ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, Том 55, № 2, с. 186-191

УДК 547.857.3/.7 + 547.859.3

СИНТЕЗ [1,3]ТИАЗИНО[2,3-i]ПУРИНИЕВЫХ СИСТЕМ

ГАЛОГЕНЦИКЛИЗАЦИЕЙ

6-ПРЕНИЛСУЛЬФАНИЛ-

И 6-(БУТ-3-ЕНИЛ)СУЛЬФАНИЛПУРИНОВ

«Южно-Уральский государственный университет (НИУ)», (ЮУрГУ (НИУ)

454080, Россия, г. Челябинск, пр. им. Ленина 76

*e-mail: osheko_kseniya@mail.ru

Поступила в редакцию 31 августа 2018 г.

После доработки 9 сентября 2018 г.

Принята к публикации 14 сентября 2018 г.

Алкилированием пурин-6-тиона пренилбромидом и 3-бутенилбромидом в присутствии щелочи получены

6-пренилсульфанил- и 6-(бут-3-енил)сульфанилпурины. Взаимодействие их с галогенами протекает с

образованием [1,3]тиазино[2,3-i]пуриниевых систем.

Ключевые слова: пурин-6-тион, галогенид 8-галоген-7,7-диметил-1,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиази-

но[2,3-i]пуриния, галогенид 7-(галогенметил)-1,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиазино[2,3-i]пуриния, гало-

генциклизация, 6-пренилсульфанилпурин, 6-(бут-3-енилсульфанил)пурин, [1,3]тиазино[2,3-i]пурин.

DOI: 10.1134/S0514749219020034

Известно, что производные пурин-6-тиона (1)

получен алкилированием пурина 1 пренилброми-

проявляют различную биологическую активность

дом в водно-спиртовой среде в присутствии KOH

[1-4], в частности замещенные [1,3]тиазино[2,3-i]-

(схема 1).

пурины эффективны в ингибировании ксантин-

В масс-спектре пренилсульфида 2a присут-

оксидазы [4].

ствует пик молекулярного иона [M]^+•, а макси-

В литературе

[1,3]тиазино[2,3-i]пуриниевые

мальной интенсивностью обладает пик с m/z 187,

системы получены внутримолекулярной цикли-

обусловленный отрывом радикала SH, что, вероят-

зацией

6-(3-хлорпропил)сульфанилпуринов

[5],

но, происходит в результате образования катиона

при взаимодействии пурина 1 с 2-(хлорметил)

пирролопуриния А. Пик с m/z 172, по-видимому,

оксираном [6, 7] и реакцией 8,9-диамино-3,4-ди-

обусловлен образованием пирролопуриниевой си-

гидро-2H,6H-пиримидо[6,1-b][1,3]тиазин-6-она с

стемы B вследствие элиминирования серы и мета-

мочевиной, тиомочевиной и бензамидином [8, 9].

на (схема 2).

В настоящей работе с целью получения новых

Разрыв связи S-CH₂ происходит по двум пу-

конденсированных тиазинопуриниевых систем

тям: в первом случае образуется катион-радикал

нами изучено взаимодействие 6-пренилсульфа-

пурин-6-тиола с m/z 152, от которого происхо-

нилпурина (2a) и 6-(бут-3-енилсульфанил)пурина

дит элиминирование SH^• и цианистого водорода

(2b) с галогенами.

(пики с m/z 119 и 92). Во втором случае проис-

Ранее соединение 2a было получено в ДМФА в

ходит образование пренил-катиона (пик с m/z 69)

присутствии Na₂CO₃ [10]. Нами пренилсульфид 2a

(схема 3).

186

СИНТЕЗ [1,3]ТИАЗИНО[2,3-i]ПУРИНИЕВЫХ СИСТЕМ

187

Схема 1.

Схема 2.

Схема 3.

Бутенилсульфид

2b получен нами впервые

дом 2a (4.00 м.д.), что обусловлено удаленностью

при взаимодействии пурина 1 с 3-бутенилбро-

двойной связи.

мидом в среде KOH-H₂O-ДМФА при комнатной

Одним из методов синтеза трициклических

температуре (схема 1). В спектре ЯМР ¹Н соеди-

систем на основе пурина является гетероциклиза-

нения 2b протоны группы SCH₂ находятся в более

ция 6-алкенилсульфанилпуринов под действием

сильном поле (3.40 м.д.) по сравнению с сульфи-

электрофильных агентов. Ранее в работах [11, 12]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

188

ПЕТРОВА, КИМ

Схема 4.

Схема 5.

показано, что при взаимодействии 6-аллилсульфа-

гидро[1,3]тиазино[2,3-i]пуриния (5) (схема 5). В

нилпурина с галогенами образуются [1,3]тиазо-

спектре ЯМР ¹Н тиазинопурина 5 присутствует

ло[2,3-i]пуриниевые системы.

двухпротонный мультиплет при 3.74 м.д., при-

надлежащий группе CH₂I, и однопротонный

Нами впервые изучено взаимодействие суль-

мультиплет NCH при 5.42 м.д. Следует отметить,

фидов 2а, 2b с галогенами, которое теоретически

что в этих же областях проявляются в спектре

может идти по нескольким направлениям: с обра-

ЯМР ¹Н сигналы групп CH₂I и NCH близкого по

зованием тиазепинового, тиазинового, тиазолово-

структуре иодида

4-иодметил-3,4-дигидро-2Н-

го циклов или продукта присоединения галогена

бензотиазоло[2,3-b][1,3]тиазиния [17].

по двойной связи.

В отличие от иода, взаимодействие соедине-

Установлено, что взаимодействие пренил-

ния 2a с двухкратным избытком брома в уксусной

сульфида 2а с иодом при соотношении 1 : 2 в

кислоте приводит к образованию смеси бромида

уксусной кислоте протекает региоспецифично и

8-бром-7,7-диметил-1,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиази-

приводит к аннелированию трииодида 7,7-диметил-

но[2,3-i]пуриния (6) и 6-(2,3-дибром-3-метилбу-

8-иод-1,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиазино[2,3-i]пуриния

тил)сульфанилпурина (7) в соотношении 1 : 0.2

(3), который при взаимодействии с иодидом натрия

(схема 6). Спектр ЯМР ¹Н бромида 6 близко совпа-

в ацетоне переходит в желтый иодид 7,7-диметил-

дает со спектром иодида 4.

8-иод-1,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиазино[2,3-i]пури-

При взаимодействии сульфида 2b с бромом в

ния (4) (схема 4).

дихлорметане образуется смесь бромида 7-(бром-

В спектре ЯМР ¹Н тиазинопурина 4 сигналы

метил)-1,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиазино[2,3-i]пури-

протонов SCH₂ диастереотопны, что обусловле-

ния (8) и 6-[(3,4-дибромбутил)сульфанил]пурина

но соседством асимметрического атома углерода

(9) при соотношении 0.5 : 1 (схема 7).

(группа CHI), что согласуется с сигналами анало-

Для продуктов гетероциклизации

4-6 и

гичных протонов в близких по структуре произво-

характерно смещение сигналов ароматического

дных тиазиноазолов и тиазиноазинов [13-16].

кольца в спектрах ЯМР ¹Н в более слабое поле

Реакция бутенилсульфида 2b с иодом в уксус-

(8.75-9.45 м.д.), что не происходит в случае

ной кислоте приводит к образованию темного

продуктов присоединения брома по двойной связи

осадка трииодида

7-(иодметил)-1,7,8,9-тетраги-

7 и 9. Таким образом, в отсутствие циклизации,

дро[1,3]тиазино[2,3-i]пуриния, который при взаи-

протоны пуриновой системы проявляются в обла-

модействии с иодидом натрия в ацетоне образует

сти 8.10-8.35 м.д. в случае соединения 7 и в обла-

светло-желтый иодид 7-(иодметил)-1,7,8,9-тетра-

сти 7.60-8.00 м.д. для пурина 9.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

СИНТЕЗ [1,3]ТИАЗИНО[2,3-i]ПУРИНИЕВЫХ СИСТЕМ

189

Схема 6.

Схема 7.

Таким образом, при взаимодействии 6-пренил-

раствору добавили 10 мл ДМФА и раствор 0.16 мл

сульфанилпурина и 6-(бут-3-енилсульфанил)пури-

(1 ммоль) бутенилбромида в 1 мл ДМФА. Полу-

на с иодом происходит иодциклизация, а с бромом

ченную смесь перемешивали на магнитной ме-

конкурируют между собой реакции бромциклиза-

шалке в течение 2 ч. После испарения раствори-

ции и электрофильного присоединения брома.

теля промыли остаток водой. Выход 180 мг (87%),

серый порошок, т.пл. 142-143 °С. Спектр ЯМР ¹Н,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

δ, м.д.: 2.47-2.52 м (2Н, CH₂+ ДМСО), 3.40 м (2Н,

SCH₂, J 7.3 Гц), 5.05-5.13 м (2Н, =CH₂), 5.89 м (1Н,

CH), 8.25 с (1Н, Н⁸), 8.58 с (1Н, Н²). Найдено, %:

6-Пренилсульфанилпурин (2a). К раствору

С 52.45; H 4.90; N 27.17. C₉H₁₀N₄S. Вычислено, %:

112 мг (2 ммоль) гидроксида калия в 10 мл воды

добавляли 340 мг (2 ммоль) пурин-6-тион гидра-

С 52.41; H 4.89; N 27.16. M 206.27.

та и раствор 0.23 мл (2 ммоль) пренилбромида в

Иодид 7,7-диметил-8-иод-1,7,8,9-тетраги-

1 мл этанола. Полученную смесь перемешивали

дро[1,3]тиазино[2,3-i]пуриния

(4). К раствору

на магнитной мешалке в течение 2 ч. Получен-

0.110 г (0.5 ммоль) 6-пренилсульфанилпурина в

ный осадок отфильтровывали, промывали водой

хлороформе добавляли 7.08 мл насыщенного рас-

и сушили. Выход 233 мг (53%), серый порошок,

твора иода в хлороформе (1 ммоль, С = 0.14 М).

т.пл. 165-166°С (лит. 165.5-167 [9)]. Масс-спектр,

Через

24 ч отфильтровывали образовавшийся

m/z (I_отн., %): 220 (22.0) [M]⁺, 205 (5.0) [M-CH₃]⁺,

осадок, который растворяли в ацетоне, добав-

187 (100.0) [M-SH]⁺, 177 (8.3), 172 (18.7) [M-S-

ляли NaI и отфильтровывали повторно образо-

CH₄], 152 (58.3) [M-C₅H₈], 134 (27.1), 125 (22.5),

вавшийся светло-желтый осадок. Выход 0.145 г

119 (15.0) [M-C₅H₈-SH]⁺, 97 (12.5), 93 (7.9), 83

(61%), т.пл. (с разл.) 284-285°С. Спектр ЯМР ¹Н,

(5.0), 69 (35.4) [C₅H₉], 57 (7.0), 55 (5.5), 53 (12.5),

δ, м.д.: 1.80 с (3Н, CH₃), 2.11 с (3Н, CH₃), 3.77 м

45 (10.1), 41 (75), 39 (15).

(1H, SCH₂), 4.24 м (1H SCH₂,J 12.3), 5.42 м (1Н,

CHI), 8.90 с (1Н, Н²), 9.41 с (1Н, Н⁵). Найдено, %:

6-(Бут-3-енил)сульфанилпурин (2b). К рас-

С 25.31; H 2.56; N 11.85. C₁₀H₂₂I₂N₄S. Вычислено,

твору 84 мг (1.5 ммоль) гидроксида калия в 5 мл

%: С 25.33; H 2.55; N 11.82. M 474.10.

воды добавляли 170 мг (1 ммоль) 6-меркапто-

пурингидрата, смесь перемешивали в течение

Иодид 7-(иодметил)-1,7,8,9-тетрагидро[1,3]-

10 мин на магнитной мешалке. К полученному

тиазино[2,3-i]пуриния (5). К раствору 0.198 г

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

190

ПЕТРОВА, КИМ

(0.78 ммоль) иода в

5 мл уксусной кислоты

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.50 м (1H, CHH), 2.96 м

добавляли 0.080 г (0.39 ммоль) 6-(бут-3-енил)-

(1Н, CHH), 3.53 м (2Н, SСН₂), 3.81 м (2H, CH₂I),

сульфанилпурина. Через 24 ч отфильтровывали

5.47 м, (1H, NCH), 8.82 c (1Н, Н²), 9.29 с (1Н, Н⁵).

образовавшийся осадок, который растворяли

6-(3,4-Дибромбутил)сульфанилпурин (9)

в ацетоне, добавляли NaI и отфильтровывали

(в смеси с 8). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.17 м (1Н,

повторно образовавшийся светло-желтый осадок.

CHH), 2.29 м (1H, CHH), 3.37 м (2Н, SCH₂), 3.97-

Выход 0.080 г (45%), т.пл. (с разл.) 192-193°С.

4.08 м (3Н, CHBrCH₂Br), 7.59 с (1Н, Н⁸), 8.00 с

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.46 м (1H, CHH), 3.03 м

(1Н, Н²).

(1Н, CHH), 3.52 м (2Н, SСН₂), 3.74 м (2H, CH₂I),

Спектры ЯМР ¹Н (400 МГц) записаны на при-

5.42 м, (1H, NCH), 8.77 c (1Н, Н²), 9.30 с (1Н, Н⁵).

борах Bruker DRX-400, внутренний стандарт -

Найдено, %: С 23.52; H 2.20; N 12.15. C₉H₁₀I₂N₄S.

ТМС, растворитель - ДМСО-d₆. Масс-спектры

Вычислено, %: С 23.50; H 2.19; N 12.18. M 460.08.

сняты на газовом хромато-масс-спектрометре

Взаимодействие 6-пренилсульфанилпурина

GCMS-QP2010 UltraShimadzu (ЭУ, 70 эВ).

с бромом. К раствору 0.110 г (0.5 ммоль) 6-пре-

нилсульфанилпурина в 1 мл уксусной кислоты до-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

бавляли 0.052 мл (1 ммоль) брома в 5 мл уксусной

кислоты. Через 24 ч отфильтровывали образовав-

Работа выполнена при финансовой поддерж-

шуюся смесь, обрабатывали ацетоном и отфиль-

ке Правительства РФ (Постановление

№ 211

тровывали образовавшийся светло-желтый осадок

от 16.03.2013 г., соглашение № 02.A03.21.0011)

смеси бромида

8-бром-7,7-диметил-1,7,8,9-те-

и в рамках государственного задания (номер

трагидро[1,3]тиазино[2,3-i]пуриния и

6-(2,3-ди-

4.9665.2017/8.9).

бром-3-метилбутил)сульфанилпурина. Выход

0.124 г.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Бромид 8-бром-7,7-диметил-1,7,8,9-тетраги-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

дро[1,3]тиазино[2,3-i]пуриния (6) (в смеси с 7).

тересов.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.79 с (3Н, CH₃), 2.15 с

(3Н, CH₃), 3.79 д (1H, SCH₂,J 14.5), 4.28 д (1H,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

SCH₂,J 14.7), 5.59 м (1Н, CHBr), 8.92 с (1Н, Н²),

9.45 с (1Н, Н⁵).

1. Volonte C., Greene L.A. Neurochem. 1992, 58(2), 700.

6-(2,3-дибром-3-метилбутил)сульфанил-

2. Kochergin P.M., Aleksandrova E.V., Tolvin-skaya L.S.

пурин (7) (в смеси с 6). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

Pharm. Chem. J. 2000, 34(11), 579.

1.23 с (3Н, CH₃), 1.90 с (3Н, CH₃), 3.44-3.65 м (2H,

3. Yadav V., Chu C.K., Rais R.H. J. Med. Chem. 2004,

SCH₂), 4.51 м (1H, CH), 8.14 с (1Н, Н⁸), 8.34 с (1Н,

47(8), 1987.

Н²).

4. Biagi G., Costantini A., Costantino L., Giorgi I.,

Взаимодействие

6-(бут-3-енил)сульфанил-

Livi O., Pecorari P., Rinaldi M., Scartoni V. J. Med.

пурина с бромом. К раствору 0.02 мл (0.3 ммоль)

Chem., 1996, 39(13), 2529.

брома в 5 мл дихлорметана добавляли 0.030 г

5. Aleksandrova E.V., Kochergin P.M., Valashek I.E.

(0.15 ммоль) 6-(бут-3-енил)сульфанилпурина.

Pharm. Chem. J., 2001, 35(3), 172.

Через 24 ч отфильтровали образовавшийся свет-

6. Press J.B., Hajos Z.G., Sawyers R.A. Tetrahedron

ло-желтый осадок смеси бромида

7-бромме-

Lett., 1990, 31(10), 1373.

тил-1,7,8,9-тетрагидро[1,3]тиазино[2,3-i]пуриния

7. Press J.B., McNally J.J., Hajos Z.G., Sawyers R.A.

6-(3,4-дибромбутил)сульфанилпурина. Выход

J. Org. Chem., 1992, 57(23), 6335.

0.050 г.

8. Biagi G., Costantini A., Costantino L., Giorgi I.,

Бромид 7-бромметил-1,7,8,9-тетрагидро-

Livi O., Pecorari P., Rinaldi M., Scartoni V. J. Med.

[1,3]тиазино[2,3-i]пуриния (8) (в смеси с

9).

Chem., 1996, 39(13), 2529.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

СИНТЕЗ [1,3]ТИАЗИНО[2,3-i]ПУРИНИЕВЫХ СИСТЕМ

191

9. Rinaldi M., Pecorari P., Costantino L., Provvisionato

13. Frolova T.V., Bahteeva E.I., Kim D.G. Butlerov Comm.,

A., Malagoli M., Cermelli C. Farmaco, 1992, 47(10),

2011, 26(11), 70.

1315.

14. Slivka N.Yu., Gevaza Yu.I., Staninets V.I. Chem.

10. Skoog F., Hamzi H.Q., Szweykowska A.M.,

Heterocycl. Compd., 2004, 40(5), 660.

Leonard N.J., Carraway K.L., Fujii T., Helgeson J.P.,

15. Il’inykh E.S., Kim D.G. Chem. Heterocycl. Compd.,

Loeppky R.N. Phytochemistry, 1967, 6(9), 1169.

2011, 47(5), 636.

11. Kim D.G., Galina Yu.R. Chem. Heterocyclic Compd.,

16. Kim D.G., Sudolova N.M., Slepuhin P.A.,

2004, 40(10), 1339.

Charushin V.N. Chem. Heterocycl. Compd., 2010,

12. Vas’kevich R.I., Vas’kevich A.I., Rusanov E.B.,

46(11), 1420.

Staninets V.I., Vovk M.V. Russ. J. Org. Chem., 2013,

17. Тарасова Н.М. Дис. … канд. хим. наук. Челябинск.

49(1), 123.

2017.

Synthesis of [1,3]Thiazino[2,3-i]purinium Systems

by Halocyclization of 6-Prenylsulphanyl

and 6-(But-3-enyl)sulfanylpurines

K. Yu. Petrova* and D. G. Kim

South Ural State University NRU, 454080, Russia, Chelyabinsk, pr. im. Lenina 76

*e-mail: osheko_kseniya@mail.ru

Received August 31, 2018

Revised September 9, 2018

Accepted September 14, 2018

The alkylation of purine-6-thiol with prenyl bromide and 3-butenyl bromide in the presence of alkali gave 6-[prenyl(but-

3-enyl)sulfanyl]purines which reacted with halogens to afford fused [1,3]thiazino[2,3-i]purinium systems.

Keywords: purine-6-thione, 8-halo-7,7-dimethyl-1,7,8,9-tetrahydro[1,3]thiazino[2,3-i]purinium halide, 7-halomethyl-

1,7,8,9-tetrahydro[1,3]thiazino[2,3-i]purinium halide, halocyclization, [1,3]thiazino[2,3-i]purine

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019