ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 11, с. 1773-1780

УДК 547.236 + 547.316 + 547.597

СИНТЕЗ 30-БРОМ- И 30-АЗИДО-20-ОКСО-29-НОР-3β,28-

ДИАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА

Институт технической химии - филиал ФГБУН «Пермского федерального исследовательского центра УрО РАН»,

614013, Россия, г. Пермь, ул. Академика Королева 3

*e-mail: glusha55@gmail.com

Поступила в редакцию 08 мая 2019 г.

После доработки 19 сентября 2019 г.

Принята к публикации 20 сентября 2019 г.

Озонолиз 3β,28-диацилоксилуп-20,29-енов приводит к 20-оксо-29-нор-3β,28-диацилокси-луп-20,29-енам,

бромирование которых элементарным бромом в уксусной кислоте давало смесь 30-бром- и 30-

дибромпроизводных. Озонолизом 30-бром-3β,28-диацильных производных бетулина были получены 29-

нор-30-бромкетоны, реакция которых с азидом натрия привела к 29-нор-30-азидокетонам лупанового

ряда.

Ключевые слова: бетулин, озонолиз, альфа-азидокетоны.

DOI: 10.1134/S0514749219110168

В последние годы в связи с открытием

терпеноидов [16-18]. Озонолизом 3β,28-диацетил-

противораковой и цитотоксической активности

бетулина 1а [19-21], а также дипропионильного 1b

пентациклических тритерпеноидов лупанового

[22, 23] и дибензоильного 1с [24, 25] производных

ряда [1-3] актуализировались работы по хими-

бетулина были получены 20-оксо-29-норпроизвод-

ческой модификации бетулина и синтезу его новых

ные 2a-c (схема 1).

производных

[4-12]. Ранее нами осуществлен

Образование соединений 2a-c подтверждается

синтез конъюгатов тритерпеноидов ряда лупана и

появлением в спектрах ЯМР ¹Н дополнительного

олеанана с ферроценом методами альдольной кон-

сигнала ацетильной группы при δ 2.14-2.16 м.д., а

денсации и клик-химии [13-15]. Целью данной

также появлением в спектрах ЯМР ¹³С третьего

работы был синтез 30-бром- и 30-азидо-20-оксо-29-

сигнала карбонильной группы в слабом поле

нор-3β,28-диацильных производных бетулина.

(210.8-211.5 м.д.).

Озонолиз часто используется для окисли-

Бромирование кетонов

2a-c молекулярным

тельной функционализации пентациклических три-

бромом в уксусной кислоте при температуре 10-

Схема 1.

O R

O R¹

1) O_3, CH₂Cl₂,

^_85^oC, 2 ч

2) Zn, AcOH,

R¹

20^oC, 12 ч

R¹

1a^_c

2a^_c, 34^_45%

1, 2, R = Me (a), R = Et (b), R = Ph (c).

1773

1774

ГЛУШКОВ и др.

Схема 2.

R¹

Br₂/AcOH

2a^_c

15^_20^oC, 12 ч

R¹

3a, b, 53^_60%

4a^_c, 10^_63%

15°С (метод А, схема 2) давало смесь 30-бром-

4a-c присутствует характерный синглет группы

(3a, b) и 30-дибромпроизводных (4a-c), разде-

С³⁰НBr₂ при δ 5.93-5.95 м.д.

ленных колоночной хроматографией. Использо-

Величины R_f дибромидов 4a-c чуть выше, чем

вание пербромида пиридиния в AcOH приводило к

бромидов 3a-c, но очень близки, поэтому их разде-

аналогичному результату. Интересно отметить, что

ление на хроматографической колонке предс-

дибензоильное производное 2c давало в этих усло-

тавляет собой сложную задачу. С целью получения

виях исключительно дибромид 4c с выходом 63%.

бромкетонов 3a-c в чистом виде был разработан

Образование бромидов 3a, b сопровождается

подход к бромкетонам через озонолиз аллильных

исчезновением синглета ацетильной группы при δ

бромидов 5a-c (метод Б, схема 3) [26]. Взаимо-

2.14-2.16 м.д. и появлением в спектрах ЯМР ¹Н

действие бромкетонов 3a-c с азидом натрия при

двух дублетов диастереотопных протонов С³⁰Н₂

кипячении в MeCN приводило к азидам 6a-c с

при δ 3.80-3.81 м.д. и 3.89-3.94 м.д. с вицинальной

выходами 31-45%. Азидокетоны 6a-c имеют вели-

константой спин-спинового взаимодействия (КССВ)

чину R_f несколько большую, чем бромиды 3a-c. В

12.0-12.8 Гц. В спектрах ЯМР ¹Н дибромкетонов

ИК спектрах соединений 6a-c присутствует полоса

Схема 3.

1) O_3, ^_90^oC, 2 ч;

2) Me₂S, 20^oC, 12 ч

5a^_c

3a^_c, 42^_58%

N₃

O R

NaN₃

3a^_c

MeCN,

80^oC, 5 ч

R O

6a^_c, 31^_45%

1, 2, R = Me (a), R = Et (b), R = Ph (c).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ 30-БРОМ- И 30-АЗИДО-20-ОКСО-29-НОР-3β,28-ДИАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1775

азидной группы 2105-2106 см^-1 высокой интен-

на пластинках Sorbfil, элюент

- петролейный

сивности. Спектры ЯМР ¹Н бромкетонов 3a-c и

эфир-этилацетат, 7:3; проявление 20%-ной серной

азидокетонов

6a-c весьма схожи; критерием

кислотой с прогревом пластинок на плитке до

различия может служить сильнопольный сдвиг

появления пятен. Использовали диметилдисульфид

протона НС¹⁹ с δ 2.95-3.05 м.д. у бромидов 3a-c до

фирмы «Merck», остальные реактивы - отечест-

δ 2.67-2.69 м.д. у азидов 6a-c.

венного производства: петролейный эфир марки

«ч», этилацетат, дихлорметан и ледяная уксусная

Далее была предпринята попытка вовлечения

кислота марки «хч».

азидокетонов в реакцию клик-химии с этинилфер-

роценом при катализе системой CuI/TMEDA, сог-

20-Оксо-29-норлупан-3β,28-диилдиацетат

ласно поведенным нами ранее исследованиям [14,

(2a). Проводили озонолиз 4.0 г (7.5 ммоль) 3β,28-

15, 26]. Однако было выяснено, что в этих усло-

диацетата бетулина (1a) [19-21] в 150 мл сухого

виях азидокетоны 6a-c не взаимодействуют с эти-

дихлорметана при ~ -90°С (смесь 50% этанола и

нилферроценом. Попытка провести реакцию клик-

жидкого азота) в течение 2 ч известным методом

химии в «классических» условиях - в водном трет-

[31, 32]. К раствору прибавляли 4 мл АсОН, 2 мл

бутаноле при 40-50°С в присутствии каталити-

конц. HCl и 2 г цинковой пыли, перемешивали,

ческой системы CuSO₄/аскорбат натрия

[27]

оставляли на 12 ч при комнатной температуре для

также была безуспешной. Реакции клик-химии для

разложения озонида. Затем декантировали раствор

α-азидокетонов известны [28-30], хотя и немного-

с остатков цинка, промывали водой, раствором

численны. Вероятно, в нашем тритерпеноидном

NaHCO₃, сушили над MgSO₄, после отгонки ди-

субстрате кетонная группа настолько дезактиви-

хлорметана хроматографировали на колонке. Вы-

рует азидную функцию, что реакция клик-химии с

ход 1.90 г (48%), бесцветные кристаллы, т.пл. 183-

медным катализатором становится невозможной.

185°С (190-191°С [32]; 188-189°С [33]), R_f 0.38.

Таким образом, разработанный нами способ

Данные спектра ЯМР ¹Н совпадают с приведен-

получения бромкетонов

3a-c в чистом виде

ными в работе [33]. Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.57,

позволяет проводить дальнейшую функционали-

15.87, 16.02, 16.39, 18.03, 20.70, 20.90, 21.19, 23.55,

зацию 29-нор-тритерпеноидов по атомам С²⁰ и С³⁰

26.88, 27.12, 27.40, 27.83, 29.26, 29.56, 33.93, 34.33,

(азидокетоны 6a-c, аминокетоны и т.д.) с целью

36.33, 36.95, 37.68, 38.22, 40.68, 42.44, 46.24, 49.26,

получения новых гетероциклических производных

50.01, 51.56, 55.21, 62.39, 80.70, 170.79 (С=О_эфир),

лупанового ряда.

171.35, (С=О_эфир), 211.49 (С=О_кетон).

20-Оксо-29-норлупан-3β,28-диилдипропионат

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(2b). Проводили озонолиз 2.2 г (3.9 ммоль) 3β,28-

Элементный анализ выполняли на приборе

дипропионильного производного бетулина 1b [22,

Vario EL cube (Германия). Температуры плавления

23] в 150 мл сухого дихлорметана, обрабатывали

определяли на приборе ПТП. ИК спектры записы-

аналогично соединению 2a. Выход 505 мг (23%),

вали на спектрометре VERTEX 80v (Bruker, США)

бесцветные кристаллы, т.пл. 125-127°С. [α]

²⁵ -11.5

в тонкой пленке, полученной испарением раствора

(c 1, CHCl3), Rf 0.50. ИК спектр, ν, см-1 (тонкая

соединения в хлороформе. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С

пленка): 2945, 2874, 1733 (С=О), 1462, 1423, 1390,

записаны в CDCl₃ на приборе Bruker Avance III HD

1378, 1365, 1277, 1216, 1187, 1083, 1017, 970, 735.

400 (Германия) (400 и 100 МГц соответственно). При

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.81 c (6H, 2Me), 0.83 c

записи спектров ЯМР ¹Н внутренний стандарт -

(3H, Me), 0.97 c (3H, Me), 1.00 c (3H, Me), 1.09-1.14

ГМДС, при записи спектров ЯМР ¹³С внутренним

м (6Н, 2Ме), 2.12 c [3H, CH₃C(O)], 2.27-2.35 м (4Н,

стандартом служили сигналы растворителя (CDCl₃,

ОСН₂), 2.63 м (1Н, Н¹⁹), 3.77 д (1H, Н²⁸, ²J 12.0 Гц),

δ_C 77.0 м.д.). Удельное вращение определено на

4.21 д (1H, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.44 м (1Н, Н³). Спектр

поляриметре Perkin-Elmer 341 (США) в хлоро-

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 8.63, 8.80, 14.16, 15.45, 15.84,

форме марки «хч», содержащем 0.5% этанола, и

17.62, 20.30, 23.15, 26.51, 26.68, 26.99, 27.11, 27.40,

приведено в единицах 10^-1·град·г^-1·см². Для коло-

27.49, 28.95, 33.55, 33.93, 35.96, 36.57, 37.34, 37.83,

ночной хроматографии применяли Silicagel

40.31, 42.05, 45.96, 48.88, 49.64, 51.23, 54.84, 61.73,

(Alfa Aesar, 0.060-0.2 мм, 70-230 mesh), элюент -

79.94, 173.49 (С=Оэфир), 174.08 (С=Оэфир),

210.76

петролейный эфир-этилацетат. Контроль за ходом

(С=О_кетон). Найдено, %: С 75.90; Н 10.23. C₃₅H₅₆O₅.

реакций и величины R_f определяли методом ТСХ

Вычислено, %: С 75.50; Н 10.14.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1776

ГЛУШКОВ и др.

20-Оксо-29-норлупан-3β,28-диилдибензоат

2.95 м (1Н, Н¹⁹), 3.80 д (1Н, Н³⁰, ²J 12.0 Гц), 3.94 д

(2c). Проводили озонолиз 3.03 г (4.65 ммоль) 3β,28-

(1Н, Н³⁰, ²J 12.0 Гц), 4.21 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц),

дибензоильного производного бетулина 1c [24, 25]

4.45 м (1Н, Н³). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.61,

в 170 мл сухого дихлорметана, обрабатывали анало-

15.98, 16.08, 16.46, 18.14, 20.83, 20.92, 21.22, 23.65,

гично соединению 2a. Выход 1.31 г (43 %), бес-

26.96, 27.55, 27.92, 29.03, 29.45, 34.06, 34.64, 34.67,

цветные кристаллы, т.пл. 143-147°С, R_f 0.60, [α]

36.39, 37.09, 37.79, 38.36, 40.82, 42.66, 46.35, 48.13,

+21.3 (c 1, CHCl₃). ИК спектр см^-1: 2947, 2873,

49.98, 50.09, 55.33, 62.55, 80.79, 170.73 (O-C=O),

1716, 1635, 1451, 1391, 1315, 1275, 1176, 1114, 1070,

171.37 (O-C=O), 204.89 (C=O_кетона). Найдено, %: C

1026, 972, 757, 712. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.89 c

65.78; H 9.03. С₃₃H₅₁BrO₅. Вычислено, %: C 65.23;

(3H, Me), 0.90 c (3H, Me), 0.99 c (3H, Me), 1.04 c

H 8.46.

(3H, Me), 1.07 c (3H, Me), 2.16 c [3H, CH₃C(O)],

30-Бром-20-оксо-29-норлупан-3β,28-диилди-

2.73 м (1Н, Н¹⁹), 4.03 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.48 д

пропионат (3b). а. К 440 мг (0.79 ммоль) соеди-

(1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.71 м (1Н, Н³), 7.40-7.44 м

нения 2b [26], растворенного в 40 мл ледяной

(4Н_аром),

7.50-7.56 м

(2Н_аром),

8.02 м

(4Н_аром).

АсОН, при температуре 10-15°С прибавляли раст-

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.77, 16.05, 16.13, 16.77,

вор 139 мг (0.87 ммоль) брома в 10 мл ледяной

18.19, 20.88, 23.74, 27.11, 27.28, 27.57, 28.11, 29.59,

АсОН в течение 2 ч, затем оставляли на 12 ч при

29.63, 34.09, 34.60, 36.61, 37.16, 38.22, 38.40, 40.89,

комнатной температуре. Реакционную смесь выли-

42.68,

46.78,

49.48,

50.20,

51.79,

55.45,

62.97,

вали в воду, экстрагировали дихлорметаном, про-

80.79, 166.21 (O-C=O), 166.83 (O-C=O),

211.42

мывали органическую фазу раствором NaHCO₃,

(C=O_кетона). Найдено, %: C 78.87; H 8.60. C₄₃H₅₆O₅.

сушили над безводным сульфатом магния, хрома-

Вычислено, %: C 79.10; H 8.65.

тографировали на колонке. В первой фракции

30-Бром-20-оксо-29-норлупан-3β,28-диилди-

выходил дибромид 4b (R_f 0.62), затем - бромид 3b

ацетат (3а). а. Прибавляли к 350 мг (0.65 ммоль)

(R_f 0.57). Выход 266 мг (53%). Бесцветные крис-

соединения 2а в 30 мл ледяной АсОН при тем-

таллы, т.пл. 70-73°С, [α]

²⁴ -13.3 (c 1, CHCl₃). ИК

пературе 10-15°С раствор 113 мг (0.71 ммоль)

спектр, см^-1: 2944, 2874, 1732, 1462, 1390, 1357,

брома в 8 мл АсОН и перемешивали 12 ч при ком-

1276, 1216, 1188, 1083, 1017, 972, 756. Спектр ЯМР

натной температуре. Реакционную смесь выливали

¹Н, δ, м.д.: 0.83 c (6H, 2Me), 0.84 c (3H, Me), 0.99 c

в воду, экстрагировали дихлорметаном, промывали

(3H, Me), 1.02 c (3H, Me), 1.13-1.15 м (6Н, 2Ме),

органическую фазу раствором NaHCO₃, сушили

2.27-2.37 м [4Н, 2С(О)СН₂], 2.95 м (1Н, Н¹⁹), 3.81 д

над безводным сульфатом магния, хроматогра-

(1H, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 3.89 д (NCH, ²J 12.8 Гц), 3.94 д

фировали на колонке. В первой фракции выходил

(NCH, ²J 12.8 Гц), 4.22 м (1H, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.46

дибромид 4a, во второй - бромид 3a.

м (1Н, Н³). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.14, 9.27,

14.49, 15.95, 16.05, 16.48, 18.11, 20.80, 23.36, 23.65,

б. Соединение 3a получали озонолизом 5.509 г

25.11, 26.99, 27.52, 27.63, 27.91, 28.01, 29.02, 29.46,

(9 ммоль) соединения 5a [34] в 180 мл сухого

дихлорметана при температуре

~90°С (смесь

34.02, 34.66, 36.35, 37.07, 37.85, 38.32, 40.79, 42.61,

46.43, 48.14, 49.99, 50.06, 55.31, 62.27, 80.43, 174.08

жидкого азота с 50%-ным водным этанолом) в

течение 2 ч, скорость подачи воздуха через озона-

(С=О_эфир), 174.58 (С=О_эфир), 204.68(С=О_кетон). Най-

тор 1.3-1.4 л/мин. Процесс контролировали мето-

дено, %: C 65.84; H 9.02. С₃₅H₅₅BrO₅. Вычислено,

%: C 66.13; H 8.72.

дом ТСХ. По окончании реакции к раствору при-

бавляли 0.88 мл (745 мг, 11.9 ммоль) диметилсуль-

б. Получали аналогично соединению

фида и оставляли на 12 ч при комнатной темпе-

озонолизом 2.13 г (3.84 ммоль) соединения 5b в

ратуре, после чего отгоняли дихлорметан и остаток

дихлорметане при -90°С с разложением озонида

очищали на колонке с силикагелем, элюируя

1.1 мл (0.93 г, 14.9 ммоль) диметилсульфида. Вы-

смесью петролейный эфир-этилацетат

(20:1 по

ход 1.415 г (58%).

объему). Получали 2.46 г (45%) бромкетона 3a,

бесцветные кристаллы, т.пл. 163-167°С (из МеОН),

30-Бром-20-оксо-29-норлупан-3β,28-диилди-

R_f 0.54, [α]

-13.7 (c 1, CHCl₃). ИК спектр, см^-1:

бензоат (3c). Получали по методу Б аналогично

2947, 2873, 1732 (С=О), 1458, 1390, 1367, 1246,

соединению 3a озонолизом 1.028 г (1.4 ммоль)

1031, 980, 757. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.83 c (3H,

соединения 2с [26] в дихлорметане при -90°С с

Me), 0.84 c (6H, 2Me), 0.98 c (3H, Me), 1.01 c (3H,

разложением озонида 0.4 мл (5.5 ммоль) диме-

Me), 2.02 c [3H, CH₃C(O)], 2.06 c [3H, CH₃C(O)],

тилсульфида. Остаток после отгонки растворителя

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ 30-БРОМ- И 30-АЗИДО-20-ОКСО-29-НОР-3β,28-ДИАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1777

хроматографировали на силикагеле, элюент

Реакционную смесь выливали в воду, экстра-

петролейный эфир-этилацетат, с постепенным

гировали дихлорметаном, промывали органичес-

повышением доли этилацетата от 0 до 10%. Выход

кую фазу раствором NaHCO₃, сушили над безвод-

0.90 г (42%), белый порошок, т.пл. 148-152°С (из

ным сульфатом магния, хроматографировали на

МеОН), R_f 0.60, [α]

²⁴ -14.7 (c 1, CHCl₃). ИК спектр,

колонке. Выход 0.71 г (73%), бесцветные крис-

см^-1: 2947, 2873, 1732, 1458, 1390, 1367, 1246, 1031,

таллы, т.пл.

220-222°С, R_f 0.52, [α]

-1.4 (c 1,

980, 757. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.90 c (3H, Me),

CHCl₃). ИК спектр, см^-1: 2947, 2873, 1715, 1602,

0.92 c (3H, Me), 0.99 c (3H, Me), 1.04 c (3H, Me), 1.07

1584, 1451, 1390, 1316, 1275, 1176, 1115, 1070,

с (3Н, Ме), 3.05 м (1Н, HС¹⁹), 3.92 д (1Н, BrССН₂,

1026, 973, 757, 712. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.90 c

²J 12.0 Гц), 3.97 д (1Н, BrССН₂, ²J 12.0 Гц), 4.06 д

(3H, Me), 0.92 c (3H, Me), 0.99 c (3H, Me), 1.04 c (3H,

(1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.48 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц),

Me), 1.07 c (3H, Me), 3.19 м (1Н, Н¹⁹), 4.08 д (1Н,

4.71 м (1Н, Н³), 7.43 м (4Н_аром), 7.55 м (2Н_аром), 8.03

Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.49 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.71 м (1Н,

м (4Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.68, 16.02,

Н³), 5.95 с (1Н, Н³⁰), 7.40-7.45 м (4Н_аром), 7.50-7.57

16.10, 16.75, 18.16, 20.86, 23.70, 27.04, 27.57, 28.06,

м (2Н_аром), 8.01-8.05 м (4Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

29.10, 29.65, 34.06, 34.66, 34.79, 36.48, 37.14, 38.19,

м.д.: 14.68, 16.02, 16.10, 16.75, 18.16, 20.86, 23.70,

38.37, 40.86, 42.74, 46.71, 48.20, 50.07, 50.11, 55.40,

27.04, 27.39, 28.11, 29.76, 31.62, 34.08, 35.11, 36.60,

63.01, 81.38, 128.25, 128.40, 129.49, 129.53, 130.23,

37.17, 38.22, 38.42, 40.90, 42.88, 43.30, 46.04, 46.62,

131.03, 132.61, 132.99, 166.21 (С=О), 166.81 (С=О),

540.11, 50.90, 55.42, 63.20, 81.45, 128.28, 128.45, 129.51,

204.70 (С=О). Найдено, %: C 70.32; H 7.60; Br

129.56, 130.21, 131.06, 132.64, 133.06, 166.22, 166.84,

10.78. C₄₃H₅₅BrO₅. Вычислено, %: C 70.57; H 7.58;

199.25. Найдено, %: C 64.16; H 7.16. C₄₃H₅₄Br₂O₅.

Br 10.92.

Вычислено, %: C 63.71; H 6.71; Br 19.71.

30-Дибром-20-оксо-29-норлупан-3β,28-диил-

30-Азидо-20-оксо-29-норлупан-3β,28-диилди-

ацетат (6a). Кипятили 725 мг (1.23 ммоль) бром-

диацетат (4a). Соединение 4a образовывалось в

кетона 3a с 240 мг (3.69 ммоль, тройной избыток)

качестве примеси (~10-15%) к бромиду 6a в опы-

тах по бромированию кетона 2a бромом или пер-

азида натрия в 150 мл ацетонитрила 5 ч. Раство-

ритель отгоняли под вакуумом, остаток хроматог-

бромидом пиридиния в уксусной кислоте. Бес-

цветное масло, Rf 0.56 (у бромида 3a Rf 0.54).

рафировали на колонке, элюируя смесью петро-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.82 c (3H, Me), 0.84 c (6H,

лейный эфир - этилацетат, с градиентом содер-

жания этилацетата (по объему) от 0 до 10%. Выход

2Me), 0.98 c (3H, Me), 1.01 c (3H, Me), 2.02 c [3H,

CH₃C(O)], 2.07 c [3H, CH₃C(O)], 3.10 м (1Н, Н¹⁹),

306 мг (45%), белая пена, т.пл. 120-123°С (с разл.),

3.81 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.21 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц),

[α]

²² -17.0 (c 0.5, CHCl₃), R_f 0.61. ИК спектр, см^-1:

2947, 2873, 2106 (N₃), 1732 (С=О), 1458, 1390, 1367,

4.45 м (1Н, Н³), 5.93 с (1Н, Н³⁰). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

м.д.: 14.60, 15.98, 16.08, 16.46, 18.15, 20.81, 20.93,

1246, 1031, 979, 756. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.86 c

21.22, 23.65, 26.92, 27.34, 27.93, 29.46, 31.47, 34.06,

(6H, 2Me), 0.87 c (3H, Me), 1.02 c (3H, Me), 1.05 c

(3H, Me), 2.05 с [3Н, С(О)Ме], 2.09 с [3Н, С(О)Ме],

34.90, 36.48, 37.09, 37.80, 38.39, 40.83, 42.77, 43.25,

45.93, 46.24, 50.08, 50.78, 55.33, 62.61, 80.79, 170.86

2.69 м (1Н, Н¹⁹), 3.81 д (1H, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 3.94 д

(O-C=O),

171.39 (O-C=O),

199.23 (C=O_кетона).

(NCH, ²J 16.0 Гц), 4.00 д (NCH, ²J 16.0 Гц), 4.22 д

(1H, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.49 м (1Н, Н³). Спектр ЯМР

С₃₃H₅₀Br₂O₅. Удовлетворительный элементный

анализ для этого соединения получить не удалось.

¹³С, δ, м.д.: 13.78, 15.19, 15.40, 15.96, 17.90, 20.40,

20.70, 23.16, 26.48, 27.44, 28.67, 33.53, 35.85, 36.61,

30-Дибром-20-оксо-29-норлупан-3β,28-диил-

37.23, 37.66, 40.35, 42.13, 42.77, 45.91, 47.54, 48.93,

дипропионат (4b). Соединение 4b в чистом виде

49.60,

50.28,

54.86,

56.86,

61.90,

80.22,

170.29

не выделено и не охарактеризовано; оно образо-

(С=О_эфир), 170.81 (С=О_эфир), 206.51 (С=О_кетон). Най-

вывалось в качестве трудноотделимой примеси

дено, %: C 69.49; H 8.92; N 7.35. C33H51N3O5.

(~20%) к бромиду 3b при бромировании кетона 2b

Вычислено, %: C 69.56; H 9.02; N 7.37.

бромом в уксусной кислоте.

30-Азидо-20-оксо-29-норлупан-3β,28-диилди-

30-Дибром-20-оксо-29-норлупан-3β,28-диил-

пропионат (6b). Получали аналогично азиду 6а из

дибензоат (4c). Бромировали 1.0 г (1.53 ммоль)

1.00 г (1.57 ммоль) бромкетона 3b и 0.307 г

соединения 2с в 50 мл ледяной АсОН при тем-

(4.7 ммоль) азида натрия в 250 мл ацетонитрила.

пературе 10-15°С раствором 0.79 мл (1.53 ммоль)

Выход 310 мг (33%), бесцветные кристаллы, т.пл.

брома в 10 мл ледяной АсОН в течение 12 ч.

78-80°С. [α]

-18.8 (c 0.25, CHCl₃), R_f 0.63. ИК

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1778

ГЛУШКОВ и др.

спектр, см^-1: 2945, 2874, 2105 (N3), 1731 (С=О),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

1462, 1390, 1357, 1277, 1188, 1083, 1017, 969, 757.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.83 c (6H, 2Me), 0.84 c

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

(3H, Me), 0.99 c (3H, Me), 1.01 c (3H, Me), 1.13 т

интересов.

(3Н, Ме), 1.14 т (3Н, Ме), 2.27-2.37 м [4Н, 2С(О)

СН₂], 2.67 м (1Н, Н¹⁹), 3.78 д (1H, Н²⁸, ²J 12.0 Гц),

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

3.92 д (NCH, ²J 16.0 Гц), 3.97 д (NCH, ²J 16.0 Гц),

1. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э.,

4.21 м (1H, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.46 м (1Н, Н³). Спектр

Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Хим. Инт. уст. разв.

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.15, 9.28, 14.66, 16.01, 16.08, 16.51,

2005, 13, 1

18.17, 20.88, 23.71, 27.04, 27.66, 27.76, 27.97, 28.02,

2. Csuk R., Barthel A., Sczepek R., Siewert B., Schwarz S.

28.05, 29.50, 34.11, 34.59, 36.40, 37.16, 37.93, 38.42,

Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2011, 1, 37. doi 10.1002/

40.89, 42.70, 46.55, 48.18, 49.55, 50.14, 55.41, 57.37,

ardp.201000232

62.60, 80.50, 174.07 (С=Оэфир), 174.65 (С=Оэфир),

3. Baratto L.C., Porsani M.V., Pimentel I.C., Netto A.B.P.,

206.99 (С=О_кетон). Найдено, %: C 70.05; H 9.30; N

Paschke R., Oliveira B.H. Eur. J. Med. Chem. 2013, 68,

6.94. C₃₅H₅₅N₃O₅. Вычислено, %: C 70.32; H 9.27; N 7.03.

121. doi 10.1016/j.ejmech.2013.07.012

30-Азидо-20-оксо-29-норлупан-3β,28-диилди-

4. Genet C., Strehle A., Schmidt C., Boudjelal G.,

Lobstein A., Schoonjans K., Souchet M., Auwerx J.,

бензоат (6c). Получали аналогично азиду 6а из

Saladin R., Wagner A. J. Med. Chem. 2010, 53, 178. doi

400 мг (0.546 ммоль) бромкетона 3с и 106 мг

10.1021/jm900872z

(1.64 ммоль) азида натрия в 150 мл ацетонитрила.

5. Gubaidullin R.R., Khalitova R.R., Galimshina Z.R.,

Выход 118 мг (31%), бесцветная пена, т.пл. 140-

Spivak A.Yu. Tetrahedron.

2018,

74,

1888. doi

143°С.

[α]

-1.6 (c 0.25, CHCl3), Rf 0.64, ИК

10.1016/j.tet.2018.02.056

спектр, см^-1: 2948, 2873, 2105 (N3), 1715, 1602,

6. Pettit G.R., Melody N., Hempenstall F., Chapuis J.-C.,

1584, 1452, 1390, 1316, 1275, 1176, 1115, 1070,

Groy T.L., Williams L. J. Nat. Prod. 2014, 77, 863. doi

1026, 972, 757, 712. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.90 c

10.1021/np400947d

(3H, Me), 0.92 c (3H, Me), 0.99 c (3H, Me), 1.04 c

7. Eroshenko D.V., Krainova G.F., Konysheva A.V.,

(3H, Me), 1.07 c (3H, Me), 2.75 м (1Н, Н¹⁹), 3.97 с

Dmitriev M.V., Grishko V.V. Bioorg. Med. Chem. Lett.

(2Н, CH₂N₃), 4.03 д (1Н, Н²⁸, ²J 12.0 Гц), 4.47 д (1Н,

2018, 28, 3752. doi 10.1016/j.bmcl.2018.10.014

Н²⁸, 2J 12.0 Гц), 4.73 м (1Н, Н3), 7.40-7.45 м

8. Tolmacheva I.A., Nazarov A.V., Eroshenko D.V.,

(4Н_аром), 7.50-7.57 м (2Н_аром), 8.01-8.05 м (4Н_аром).

Grishko V.V. Steroids. 2018, 140, 131. doi 10.1016/

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.71, 16.05, 16.13, 16.78,

j.steroids.2018.10.005

18.18, 20.89, 23.73, 27.07, 27.79, 28.04, 28.12, 29.42,

9. Tsapaeva O.V., Nemtarev A.V., Abdullin T.I.,

29.60, 30.83, 34.08, 34.71, 36.45, 37.18, 38.23, 40.89,

Grigor’eva L.R., Kuznetsova E.V., Akhmadishina R.A.,

42.75, 46.80, 48.14, 49.56, 50.12, 55.43, 57.40, 62.84,

Ziganshina L.E., Cong H.H., Mironov V.F. J. Nat.

81.44, 128.28, 128.45, 129.52, 129.55, 130.24, 131.07,

Prod. 2017, 80, 2232. doi 10.1021/acs.jnatprod.7b00105

132.64, 133.06, 166.22 (С=О), 166.84 (С=О), 207.04

10. Laavola M., Haavikko R., Hämäläinen M., Leppänen T.,

(С=О). Найдено, %: C 74.26; H 8.16; N 5.89.

Nieminen R., Alakurtti S., Moreira V.M., Yli-

C₄₃H₅₅N₃O₅. Вычислено, %: C 74.43; H 7.99; N 6.06.

Kauhaluoma J., Moilanen E. J. Nat. Prod. 2016, 79,

274. doi 10.1021/acs.jnatprod.5b00709

11. Ortiz A., Soumeillant M., Savage S.A., Strotman N.A.,

БЛАГОДАРНОСТИ

Haley M., Benkovics T., Nye J., Xu Z., Tan Y., Ayers S.,

Gao Q., Kiau S. J. Org. Chem. 2017, 82, 4958. doi

Авторы выражают благодарность инженеру

10.1021/acs.joc.7b00438

И.А. Борисовой за съемку ИК спектров; ведущему

12. Kahnt M., Heller L., Grabandt P., Al-Harrasi A., Csuk R.

инженеру О.А. Майоровой

- за запись ЯМР

Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 259. doi 10.1016/

¹Н и

¹³С спектров; научному сотруднику

j.ejmech.2017.11.046

А.В. Харитоновой - за выполнение элементного

13. Глушков В.А., Аникина Л.В., Горбунова Л.В.,

анализа.

Недугов А.Н., Слепухин П.А. ЖОрХ. 2013, 49, 1241.

[Glushkov V.A., Anikina L.V., Gorbunova L.V.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Nedugov A.N., Slepukhin P.A. Russ. J. Org. Chem.

2013, 49, 1226.] doi 10.1134/S1070428013080023

Работа выполнена по госзаданию № ААА-А18-

14. Аникина Л.В., Шемякина Д.А., Павлоградская Л.В.,

118030790037-7.

Недугов А.Н., Глушков В.А. ЖОрХ. 2014, 50, 1197.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ 30-БРОМ- И 30-АЗИДО-20-ОКСО-29-НОР-3β,28-ДИАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1779

[Anikina L.V., Shemyakina D.A., Pavlogradskaya L.V.,

23. Drebushchak V.A., Mikhailenko M.A., Shakhtsneider T.P.,

Nedugov A.N., Glushkov V.A. Russ. J. Org. Chem.

Drebushchak T.N., Kuznetsova S.A., Malyar Ju.N.

2014, 50, 1180.] doi 0.1134/S1070428014080181

J. Ther. Anal. Calorim. 2014, 115, 2521. doi 10 1007/

15. Павлоградская Л.В., Шемякина Д.А., Ерошенко Д.В.,

s10973-013-3578-1.

Борисова И.А., Глушков В.А. ЖОрХ. 2018, 54, 126.

24. Levdanskii V.A., Levdanskii A.V., Kuznetsov B.N.

[Pavlogradkaya L.V., Shemyakina D.A., Eroshenko D.V.,

Chem. Nat. Prod. 2017, 53, 310. doi 10.1007/s10600-

Borisova I.A., Glushkov V.A. Russ. J. Org. Chem.,

017-1976-5

2018, 54, 126.] doi 10.1134/S1070428018010128

25. Yang S.-J., Liu M.-C., Xiang H.-M, Zhao Q., Xue W.,

16. Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Куковинец Ф.З.,

Yang S. Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 249. doi

Галин Г.А., Толстиков Г.А., Баглин И., Кавэ К. Изв.

10.1016/j.ejmech.2015.08.004

АН. Сер. Хим.

2007,

56,

804.

[Medvedeva N.I.,

26. Глушков В.А., Шемякина Д.А., Жукова Н.К.,

Flekhter O.B., Kukovinets F.Z., Galin G.A.,

Павлоградская Л.В., Дмитриев М.В., Ерошенко Д.В.,

Tolstikov G.A., Baglin I., Cavé C. Russ. Chem. Bull.

Галеев А.Р., Мокрушин И.Г. ЖОрХ. 2019, 55, 1722.

2007, 56, 835.] doi 10.1007/s11172-007-0125-x

27. Rostovtsev V.V., Green L.G., Fokin V.V., Sharpless K.B.

17. Kazakova O.B., Kazakov D.V., Yamansarov N.I.,

Angew. Chem. Int. Ed.

2002,

41,

2596. doi

Medvedeva N.I., Tolstikov G.A., Suponitsky K.Y.,

10.1002/1521-3773(20020715)41:14%3C2596::AID-

Arkhipov D.E. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 976. doi

ANIE2596%3E3.0.CO;2-4

10.1016/j.tetlet.2010.12.047

28. Kumar A., Pandey P.S. Org. Lett. 2008, 10, 165. doi

18. Grishko V.V., Galaiko N.V., Igosheva E.V., Dmitriev M.V.

10.1021/ol702457w

Tetrahedron.

2018,

74,

4489. doi

10.1016/

29. Kumar A., Chharta R.K., Pandey P.S. Org. Lett. 2010,

j.tet.2018.07.004

12, 24. doi 10.1021/ol902351g

19. Толстиков Г.А., Горяев М.И., Ким Хя Ок, Хегай Р.А.

30. Ibrahim-Ouali M., Hamze K. Steroids. 2014, 80, 102.

ЖПХ. 1967, 40, 920.

doi 10.1016/j.steroids.2013.12.002

20. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Полежаева Н.И.

31. Ruzicka L., Rey E. Helv. Chim Acta. 1943, 26, 2143.

Хим. растит. сырья. 1998, 5. [Kuznetsov B.N., Lev-

doi 10.1002/hlca.19430260710

danskii V.A., Poleszaeva N.I. Khim. Rastit. Syr. 1998, 5.]

32. Vystrčil A., Buděšínský M. Collect. Czech. Chem.

21. Okamoto I., Takeya T., Kagawa Y., Kotani E. Chem.

Commun. 1970, 35, 295. doi 10.1135/cccc19700295

Pharm. Bull. 2000, 48, 120. doi 10.1248/cpb.48.120

33. Huang F.-Y., Chung B.Y., Bentley M.D., Alford A.R.

22. Кузнецова С.А., Скворцова Г.П., Маляр Ю.Н.,

J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 2513. doi 10.1021/

Соколенко В.А., Кузнецов Б.Н. Хим. растит. сырья.

jf00057a035

2011,

77.

[Kuznetsova S.A., Skvortsova G.P.,

34. Sun I.-C., Wang H.-K., Kashiwada Y., Shen J.-K.,

Malyar Yu.N., Sokolenko V.A., Kuznetsov B.N. Khim.

Cosentino L.M., Chen C.-H., Yang L.-M., Lee K.-H.

Rastit. Syr. 2011, 77.]

J. Med. Chem. 1998, 41, 4648. doi 10.1021/jm980391g

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019