ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 11, с. 1796-1799

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.724

СИНТЕЗ НОВЫХ 2-N-ЗАМЕЩЕННЫХ-

2,5-ДИГИДРОФУРАН-3-КАРБОКСАМИДОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ОСТАТОК ТИОМОЧЕВИНЫ

И ОКСОТИАЗОЛИДИНИЛИДЕНОВОЕ КОЛЬЦО

^a Ереванский государственный университет, 0025, Республика Армения, г. Ереван, ул. А. Манукяна 1

*e-mail: lkarapetyan@ysu.am

^b Научно-технологический центр органической и фармацевтический химии НАН Армении,

0014, Республика Армения, г. Ереван, пр. Азатутян 26

Поступила в редакцию 11 июля 2019 г.

После доработки 25 августа 2019 г.

Принята к публикации 4 сентября 2019 г.

Взаимодействием 2-имино-2,5-дигидрофуран-3-карбоксамидов с тиосемикарбазидом в среде ледяной

уксусной кислоты синтезированы их новые производные, содержащие остаток тиомочевины. Далее

синтезированные N-замещенные иминодигидрофураны, вступая во взаимодействие с этиловым эфиром

хлоруксусной кислоты, превращаются в новые производные иминодигидрофуранов, содержащие

оксотиазолидинилиденовое кольцо. Разработанные методы открывают новые подходы к синтезу систем,

содержащих иминодигидрофурановые, тиомочевинные и оксотиазолидинилиденовые фрагменты.

Ключевые слова: 2-имино-2,5-дигидрофуран-3-карбоксамид, тиосемикарбазид, ароматический замести-

тель, остаток тиомочевины, N-замещенные иминодигидрофураны, оксотиазолидинилиденовое кольцо.

DOI: 10.1134/S051474921911020X

Известно, что соединения, содержащие 2-оксо-

находят применение как антиэпилептические [11],

2,5-дигидрофурановое кольцo, как природного, так

антидиабетические [12], канцеролитические [13],

и синтетического происхождения, обладают ши-

противотуберкулезные [14] и другие терапевти-

роким спектром практических свойств, из которых

чески активные агенты.

наиболее ценным является проявляемая ими

Следовательно, сочетание серосодержащих

разносторонняя биологическая активность - анти-

фрагментов с иминодигидрофурановым кольцом

бактериальная, антибиотическая, противовирусная,

может привести или к повышеннию активности

канцеролитическая и т.д. [1, 2].

вышеупомянутых биологических свойств или

Как видно из строения 2-имино-2,5-дигидро-

появлению новых.

фуранов, они являются азотсодержащими аналога-

В продолжение проводимых систематических

ми 2-оксо-2,5-дигидрофуранов. Учитывая, что азот-

исследований в данной работе осуществлено

содержащие аналоги различных кислородсодержа-

взаимодействие

2-имино-4-метил-5,5-диалкил-2,5-

щих биоактивных соединений часто обладают не

дигидрофуран-3-карбоксамидов [3] с тиосемикар-

менее ценными свойствами, в последние годы интен-

базидом. Синтезированные 2-N-замещенные ими-

сивно изучались синтез, структура и реакционная

нодигидрофураны конденсируются с этиловым

способность 2-имино-2,5-дигидрофуранов [3-10].

эфиром хлоруксусной кислоты, приводя к новым

Известно также, что производные тиомочевины

производным ненасыщенных γ-иминолактонов,

имеют ценные фармакологические свойства и

содержащих оксотиазолидинилиденовое кольцо.

1796

СИНТЕЗ НОВЫХ 2-N-ЗАМЕЩЕННЫХ-2,5-ДИГИДРОФУРАН-3-КАРБОКСАМИДОВ

1797

Схема 1.

NH₂

H₃C

CH₃COOH

H₃C

H₂N

NH₂

R₁

NH₂

R₂

1a^_c

2a^_c

R¹ = R² = CH₃ (a); R¹ = CH₃, R² = C2H5 (b); R1, R2 = -(CH2)5- (c).

Как показали проведенные нами исследования,

уксусной кислоты перемешивали в течение 6-7 ч

взаимодействие производных 2-имино-4-метил-2,5-

при комнатной температуре. Реакционную смесь

дигидрофуран-3-карбоксамида 1а-с с тиосемикар-

охлаждали, добавляли воду, выделившийся осадок

базидом, взятых в эквимолярном соотношении в

отфильтровывали, промывали водой, перекристал-

среде ледяной уксусной кислоты в течение 6-7 ч

лизовывали из воды.

при комнатной температуре приводит к N-заме-

2-(2-Карбамотиоилгидразоно)-4,5,5-триме-

щенным иминодигидрофуранам, содержащим в

тил-2,5-дигидрофуран-3-карбоксамид (2а). Выход

своем составе остаток тиомочевины - 2-(2-кар-

89%, R_f 0.55, т.пл. 245-246°С. Спектр ЯМР 1Н

бамотиоилгидразоно)-2,5-дигидрофуран-3-карбок-

(ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3), δ, м.д.: 1.45 с (6H, 2CH₃),

самиды

2а-с с высокими выходами

(87-90%)

2.40 с (3H, CH₃), 7.18 уш.с (1H) и 8.48 уш.с (1H,

(схема 1).

), 7.62 уш.с (1H, NH), 7.87 уш.с (1H) и 7.91

CONH₂

Полученные N-замещенные иминодигидрофу-

уш.с (2H, CSNH₂). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.02

раны 2а-с далее вступают во взаимодействие с

(CH₃), 24.32 (2CH₃), 91.16 (C⁵), 117.69 (C³), 151.51

этиловым эфиром хлоруксусной кислоты в при-

(C²), 160.96 (C4), 168.03 (C=S),

176.42 (C=O).

сутствии ацетата натрия, взятых в молярном

Найдено, %: С 44.90; Н 6.11; N 23.40; S 13.51.

соотношении 1:1.5:3 в среде абсолютного этанола

С₉Н₁₄N₄О₂S. Вычислено, %: С 44.61; Н 5.82; N

при кипячении в течение 10-12 ч. В результате

23.12; S 13.23.

реакции были получены новые производные

иминодигидрофуранов, содержащие оксотиазоли-

2-(2-Карбамотиоилгидразоно)-5-этил-4,5-ди-

динилиденовое кольцо - 2-[(4-оксотиазолидин-2-

метил-2,5-дигидрофуран-3-карбоксамид

(2b).

илиден)гидразоно]-2,5-дигидрофуран-3-карбокса-

Выход 90%, R_f 0.54, т.пл. 231-233°С. Спектр ЯМР

миды 3а-с с высокими выходами (82-87%) (схема 2).

¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄,

1:3), δ, м.д.:

0.79 т

(3H,

CH₂CH₃, J 7.4 Гц), 1.49 с (3H, CH₃), 1.79 д.к (1H,

Строение синтезированных соединений 2а-с и

CH₂CH₃, J 14.5, 7.4 Гц), 1.94 д.к (1H, CH₂CH₃, J

3а-с доказано ИК и ЯМР (¹Н и ¹³С) спектральными

14.5, 7.4 Гц), 2.30 с (3H, CH₃), 7.18 уш.с (1H) и 8.48

методами и элементным анализом.

уш.с (1H, CONH₂), 7.62 уш.с (1H, NH), 7.87 уш.с

Синтез соединений 2а-c (общая методика).

(1H) и 7.91 уш.с (2H, CSNH₂). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

Смесь 2.5 ммоль ненасыщенного γ-иминолактона

м.д.: 6.94 (CH3), 12.10 (CH3), 23.25 (CH2), 29.55

1а-с, 2.5 ммоль тиосемикарбазида и 5 мл ледяной

(CH₃), 93.61 (C⁵), 119,07 (C³), 151,93 (C²), 160,85

Схема 2.

NH₂

H₃C

CH₃COONa

H₃C

CH₂

C₂H₅OH

OC₂H₅

NH NH₂ Cl

R₁

R₂

2a^_c

3a^_c

R¹ = R² = CH₃ (a); R¹ = CH₃, R² = C₂H₅ (b); R¹, R² = -(CH₂)₅- (c).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

1798

КАРАПЕТЯН и др.

(C⁴), 166.70 (C=S), 176.46 (C=O). Найдено, %: С

(CH₃), 23.27 (CH₂), 29.64 (CH₃), 32.64(S-CH₂), 92.88

46.99; Н 6.36; N 21.97; S 12.86. С₁₀Н₁₆N₄О₂S. Вы-

(C⁵), 119.94 (C3), 159.06 (C2), 160.56 (C4), 161.73

числено, %: С 46.86; Н 6.29; N 21.86; S 12.51.

(C=S), 167.52 (C=O), 176.45 (C=O). Найдено, %: С

48.98; Н 5.89; N 19.07; S 11.21. С₁₂Н₁₆N₄О₃S. Вы-

2-(2-Карбамотиоилгидразоно)-4-метил-5,5-

числено, %: С 48.64; Н 5.44; N 18.91; S 10.82.

пентаметилен-2,5-дигидрофуран-3-карбоксамид

(2с). Выход 87%, R_f 0.52, т.пл. 265-266°С. Спектр

4-Метил-5,5-пентаметилен-2-[(4-оксотиазоли-

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3), δ, м.д.: 1.27 м (1H),

дин-2-илиден)гидразоно]-2,5-дигидрофуран-3-

1.47 м (2H) и 1.58-1.82 м [7H, (CH₂)₅], 2.35 с (3H,

карбоксамид (3с). Выход 82%, R_f 0.55, т.пл. 268-

CH₃), 7.18 уш.с (1H) и 8.48 уш.с (1H, CONH₂), 7.62

270°C. ИК спектр, ν, см^-1: 3362 (NH), 3194 (NH),

уш.с (1H, NH), 7.87 уш.с (1H) и 7.91 уш.с (2H,

2731 (NH), 1762 (C=O), 1720 (C=O), 1663 (C=C),

CSNH₂). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.34 (CH₃), 20.96

1616 (C=N). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3),

(2CH₂), 23.91 (CH₂), 32.39 (2CH₂), 92.61 (C⁵), 117.99

δ, м.д.: 1.27 м (1H), 1.47 м (2H) и 1.58-1.82 м [7H,

(C³), 151.59 (C²), 161.23 (C⁴), 168.08 (C=S), 176.45

(CH₂)₅], 2.38 с (3H, CH₃), 3.75 с (2H, CH₂), 7,41 уш.с

(C=O). Найдено, %: С 51.36; Н 6.75; N19.99; S

(1H) и 8.18 уш.с (1H, NH2), 11.68 с (1H, NH).

11.78. С₁₂Н₁₈N₄О₂S. Вычислено, %: С 51.04; Н 6.43;

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.4 (2CH₂), 23.8 (CH₂),

N19.84; S 11.36.

32.3 (2CH₂), 24.30 (S-CH₂), 32.96 (CH₃), 90.52 (C⁵),

118.46 (C³), 159.02 (C⁴), 160.14 (C=N), 161.86 (C²),

Синтез соединений 3а-c (общая методика). К

169.04 (C=O), 172.54(C=O). Найдено, %: С 55.05; Н

смеси 4 ммоль соединения 2а-с, 0.74 г (12 ммоль)

6.14; N 18.38; S 10.72. С₁₄Н₁₈N₄О₃S. Вычислено, %:

ацетата натрия и 10 мл абсолютного этанола добав-

С 54.88; Н 5.92; N 18.29; S 10.47.

ляли 0.65 мл (6 ммоль) этиловoго эфира хлор-

уксусной кислоты. Смесь кипятили в течение 10-

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С синтезированных соеди-

12 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли

нений сняты на спектрометре Varian Mercury-300

воду, перемешивали 15 мин, осадок отфильтровы-

(300 МГц), внутренний стандарт - ТМС. Чистоту

вали, промывали водой, перекристаллизовывали из

синтезированных соединений контролировали ме-

воды.

тодом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системе

элюентов ацетон:бензол (1:2), проявление парами

4,5,5-Триметил-2-[(4-оксотиазолидин-2-или-

иода. Температуры плавления определялись на

ден)гидразоно]-2,5-дигидрофуран-3-карбокса-

приборе Electrothermal 9100.

мид (3a). Выход 85%, R_f 0.59, т.пл. 319-321°C. ИК

спектр, ν, см^-1: 3362 (NH), 3194 (NH), 2731 (NH),

1762 (C=O), 1720 (C=O), 1663 (C=C), 1616 (C=N).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3), δ, м.д.: 1.45 с

(6H, 2CH₃), 2.38 с (2H, CH₃), 3.75 c (2H, CH₂), 7.41

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

уш.с (1H) и 8.16 уш.с (1H, NH₂), 11.69 с (1H, NH).

интересов.

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.91 (2CH₃), 24.29 (S-

CH₂), 32.95 (CH₃), 90.52 (C⁵), 118.46 (C³), 159.02

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(C⁴), 160.14 (C=N),

161.86 (C²), 169.04 (C=O),

172.54 (C=O). Найдено, %: С 47.08; Н 5.34; N 20.04;

1. Аветисян А.А., Токмаджян Г.Г. Хим. ж. Арм. 2007,

60, 4, 698.

S 11.78. С₁₁Н₁₄N₄О₃S. Вычислено, %: С 46.80; Н

5.00; N19.84; S 11.36.

2. Cheikh N., Bar N., Choukchou-Braham N., Mostefa-

Kara B., Lohier J.-F., Sopkova J., Villemin D.

5-Этил-4,5-диметил-2-[(4-оксотиазолидин-2-

Tetrahedron.

2011,

67,

1540. doi

10.1016/

илиден)гидразоно]-2,5-дигидрофуран-3-карбокса-

j.tet.2010.12.062

мид (3b). Выход 87%, R_f 0.57, т.пл. 274-276°C. ИК

3. Avetissyan A., Karapetyan L. Synth. Commun. 2009,

спектр, ν, см^-1: 3362 (NH), 3194 (NH), 2731(NH),

39, 7. doi 10.1080/00397910701739022

1762 (C=O), 1720 (C=O), 1663 (C=C), 1616 (C=N).

4. Аветисян А.А., Карапетян Л.В. ЖОрX. 2009, 45, 1589.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3), δ, м.д.: 0.75 т

[Avetisyan A.A., Karapetyan L.V. Russ. J. Org. Chem.

(3H, CH₂CH₃, J 7.3 Гц), 1.44 с (3H, CH₃), 1.78 д.к

2009, 45, 1578.] doi 10.1134/S1070428009100303

(1H, CH₂CH₃, J 14.6, 7.3 Гц), 1.94 д.к (1H, CH₂CH₃,

5. Аветисян А.А., Карапетян Л.В., Тадевосян М.Д.

J 14.6, 7.3Гц), 2.31 с (2H, CH₃), 3.74 с (2H, CH₂),

ЖОрX. 2009, 45, 1044. [Avetisyan A.A., Karapetyan L.V.,

7.41 уш.с (1H) и 8.18 уш.с (1H, NH₂), 11.69 с (1H,

Tadevosyan M.D. Russ. J. Org. Chem. 2009, 45, 1031.]

NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 6.92 (CH₃), 11.99

doi 10.1134/S1070428009070082

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019

СИНТЕЗ НОВЫХ 2-N-ЗАМЕЩЕННЫХ-2,5-ДИГИДРОФУРАН-3-КАРБОКСАМИДОВ

1799

6. Аветисян А.А., Карапетян Л.В., Тадевосян М.Д. Изв.

10. Tokmajyan G.G., Karapetyan L.V. J. Heterocycl. Chem.

АН. Сер. хим. 2010, 59, 953. [Avetisyan, A.A., Kara-

2017, 54, 1630. doi 10.1002/jhet.2713

petyan, L.V., Tadevosyan, M.D. Russ Chem Bull. 2010,

11. Le Tiran A., Stables J.P., Kohn H., Bioorg. Med. Chem.

59, 974.] doi 10.1007/s11172-010-0192-2

2001, 9, 2693. doi 10.1016/S0968-0896(01)00204-8

7. Karapetyan L. Monatsh. Chem. 2012, 143, 687. doi

12. Somsák L., Kovács L., Tóth M., Osz E., Szilágyi L.,

10.1007/s00706-011-0615-2

Györgydeák Z., Dinya Z., Docsa T., Tóth B., Gergely P.

8. Аветисян А.А., Карапетян Л.В., Тадевосян М.Д.

J. Med. Chem. 2001, 44, 2843. doi 10.1021/jm010892t

ЖОрX. 2010, 46, 1257. [Avetisyan A.A., Karapetyan L.V.,

13. Lerchen H.-G., Baumgarten J., Bruch K. von dem,

Tadevosyan M.D. Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 1259.]

Lehmann T.E., Sperzel M., Kempka G., Fiebig H.-H.

doi 10.1134/S1070428010080257

J. Med. Chem. 2001, 44, 4186. doi 10.1021/jm010893l

9. Avetisyan A.A., Karapetyan L.V. Heterocycl. Commun.

14. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

2012, 18, 263. doi 10.1515/hc-2012-0113

Новая волна. 2010, 320.

Synthesis of New 2-N-Substituted-2,5-dihydrofuran-

3-carboxamides, Containing Thioureа Residue

and Oxothiazolidinylidene Ring

L. V. Karapetyan^a,*, G. G. Tokmajyan^a, and G. M. Makaryan^b

^a Yerevan State University, 10025, Armenia,Yerevan, ul. Aleka Manukyana 1

*e-mail: lkarapetyan@ysu.am

^b Scientific Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry, National Academy of Sciences of Armenia,

0014, Armenia, Yerevan, pr. Azatutyan 26

Received July 11, 2019; revised August 25, 2019; accepted September 4, 2019

New derivatives of

2-imino-2,5-dihydrofuran-3-carboxamides, containing thiourea residue have been

synthesized by the interaction of 2-imino-2,5-dihydrofuran-3-carboxamides with thiosemicarbazide in glacial

acetic acid. Next, the synthesized N-substituted iminodihydrofurans have been condensed with ethyl

chloroacetate afforded new derivatives of iminodihydrofurans, containing oxothiazolidinylidene ring. These

methods open up new approaches to synthesize new systems containing iminodihydrofuran, thiourea and

oxothiazolidinylidene fragments.

Keywords: 2-imino-2,5-dihydrofuran-3-carboxamide, thiosemicarbazide, aromatic substituent, thiourea residue,

N-substituted iminodihydrofurans, oxo-thiazole-dinylidene ring

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 11 2019