ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 12, с. 1942-1946

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.852.2

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИНОСАХАРОВ

НА ОСНОВЕ (S)-(1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДАЗИН-

3-ИЛ)МЕТАНОЛА

^a Бакинский Государственный Университет, 1148, Азербайджан, г. Баку, ул. З. Халилова 23

^b Университет Миньо, 4710-057, Брага, Португалия

*e-mail: kurbanova1972@rambler.ru

Поступила в редакцию 21 мая 2019 г.

После доработки 21 октября 2019 г.

Принята к публикации 24 октября 2019 г.

(S)-(1,2,3,6-Тетрагидропиридазин-3-ил)метанол синтезировали по реакции Дильса-Альдера в при-

сутствии хирального катализатора S-бинол в 2 стадии. Далее, блокировка N² положения синтези-

рованного пиридазина Boc-группой с последующим карбонилированием гидроксильной группы и

удалением защитной Boc-группы приводит к образованию бициклических аналогов иминосахаров.

Структуры синтезированных продуктов были доказаны ЯМР, ИК, масс-спектроскопическими методами,

а также элементным анализом.

Ключевые слова: пиридазин, иминосахара, 1-азафагомин, реакция Дильса-Альдера, S-бинол, Boc-

блокировка.

DOI: 10.1134/S0514749219120206

Азасахара или иминосахара, как класс орга-

тонированной форме [8]. Этот факт способствовал

нических соединений с атомом азота в цикле,

синтезу новых различных аналогов иминосахаров,

являются предметом пристального интереса в

что привело к развитию методов синтеза ука-

настоящее время [1-3]. Причина этого заключается

занного класса соединений. Параллельно про-

в том, что исследования позволили обнаружить ин-

водились in vivo исследования, которые позволили

тересную структурную особенность данного класса

выявить наличие широкого спектра биологической

соединений. Было установлено, что незначите-

активности у данного класса соединений: проти-

льное перемещение азота в псевдоаномерное по-

вовирусной, антибактериальной, антипротозойной,

ложение (которое соответствует аномерному по-

противопаразитарной, антипсориатической, про-

ложению в моносахариде) в классическом имино-

тивогрибковой, нематоцидной, инсектицидной,

сахарингибиторе типа нойримицина способствует

противовоспалительной и противоопухолевой [10-

усилению ингибиторных свойств многократно, что

16]. Экспериментально было доказано, что инги-

в свою очередь способствовало выделению таких

биторы гликозидазы потенциально полезны при

типов ингибиторов глюкозидазы в отдельный класс,

лечении лизосомальных нарушений памяти

так называемые, 1-азасахара [4, 5]. Исследования

(болезни Гоше, Фабри, Сандхоффа или Тея-Сакса),

позволили выявить, что в ряду этого класса

а также могут использоваться в качестве анти-

соединений 1-азафагомин интенсивно ингибирует

диабетических, противомикробных, противо-

как α-, так и β-глюкозидазу [6, 7]. Причина био-

раковых и иммунодепрессивных препаратов [8, 9].

логической активности 1-азафагомина обусловлена

Очевидно, что область применения иминосахаров

тем, что он имитирует переходные состояния

стала очень интересной как для химических, так и

расщепления α-глюкозида и β-глюкозида в про-

для биологических исследований.

1942

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИНОСАХАРОВ

1943

Схема 1.

N OC₂H₅

DEAD

NaOH

NaOH, Boc₂O

Me₂Zn, (S)-BINOL, MeMgBr

N OC₂H₅

ТГФ

C₂H₅OH

Boc

N O

DIPEA,

DEAD — O N

трифосген

CF₃COOH

CH₂Cl₂

O O O

Boc₂О —

Boc

O O

DIPEA —

Учитывая важность иминосахаров, мы пос-

(Е)-2,4-Пентадиенол (1). Получен по известной

тавили цель синтезировать новые бициклические

методике [16]. Выход 5 г (31.4%). Спектр ЯМР ¹H

производные 1-азафагомина на основе (S)-(1,2,3,6-

(CDCl₃), δ, м.д.: 3.12 уш.с (1H, OH), 4.07 м (2H,

тетрагидропиридазин-3-ил)метанола (3).

CH₂OH), 5.01 д (1H, CH, J 9.6 Гц), 5.13 д (1H, CH, J

OH, J 14.7, 5.7 Гц),

16.4 Гц), 5.74 д.т (1H, CH=CH₂

Исходным продуктом синтеза соединения

6.25 м (2H, CH₂=CH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ,

служит 2,4-пентадиенол, который получают из 2,4-

м.д.: 62.3 (CH2), 116.9 (CH2), 131.2 (CH),

132.5

пентадиеновой кислоты [17]. Дальнейшее цикло-

(CH), 136.2 (CH). Найдено, %: C 71.47; H 9.48.

присоединение диэтилазадикарбоксилата (DEAD)

C₅H₈O. Вычислено, %: C 71.42; H 9.52.

2,4-пентадиенола в присутствии хирального

катализатора S-BINOL приводит к оптически чис-

(S)-Диэтил-3-(гидроксиметил)пиридазин-1,2-

(3H,6H)-дикарбоксилат (2). Соединение 2 полу-

тому циклоаддукту 2 (конфигурация S) [18]. Уда-

чают из двух различных растворов (A и Б).

ление карбаматов в соединении 2 осуществляли

при кипячении в диоксане в присутствии 2 M

Раствор A. 1.2 M Раствор Me₂Zn в толуоле

раствора гидроксида натрия в течение 3 ч с пос-

(991 мкл, 1.19 ммоль) добавляют к раствору 0.100 г

ледующей обработкой кислотной смолой (амбер-

(1.19 ммоль) пента-2,4-диен-1-ола

(1) в сухом

лит). Чистое соединение 3 было получено с выхо-

толуоле (6 мл) при 0°C и перемешивают в течение

дом 91% перекристаллизацией из ацетона (схема 1).

5 мин.

Чтобы сохранить положение N¹ в качестве

Раствор Б. 1.4 M Раствор MeMgBr в толуоле/ТГФ

единственного нуклеофильного центра в молекуле

(849 мкл,

1.19 ммоль) добавляют к

0.340 г

для дальнейшей циклизации в реакции с три-

(1.19 ммоль) раствора (S)-бинол в сухом толуоле

фосгеном, положение N² было блокировано Boc-

(6 мл) при 0°C и перемешивают в течение 5 мин.

группой, в результате чего получали новый про-

Затем раствор A разбавляют в сухом толуоле (10 мл),

дукт N-Boc-1-азафагомин 4 с выходом 93%. Обра-

добавляют к раствору Б, перемешивают в течение

ботка соединения 4 трифосгеном в присутствии

5 мин и затем охлаждают при -78°C. Далее к этой

DIPEA в инертной атмосфере дает новый целевой

смеси добавляют раствор диэтилазадикарбоксилата

продукт 5 всего за 5 мин с выходом 90% после

(543 мкл, 1.19 ммоль) в сухом толуоле (10 мл).

очистки колоночной хроматографией. Удаление

Температуре позволяли постепенно повышаться до

Boc-группы от соединения 6 проводили в дихлор-

комнатной и реакционную смесь перемешивали в

метане добавлением ТГФ при комнатной темпе-

течение 18 ч. Реакцию гасили насыщенным раст-

ратуре, что, в конечном счете, приводило к целе-

вором NaHCO₃ (1 мл), раствор фильтровали и про-

вому продукту.

мывали этилацетатом (3×20 мл). Далее фильтрат

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 12 2019

1944

АХУНДОВА и др.

объединяли и растворитель отгоняли под вакуу-

вали и тщательно промывали этанолом. Раствор кон-

мом, получая желтое масло. Очистку масла про-

центрировали, получая желтое твердое вещество.

водили колоночной хроматографией (петролейный

Впоследствии желтый осадок растворяли в ацетоне,

эфир-диэтиловый эфир, 1:1). (S)-бинол также реге-

фильтровали, раствор испаряли, получая желтое

нерировали в ходе очистки (0.200 г, 69%). Продукт

масло, выход 0.077 г (93%). [α]

²⁰ +67° (конц. 0.78%

2 получают в виде желтого масла, выход

0.225 г

в дихлорметане). ИК спектр, ν, см^-1: 3269 (OH), 1694

(73%). [α]

²⁰ -23.4° (конц. 1.25% в CHCl₃). ИК спектр,

(CO). Спектр ЯМР ¹H (D₂O), δ, м.д.: 1.50 с [9H,

ν, см^-1 : 3483 (OH), 1707 (C=O). Спектр ЯМР ¹H

C(CH₃)₃], 3.56-3.68 м (3H, H³, H^3'), 3.96 уш.д (1H,

(CDCl₃) δ, м.д.: 1.23-1.30 м (12H, 4CH₃), 2.58 уш.с

H⁶, J 10.0 Гц), 4.09 уш.д (1H, H⁶, J 10.0 Гц), 5.90

(1H, OH), 3.35 д.д (1H, H^3', A, J 12.3, 9.5 Гц), 3.45

уш.д (1H, H⁴, J 8.8 Гц), 5.96 уш.д (1H, H⁵, J 8.8 Гц).

д.д (1H, H^3', B, J 12.0, 9.8 Гц), 3.56-3.69 м (2H, 2H^3',

Спектр ЯМР ¹³С (D₂O), δ, м.д.: 27.6 [C(CH₃)₃], 55.9

A + B), 3.77 д.д (1H, H⁶, A, J 13.5, 4.3 Гц), 3.91 уш.с

(C³), 61.8 (C^3'), 82.7 (C=O), 125.0 (C⁵), 125.1 (С⁴),

(1H, H⁶, B), 4.11-4.26 м (8H, 4CH₂, A + B), 4.30

156.8 (C=O). HRMS (ESI):

214.1317 (M

+ H).

т.д.д (1H, H⁶, B, J 6.0, 3.9, 2.2 Гц), 4.34-4.44 м (1H,

Найдено, %: C 56.11; H 8.37; N 13.05. C₁₀H₁₈N₂O₃.

H⁶, A), 4.72 уш.с (2H, H³, A + B), 5.66-5.88 м (4H,

Вычислено, %: C 56.07; H 8.41; N 13.08.

H⁴ + H⁵, A + B). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м. д.:

Четвертичный бутил-(S)-7-оксо-4a,5-дигидро-

14.30 (CH₃, A), 14.40 (CH₃, B), 42.20 (C⁶, A), 43.60

7H-оксазоло[3,4-b]пиридазин-1(2H)-карбокси-

(C⁶, B), 55.90 (C³, A), 56.90 (C³, B), 61.90 (C^3', A +

лата (5). К смеси 0.114 г (0.532 ммоль) соединения

B), 62.60, 62.70, 62.80, 62.90 (CH₂, A + B), 123.40,

4 в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли DIPEA

124.20, 124.60, 125.20 (C⁴ или C⁵, A + B), 154.90,

(10 экв., 0.93 мл, 0.532 ммоль) и трифосген (0.5 экв.,

155.70, 156.20, 156.30 (C=O, A + B). HRMS (ESI):

0.077 г, 0.532 ммоль). Смесь перемешивали при

281.1108 (M + Na). Найдено, %: C 51.21; H 6.91; N

комнатной температуре в течение 5 мин в среде

10.81. C₁₁H₁₈N₂O₅.Вычислено, %: C 51.16; H 6.97; N

азота. Далее растворитель отгоняли и остаток очи-

10.85.

щали колоночной хроматографией (EtOAc-петро-

(S)-(1,2,3,6-Тетрагидропиридазин-3-ил)мета-

лейный эфир, 1:1), получая желтое масло, выход

нол (3). К раствору 0.119 г (0.461 ммоль) цикло-

0.077 г (90%). [α]

²⁰ +30° (конц. 0.4% дихлорметан).

аддукта 2 в ТГФ (2 мл) добавляли 2 мл 2 M

ИК спектр, ν, см^-1: 1717 (C=O). Спектр ЯМР ¹H

раствора NaOH. Смесь кипятили в течение 3 ч. По

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.46 д (1H, J 11.2, 7.2 Гц), 3.55

истечении времени смесь охлаждали и добавляли

д.д (1H, J 11.2, 4.8 Гц), 3.71 уш.с (1H), 4.02 д.д (2H,

ТГФ (2 мл) и суспензию Амберлита (H⁺) в воде.

J 4.8, 2.4 Гц), 5.86 д.д.д (1H, J 8.4, 4.8, 2.0 Гц), 5.89

Смесь перемешивали, а затем сразу же фильтро-

д.м (1H, J 8.8 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ,

вали в вакууме. Далее растворитель отгоняли, в

м.д.: 27.4, 27.7, 27.8, 27.9 (CH₃), 43.3, 43.8 (CH₂N),

результате получали желтое масло, выход 0.048 г

53.0, 55.6, 56.2 (CH), 59.9, 60.4 (CH₂O), 81.6, 83.0

(91.0%). [α]

²⁰ -20° (конц. 0.3% в EtOH). ИК спектр,

(C=O), 123.8-124.5 (CH_аром), 152.6 (CO), 153.6 (CO).

ν, см^-1: 3422 (N-H), 1643 (C=C). Спектр ЯМР ¹H

HRMS (ESI): 240.0793 (M + H). Найдено, %: С

(D₂O), δ, м.д.: 3.24 д.д.д (1H, H⁶, J 2.6, 3.2, 17.2 Гц),

55.05; H 6.63; N 11.69. C₁₁H₁₆N₂O₄. Вычислено, %:

3.35 д.д.д (1H, H⁶, J 2.8, 5.2, 17.6 Гц), 3.48-3.54 м

C 55.00; H 6.66; N 11.66.

(1H, H³), 3.57-3.65 м (2H, H^3'), 5.79 д.д.д (1H, H⁴, J

(S)-1,2,4a,5-Тетрагидро-7H-оксазоло[3,4-b]пи-

2.0, 4.4, 10.4 Гц), 6.01 д.д.д (1H, H⁵, J 2.4, 5.6, 10.4 Гц).

ридазин-7-он (6). К раствору 0.138 г (0.574 ммоль)

Спектр ЯМР ¹³С (D₂O) δ, м.д.: 44.2 (C⁶), 54.8 (C³),

соединения 5 в дихлорметане (11 мл) добавляли

62.5 (C^3'), 125.0 (C4), 127.4 (C5). HRMS (ESI):

2.76 мл (0.574 ммоль) ТФА и далее перемешивали

114.0793 (M + H). Найдено, %: C 52.67; H 8.74; N

в течение 2 ч при комнатной температуре. По окон-

24.51. C₅H₁₀N₂O. Вычислено, %: C 52.63; H 8.77; N

чании времени реакции добавляли насыщенный

24.56.

раствор NaHCO₃ и полученный раствор экстра-

Четвертичный бутил-(S)-3-(гидроксиметил)-

гировали EtOAC (3×30 мл). Впоследствии орга-

3,6-дигидропиридазин-1(2H)-карбоксилат (N-Boc-

нический слой сушили MgSO₄ и отгоняли раство-

1-азафагомина) (4). К смеси 0.044 г (0.385 ммоль)

ритель, получали желтое масло. Применение коло-

соединения 3 в этаноле (10 мл) добавляли 0.015 г

ночной хроматографии позволяет более глубоко

(0.385 ммоль) NaOH и 0.015 г (0.385 ммоль) Boc₂O.

очистить полученный продукт (EtОAc-петролей-

Реакционную смесь перемешивали при комнатной

ный эфир, 2:1), выход 0.061 г (76%). ИК спектр, ν,

температуре в течение 1 ч. Далее смесь фильтро-

см^-1: 2926 (N-H), 1788 (C=C), 1729 (C=O). Спектр

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 12 2019

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИНОСАХАРОВ

1945

ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 3.90-4.03 д.д.д (1H, J 18.4,

5. Ichikawa Y., Igarashi Y., Ichikawa M., Suhura Y.

3.6, 2.0 Гц), 4.20-4.26 м (2H), 4.45-4.50 м (1H),

J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3007. doi 10.1021/ja985509x

4.52-4.58 м (1H), 4.62 д.д (1H, J 8, 1.2 Гц), 5.87

6. Bols M., Hazell R., Thomsen I. Chem. Eur. J. 1997, 3,

уш.д (1H, J 8.4 Гц, H_C), 6.00-6.10 м (1H, HD).

940. doi 10.1002/chem.19970030616

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 39.7 (CH₂N), 47.6

7. Ernholt B.V., Thomsen I.B., Lohse A., Jensen K.B.,

(CH₂N), 52.9, 53.7 (CH), 67.10, 67.12 (CH₂O), 124.3,

Hazell R.G., Plesner I., Liang X., Jacobsen A., Bols M.

Chem. Eur. J. 2000, 6, 278. doi 10.1002/(SICI)1521-

124.7, 125.8, 125.9 (CH), 156.4-156.6 (CO). HRMS

3765(20000117)6:2<278::AID-CHEM278>3.0.CO;2-6

(ESI): 140.0586 (M + H). Найдено, %: С 51.42; H

8. Compain P., Martin O.R. Iminosugars: From Synthesis

5.75; N 19.99. C₆H₈N₂O₂. Вычислено, %: C 51.48; H

to Therapeutic Applications. Chichester: Wiley,

5.81; N 19.91.

2007.

Все реактивы (Merck), используемые в данной

9. Karpas A., Fleet G.W.J., Dwek R.A., Fellows L.E.,

работе, использовались без дополнительной очист-

Tyins A.S., Petursson S., Namgoong S.K., Ramsden N.G.,

ки. Ход реакций контролировали методом ТСХ на

Jacob G.S., Radenincher T.W. PNAS. 1988, 85, 9229.

doi 10.1073/pnas.85.23.9229

пластинах Silufol UV-254. Удельное вращение

определяли поляриметром AUTOPOL III. Элемент-

10. Lee R.E., Smith M.D., Nash R.J., Griffiths R.C.,

McNeil M., Grewal R.K., Yan W., Besra G.S.,

ный анализ проводили на анализаторе Carlo Erba

Brennan P.J., Fleet G.W.J. Tetrahedron Lett. 1997, 38,

1108. ЯМР-эксперименты проводили на ЯМР-

6733. doi 10.1016/S0040-4039(97)01539-6

спектрометре BRUKER FT AVANCE 400 (Bruker,

11. Veerapen N., Yuan Y., Sanders D.A.R., Pinto B.M.

Карлсруэ, Германия) [400 (¹H) и 100.6 (¹³C) МГц].

Carbohydr. Res.

2004,

339,

2205. doi

10.1016/

ИК спектры регистрировали на Bomem MB 104.

j.carres.2004.07.012

Спектр снимали в диапазоне 4000-400 см^-1 при

12. Maddry J.A., Bansal N., Bermudez L.E., Comber R.N.,

комнатной температуре. Спектры МС записывали

Orme I.M., Suling W.J., Wilson L.N., Reynolds R.C.

на спектрометре Vary 500-MS LC Ion Trap Mass и

Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 237. doi 10.1016/

VG Autopsic M.

S0960-894X(98)00017-1

13. Marques E.T.A., Ichikawa Jr.Y., Strand M., August J.T.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Hart G.W., Schnaar R.L. Glycobiology. 2001, 11, 249.

doi 10.1093/glycob/11.3.249

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

14. Evans S.V., Gate house A.M.R., Fellows L.E. Entomol.

интересов.

Exp. Appl.

1985,

37,

257. doi

10.1111/j.1570-

7458.1985.tb03483.x

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

15. Bols M., Hazell R.G., Thomsen I.B. Chem. Eur. J.

1. Heightman T.D., Vasella A.T. Angew. Chem. Int. Ed.

1997, 3, 940. doi 10.1002/chem.19970030616

1999, 38, 750. doi 10.1002/(SICI)1521-3773(19990315)

16. Shen C., Bullens D., Kasran A., Maerten P., Boon L.,

38:6<750::AID-ANIE750>3.0.CO;2-6

Aerts J.M.F.G., Assche G. van, Geboes K., Rutgeerts P.,

2. Zechel D.L., Withers S.G. Acc. Chem. Res. 2000, 33,

Ceuppens J.L. Int. Immunopharmacol. 2004, 4, 939.

11. doi 10.1021/ar970172+

doi 10.1016/j.intimp.2004.04.008

3. Stütz A.E. Iminosugars as Glycosidase Inhibitors:

17. Tang C.C., Wilmington D. US Патент

4526993,

Nojirimycin and Beyond. Weinheim: Wiley-VCH, 1999.

1982.

4. Bols M. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 1. doi 10.1021/

18. Duarte Vera C.M., Alves Maria J., Fortes António Gil.

ar970058r

Synlett. 2014, 25, 1751. doi 10.1055/s-0034-1378227

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 12 2019