-oxopentanoate with subsequent transformations. By the interaction of

2-bromopropionic acid chloride with sodium malonic ester, dimethyl{2-bromo-1-[(2-bromopropanoyl)oxy]-

propylidene} malonate, resulting from acylation of the enol form of the primary expected acylation product was

obtained.

Keywords: 2-bromopropionic acid chloride, lithium derivative of ethyl acetate, sodium malonic ether, reaction,

acylation products

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019