ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, Том 55, № 2, с. 215-220

УДК 547.8 + 547.32

СИНТЕЗ ПОЛИФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ

ГЕКСАГИДРОПИРИМИДИНОВ

^a ФГБУН «Уфимский Институт химии РАН» (УфИХ РАН), 450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71

*e-mail: dokichev@anrb.ru

^b «Уфимский государственный авиационный технический университет», 450008, Россия, г. Уфа, ул. К. Маркса 12

Поступила в редакцию 5 сентября 2018 г.

После доработки 24 сентября 2018 г.

Принята к публикации 11 октября 2018 г.

Взаимодействием алкил 5-ацетилгексагидропиримидин-5-карбоксилатов с аммиаком, гидразин гидратом

и алюмогидридом лития получены производные гексагидропиримидина, содержащие в своей структуре

фармакофорные 1,3-пропилендиаминовые и 1,3-пропаноламиновые фрагменты.

Ключевые слова: синтез, алкил 5-ацетилгексагидропиримидин-5-карбоксилаты, аммиак, гидразин гидрат,

алюмогидрид лития.

DOI: 10.1134/S0514749219020071

Синтетические и природные соединения с

расстройств, ревматоидных артритов, псориаза и

гексагидропиримидиновым фрагментом проявляют

язвы желудка [22].

широкий спектр биологической активности

С этой целью в настоящей работе исследовано

(противоопухолевой, антивирусной, антибакте-

взаимодействие полученных нами ранее [4] на

риальной и др.) [1-7] и находят применение в

основе природных аминокислот (глицина, L-

синтезе полиметиленовых полиаминов [8-11], для

аланина, L-валина и L-лейцина) этил 5-ацетил-1,3-

которых характерна высокая активность против

бис(2-этокси-2-оксоэтил)-

1a, этил

5-ацетил-1,3-

болезни Альцгеймера, а также различного рода

бис[(1S)-2-метокси-1-метил-2-оксоэтил]-

(-)-1b,

опухолей и раковых клеток [12-14].

этил 5-ацетил-1,3-бис[(1S)-1-(метоксикарбонил)-2-

метипропил]- (-)-1c и этил 5-ацетил-1,3-бис[(1S)-1-

Разработке эффективных методов получения

(метоксикарбонил)-3-метилбутил]гексагидропири-

данного класса соединений посвящено большое

мидин-5-карбоксилата

(-)-1d с аммиаком,

количество публикаций [15-18]. Протекающее в

гидразином и LiAlH₄ (схема 1).

условиях реакции Манниха взаимодействие 1,3-

дикарбонильных соединений с аминами и

Амидирование этил 5-ацетил-1,3-бис(2-этокси-2

альдегидами является одним из удобных способов

-оксоэтил)гексагидропиримидин-5-карбоксилата

построения гексагидропиримидинового цикла,

1a аммиаком, как оказалось, наиболее успешно

содержащего карбонильные и карбоксильные

протекает в метанольном растворе при комнатной

заместители 1,3- и 5-положениях [4, 5, 15-17].

температуре. В этих условиях основным продуктом

реакции является 1,3-бис(2-амино-2-оксоэтил)гекса-

Можно ожидать, что введение в молекулу

гидропиримидин-5-карбоксамид 2, образующийся

амидной, гидразидной или гидроксильной группы

с выходом 95% в результате полного превращения

приведет к усилению присущей гексагидропири-

трех карбоксильных групп в амидные и

мидинам фармакологической активности [3,19-21].

отщеплением ацетильной. Из реакционной массы

Расчеты физиологической активности с

наряду с гетероциклом 2 был выделен ацетамид,

использованием компьютерной системы PASS

получающийся, вероятно, при взаимодействии

показали, что данные производные могут быть

аммиака с ацетильным заместителем [16,23].

ингибиторами фактора некроза опухоли,

антагонистами анафилатоксиновых рецепторов и

Следует отметить, что при каталитическом

применяться при лечении тревожно-фобических

амидировании гексагидропиримидина

1а в

215

216

БАДАМШИН и др.

Схема 1.

NH₂

CO₂Et

NH₃

EtO

N N

CO₂Et

N N

H₂N

NH₂

NH_3, H₂ (14 атм), Ni-Ренея, MeOH, 50^oC, 24 ч (75%)

NH_3, MeOH, 25^oC, запаянная ампула, 14 суток ( 95%)

NH₄OH, 25^oC, 17 ч ( 66%)

присутствии Ni-Ренея и водорода не наблюдается

гидразона

3, имеющего цис-конфигурацию

образование соответствующего пропилендиамина,

двойной гидразоновой связи N=C (схема 2).

который можно было ожидать в этих условиях [8, 9].

Соединения

3 и

4 выделены с помощью

Известно, что реакция гексагидропиримидинов,

колоночной хроматографии и охарактеризованы

содержащих карбонильные группы в 5-положении,

спектрами ЯМР

¹Н,

¹³С и

¹⁵N, при этом

с гидразином в зависимости от природы исходного

интерпретация структуры и отнесение сигналов

соединения приводит к соответствующим

атомов Н и С были выполнены с применением

пиразолам либо пиразолонам

[18]. Последние

двумерных гомо- и гетероядерных корре-

представляют интерес в качестве потенциальных

ляционных спектров {¹H, ¹H} COSY, {¹H, ¹H}. В

биологически активных веществ, а также

спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С гексагидропиримидинов 3 и

структурных фрагментов сложных полици-

4 присутствуют характеристичные сигналы при δ_Н

клических систем. Нами установлено, что

1.58 м.д., и δ_С 10.76, 142.88 м.д., относящиеся к

взаимодействие гидразин гидрата с этил 5-ацетил-

фрагменту CH₃С=N гидразона 3, а также при δ_Н

1,3-бис[(1S)-2-метокси-1-метил-2-оксоэтил]гекса-

2.24 м.д. и δС 18.33, 164.39 м.д., отвечающие

гидропиримидин-5-карбоксилатом

(-)-1b при

фрагменту CH₃С=N пиразолона 4. Кросс-пики H₂N

кипячении в метаноле в присутствии р-TsOH

и H₃C в спектре NOESY подтверждают транс-

протекает по ацетильной и карбоксильной группам

изомерию двойной гидразоновой связи N=C.

5-положении, не затрагивая карбоксильные

Спектры ЯМР

¹³С спирогетероцикла

4 харак-

фрагменты в 1- и 3-положениях, и приводит к

теризуются наличием сигналов при δ_С 19.38, 19.60,

смеси двух продуктов

- этил

5-[1Е-этангидра-

19.79 и

19.99 м.д., принадлежавших четырем

нозоил]-1,3-бис[(1S)-1-(метоксикарбонил)-2-метил-

магнитно-неэквивалентным метильным группам

пропил]гексагидропиримидин-5-карбоксилата 3 и

двух изопропильных фрагментов.

диметил

(2S,2’S)-2,2’-(1-метил-4-оксо-2,3,7,9-

тетраазаспиро[4.5]дец-1-ен-7,9-диил)бис(3-метил-

Особый интерес представляют гексагидро-

бутаноата) 4 с общим выходом 40% в соотношении

пиримидины, содержащие в своей структуру

1:1. Спирогетероцикл 4 образуется, вероятно, в

гидроксильные группы, которые являются

результате внутримолекулярной циклизации

аналогами 1,3-пропаноламинов и перспективны в

Схема 2.

H₂N

N NH

CO₂Et

N₂H₄ H₂O, p-TsOH

MeOH, 65^oC

MeO₂C

N N

MeO₂C

N N

MeO

N N

CO₂Me

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

СИНТЕЗ ПОЛИФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ГЕКСАГИДРОПИРИМИДИНОВ

217

Схема 3.

CO₂Et

LiAlH₄

N N R

R¹O₂C N N

CO₂R1

1a, b, d

5-7

R = H (1a, 5), Me (1b, 6), CH₂CH(Me)₂ (1d, 7); R¹ = Et (1a), Me (1b, d)

качестве биологически активных соединений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Восстановление гексапиримидинов, содержащих

ацетильные и сложноэфирные группы, один из

Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре

удобных методов их синтеза. Так, восстановление

Bruker AM-300 с рабочими частотами 300.13 (¹Н),

1,3-гексагидропиримидинов 1а, b, и d LiAlH₄ при

75.47 (¹³С) МГц и Bruker Avance-III 500 с рабочими

мольном соотношении 1 : LiAlH₄ = 1:12 в среде

частотами 500.13 (¹H), 125.47 (¹³C) и 50.58 (¹⁵N) МГц

диэтилового эфира при комнатной температуре

с использованием 5 мм датчика с Z-градиентом

протекает с превращением ацетильной и трех

PABBO при постоянной температуре образца

сложноэфирных групп в гидроксильные и

298 K. Химические сдвиги в спектрах ЯМР ¹³С, ¹Н

образованием

1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-(1-

приведены относительно сигнала внутреннего

гидроксиэтил)-5-(гидроксиметил)гексагидропири-

стандарта ТМС. Химические сдвиги ЯМР

¹⁵N

мидина 5, 1,3-бис[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-5-(1-

получали из F₁-проекции ¹H-¹⁵N HMBC спектров,

гидроксиэтил)-5-(гидроксиметил)гексагидро-

значения приведены в аммиачной шкале. Масс-

пиримидина 6 и 1,3-бис[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-

спектры получали на хромато-мас-спектрометре

метилбутил]-5-(1-гидроксиэтил)-5-(гидроксиметил)-

высокого разрешения Thermo Finnigan MAT 95 XP

гексагидропиримидина 7 с выходами 14, 38 и 22%

(ЭУ, 70 эВ, температура ионизирующей камеры

соответственно. Низкие выхода продуктов

250°С, температура прямого ввода

50-270°С,

реакции, вероятно, обусловлены раскрытием

скорость нагрева

10град/мин). ИК спектры

гексагидропиримидинового кольца под действием

снимали на спектрометре IR Prestige-21 Shimadzu.

LiAlH₄ и взаимодействием образующихся

Температуры плавления определяли на микро-

диаминов со сложноэфирными фрагментами,

столике Boetius. ТСХ анализ проводили на

приводящей к образованию сложной смеси

хроматографических пластинках Silufol Merck и на

олигомеров амидного типа [11] (схема 3).

аналитических пластинах Sorbfil ПТСХ-АФ-А

ООО «ИМИД» (элюент - хлороформ-MeOH, 9:1,

Полученные из оптически активных

1,3-

элюент

- петролейный эфир-AcOEt,

7:3).

гексагидропиримидинов 1b и d тетраолы 6 и 7

Полученные соединения выделяли с помощью

были выделены в виде трудноразделимой смеси

колоночной хроматографии на силикагеле

диастереомеров в соотношении

1:1.2 и

1:1.3

Macherey-Nagel (140-270 mesh).

соответственно (по данным ЯМР ¹H и ¹³C).

1,3-Бис(2-амино-2-оксоэтил)гексагидропи-

Продукты восстановления характеризуются

римидин-5-карбоксамид (2). Метод 1. Раствор 1 г

появлением в спектрах ЯМР

¹³С характерных

(2.7

ммоль) этил

5-ацетил-1,3-бис(2-этокси-2-

сигналов атомов углерода при гидроксильной

оксоэтил)гексагидропиримидин-5-карбоксилата 1a

группе при 61.05-65.91 м.д. и 72.27-72.58 м.д. для

и 1.88 г (111 ммоль) аммиака в 20 мл MeOH

CH₂OH и CHOH фрагментов соответственно.

выдерживали в запаянной стеклянной ампуле

Таким образом, нами получены новые гекса-

объемом

30 мл при комнатной температуре в

гидропиримидины, содержащие пропилен-

течение 2 недель. Растворитель удаляли при пони-

диаминовые и пропаноламиновые фрагменты,

женном давлении. Остаток хроматографировали на

перспективные в качестве биологически активных

колонке с SiO₂ (элюент

- CHCl₃-MeOH,

7:3).

веществ и комплексообразователей.

Получили 0.61 г (95%). Белые кристаллы, т. пл. 198-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

218

БАДАМШИН и др.

199°C. Наряду с продуктом

2 был выделен

(3H, СН₃, ³J 3.0), 0.97 д (3H, СН₃, ³J 3.0), 1.13 т (3H,

ацетамид. Выход 0.07 г (44%), т. пл. 78-80°C.

СН₃, ³J 8.0), 1.58 с (3H, CH₃С=N), 1.96-2.04 м [2H,

CH(СН₃)₂], 2.11 д [1H, NCH_2(а), ²J 7.0], 2.35 д [1H,

Спектр ЯМР ¹H (D₂O), δ, м.д. (J, Гц): 2.74 м [2H,

NCH_2(а), ²J 7.0], 2.71 д [1Н, NCH_2(а)N, ²J 9.0], 2.71 д

2NCH_2(а)], 2.92 [3H, 2NCH_2(e), CH], 3.20 д (4H, CH₂,

(1H, CHCO₂, ³J 6.0), 2.80 д (1H, CHCO₂, ³J 6.0), 3.32

(e)

J 17.5), 3.29 м [1H, NCH_2(a)N], 3.44 м [1H, NCH2

д [1H, NCH_2(е), ²J 7.0], 3.44 д [1H, NCH_2(е), ²J 7.0],

N], 4.79 с (6H, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (D₂O), δ, м.д.:

3.61 с (3H, OСН₃), 3.63 с (3H, OСН₃), 3.53 д [1Н,

41.32 (CH), 55.82 (NCH2CH), 58.93 (CH2), 76.28

NCH_2(е)N, ²J 9.0], 4.03 кв (2H, OCH₂, ³J 7.1), 5.92

(NCH₂N),

178.33 (C(O)NH₂),

180.22 (C(O)NH₂).

уш. с (2Н, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.:

Найдено m/z

243.1323

[М

- H]⁺. С₉H₁₇N₅O₃.

10.76 (СН₃С=N), 14.38 (СН₂СН₃), 19.51 (СН₃), 19.68

Вычислено M 243.1331.

(СН₃), 19.86 (СН₃), 26.99 и 27.04 (СНСН₃), 51.10

Метод 2. В стальной автоклав объемом 100 мл

(ОCH₃), 51.23 (ОCH₃), 51.84 (NCH₂), 57.74 (NCH₂),

поместили 1.5 г (4 ммоль) этил 5-ацетил-1,3-бис(2-

54.13 (C), 60.53 (ОCН2), 69.96 (NCH2N),

72.01

этокси-2-оксоэтил)гексагидропиримидин-5-карбок-

(NCH), 72.94 (NCH), 142.88 (C=N), 171.30 (CO₂Ме),

силата 1a в 20 мл MeOH, 50 мл жидкого аммиака,

171.59 (CO₂Ме), 171.81 (CO₂Et). Спектр ЯМР ¹⁵N

0.07 г свежеприготовленного Ni-Ренея и нагревали

(CDCl₃), δ, м.д.:

106.58 (C=N),

332.14 (C=N).

при 50°C в течение 24 ч. при давлении H₂ 14 атм.

Найдено [M + Na]⁺ 465.2684, [M + K]⁺ 481.2423.

Реакционную смесь отфильтровали, растворитель

С₂₁Н₃₈N₄O₆. Вычислено М 442.2791.

удаляли при пониженном давлении. Остаток

Диметил

(2S,2’S)-2,2’-(1-метил-4-оксо-2,3,7,9-

хроматографировали на колонке с SiO₂ (элюент -

тетраазаспиро[4.5]дец-1-ен-7,9-диил)бис(3-ме-

CHCl₃-MeOH, 7 : 3). Выход 0.73 г (75%).

тилбутаноат) (4). Выход 0.19 г (20%). Карамеле-

образное вещество светло-желтого цвета. Спектр

Метод 3. Смесь 0.75 г (2 ммоль) этил 5-ацетил-1,3-

ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 0.81 д (3H, СН₃, ³J

бис(2-этокси-2-оксоэтил)гексагидропиримидин-5-

3.0), 0.82 д (3H, СН₃, ³J 3.0), 0.93 д (3H, СН₃, ³J 3.0),

карбоксилата 1a и 10 мл (53 ммоль) 20% водного

0.99 д (3H, СН₃, ³J 3.0), 1.89-1.97 м (1H, CH(СН₃)₂),

раствора аммиака перемешивали при комнатной

2.03-2.10 м [1H, CH(СН₃)₂], 2.24 с (3H, CH₃С=N),

температуре в течение 17 ч. Растворитель удаляли

2.39 д [2H, 2NCH_2(а), ²J 9.0], 2.72 д [2H, 2NCH_2(е), ²J

при пониженном давлении. Остаток хроматографи-

9.0], 2.78 д

[1H, NCH_2(a)N, 2J 8.0], 2.86 д (1H,

ровали на колонке с SiO₂ (элюент - CHCl₃-MeOH,

CHCO₂, ³J 6.0), 2.98 д (1H, CHCO₂, ³J 6.0), 3.64 с

7:3). Выход 0.32 г (66 %).

J 8.0], 4.05 кв

(6H, 2OСН₃), 3.78 д [1Н, NCH_2(е)N, ²

Взаимодействие этил

5-ацетил-1,3-бис[1-

(2H, OCH₂, ³J 7.1), 11.01 уш. с (Н, NH). Спектр

(метоксикарбонил)-2-метилпропил]гексагидро-

ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 18.33 (СН₃С=N), 19.38

пиримидин-5-карбоксилата

(1c) с гидразин

(СН₃), 19.60 (СН₃), 19.79 (СН₃), 19.99 (СН₃), 26.81

гидратом. К раствору 0.008 г (0.048 ммоль) p-

(СНСН₃),

26.99 (СНСН₃),

50.90 (ОCH₃),

51.17

TsOH в 5 мл MeOH добавляли 0.36 г (7.2 ммоль)

(ОCH₃), 51.55 (NCH2), 55.53 (NCH2), 50.82 (C),

гидразин гидрата, 0.5 г (1.2 ммоль) этил 5-ацетил-

68.93 (NCH₂N), 71.60 (NCH), 72.22 (NCH), 164.39

1,3-бис[1-(метоксикарбонил)-2-метилпропил]гекса-

(C=N), 171.26 (CO₂), 171.33 (CO₂), 175.72 (CONH).

гидропиримидин-5-карбоксилата (-)-1c и кипятили

Спектр ЯМР ¹⁵N (CDCl₃), δ, м.д.: 172.88 (CONH),

с обратным холодильником в течение

8.5 ч.

306.32 (C=N). Найдено [M + Na]⁺ 419.2265, [M + K]⁺

Растворитель удаляли при пониженном давлении,

435.2004. С₁₉Н₃₂N₄O₅. Вычислено М 396.2373.

добавляли 30 мл хлористого метилена, промывали

Общая методика восстановления. К

водой

(16 мл) и сушили безводным Na₂SO₄.

охлажденному до -10°С раствору 16 ммоль LiAlH₄

Растворитель удаляли при пониженном давлении.

20 мл диэтилового эфира прикапывали при

Остаток хроматографировали на колонке с SiO₂

перемешивании в токе аргона

1.3

ммоль

(элюент - гексан-AcOEt, 7:3).

гексагидропиримидина 1а, b, и d, растворенного в

Этил

5-(1-этангидранозоил)-1,3-бис[(1S)-1-

10 мл диэтилового эфира. Прикапывание вели с

(метоксикарбонил)-2-метилпропил]гексагидро-

такой скоростью, чтобы температура реакционной

пиримидин-5-карбоксилат

(3). Выход

0.21 г

смеси не поднималась выше 30ºС. Реакционную

(20%). Карамелеобразное вещество светло-желтого

массу при перемешивании выдерживали при

цвета. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 0.76

комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли

д (3H, СН₃, ³J 3.0), 0.79 д (3H, СН₃, ³J 3.0), 0.88 д

11 мл 15%-ного водного раствора NaOH, пере-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

СИНТЕЗ ПОЛИФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ГЕКСАГИДРОПИРИМИДИНОВ

219

мешивали в течение 15 мин, затем добавляли 4 мл

пиримидина 1d. Выход 0.10 г (22%), светло-желтое

дистиллированной воды и перемешивали 10 мин.

маслообразное вещество. Спектр ЯМР ¹H (CD₃OD),

Органический слой отфильтровывали, осадок

δ, м.д. (J, Гц): 0.89-0.91 м (24H, 8СН₃), 0.99-1.08 м

промывали MeOH. Растворитель удаляли при

[4Н, 2СH₂CH(СН₃)₂], 1.18 д (6H, 2СН₃CHOH, ³J

пониженном давлении. Остаток хроматографиро-

6.4), 1.24-1.32 м [4H, 2СH₂CH(СН₃)₂], 1.42-1.50 м

вали на колонке с SiO₂ (элюент - CH₂Cl₂-MeOH,

[2H, 2CH(СН₃)₂], 2.32-2.38 м [4H, 4NCH_2(a)], 2.49-

50:1).

2.53 м [4Н, 4NCH_2(e)], 2.60-2.75 м (4H, CHCH₂OH),

3.25 уш. д [1H, NCH_2(a)N, ²J 8.6], 3.28-3.40 м [5H,

1,3-Бис(2-гидроксиэтил)-5-(гидроксиметил)-5-

2CHCH₂OH, 2NCH_2(e)N, NCH_2(a)N], 3.42-3.46 м (2H,

(1-гидроксиэтил)гексагидропиримидин

(5) по-

2CHCH₂OH), 3.59 уш. д (1H, CCH₂OH, ²J 11), 3.65-

лучен из 0.61 г (16 ммоль) LiAlH₄ и 0.48 г (1.3 ммоль)

3.68 м (2H, CCH₂OH), 3.74-3.78 м (2H, CHOH,

гексагидропиримидина 1а. Выход 0.06 г (14%),

CCH₂OH), 3.90 м (1H, CHOH). Спектр ЯМР ¹³С

светло-желтое маслообразное вещество. Спектр

(CD₃OD), δ, м.д.:

17.82 (СН₃CHOH),

18.06

ЯМР ¹H (CD₃OD), δ, м.д. (J, Гц): 1.18 д (3H, СН₃, ³J

(СН₃CHOH), 22.16 (СН₃), 22.19 (СН₃), 22.21 (СН₃),

6.5), 2.36 уш.д [1H, NCH_2(а), ²J 11.6], 2.43 уш.д [1Н,

22.23 (СН₃), 23.41 (СН₃), 23.43 (СН₃), 23.44 (СН₃),

NCH_2(а), ²J 11.6], 2.51 т (2H, CH₂CH₂, ³J 5.7), 2.52 т

23.48 (СН₃), 25.46 (СH(СН₃)₂), 25.52 (СH(СН₃)₂),

(2H, CH₂CH₂, ³J 5.7), 2.58 уш.д [1H, NCH_2(е), ²J

34.81 (СНCH₂CH),

34.89 (СНCH₂CH),

34.90

11.6], 2.65 уш.д [1Н, NCH_2(е), ²J 11.6], 2.99 м [1Н,

(СНCH₂CH), 34.94 (СНCH₂CH), 40.40 (C), 40.63

NCH_2(а)N], 3.37 м

[1Н, NCH_2(e)N], 3.66 т

(4Н,

(С), 52.77 (CH₂N), 55.07 (CH₂N), 61.05 (CHCH₂OH),

2CH₂CH₂OH, ³J 5.7), 3.67 д (1H, CCH₂O, ²J 11.3),

61.11 (CHCH₂OH),

61.77 (CHCH₂OH),

61.81

3.72 д (1H, CCH₂O, ²J 11.3), 3.83 м (1H, HCОН).

(CHCH₂OH), 65.36 (CCH₂OH), 65.91 (CCH2OH),

Спектр ЯМР ¹³С (CD₃OD), δ, м.д.: 18.00 (СН₃),

67.84 (NCH₂N), 69.51 (NCH2N), 72.32 (CHOH),

42.50 (C),

57.30 (NCH₂),

58.40 (NCH₂),

58.37

72.58 (CHOH). Спектр ЯМР ¹⁵N (CDCl₃) δ, м.д.:

(NCH₂CH₂), 58.44 (NCH₂CH₂), 59.61 (NCH₂CH₂),

36.21, 38.80. Найдено m/z

359.2900

[М - H]⁺.

65.47 (CH₂OH), 72.27 (CHOH), 77.68 (NCH2N).

С₁₉H₃₉O₄N₂. Вычислено [М - H]⁺ 359.2904.

Найдено m/z

247.1656

[М

- H]⁺. С₁₁H₂₃O₄N₂.

Вычислено [М - H]⁺ 247.1652.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

1,3-Бис[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-5-(гид-

Исследование выполнено в рамках государс-

роксиметил)-5-(1-гидроксиэтил)гексагидропи-

твенного задания Минобрнауки России (задание

римидин (6) получен из 0.61 г (16 ммоль) LiAlH₄ и

№ 4.2703.2017/ПЧ) по теме

№ АААА-А17-

0.48 г

(1.3 ммоль) гексагидропиримидина

1b.

1170011910021-8 и финансовой поддержке гранта

Выход 0.18 г (38%), светло-желтое маслообразное

Российского научного фонда (проект № 14-33-

вещество. Спектр ЯМР ¹H (CD₃OD), δ, м.д. (J, Гц):

00022).

0.99-1.03 м

(12H,

4СН₃),

1.14-1.18 м

(6H,

2СН₃CHOH), 2.60-2.92 м (8H, 2NCH₂, 2NCH₂N),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

3.30 уш.c (2H, CCH₂OH), 3.34 уш.с (2H, CCH₂OH),

3.42-3.67 м (7H, 2CHCH₂OH, 2NCHMe, CHOH),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

3.86 к

(1Н, CHOH,

³J

6.5). Спектр ЯМР

¹³С

интересов.

(CD₃OD), δ, м.д.: 11.21 (СН₃), 11.26 (СН₃), 11.39

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(СН₃),

11.59 (СН₃),

18.04 (СН₃CHOH),

18.12

(СН₃CHOH), 41.70 (C), 41.81 (C), 52.08 (CH₂N),

1. Suzuki T., Kubota T., Kobayashi J. Bioorg. Med. Chem.

54.81 (CH₂N), 60.65(NCHСН₃) , 60.86 (NCHСН₃),

Lett. 2011, 21, 4220. doi 10.1016/j.bmcl.2011.05.072

63.71 (CHCH₂OH),

63.83 (CHCH₂OH),

65.80

2. Ishiyama H., Yoshizawa K., Kobayashi J. Tetrahedron.

(CCH₂OH), 65.86 (CCH₂OH), 70.86 (NCH₂N), 71.17

2012, 68, 6186. doi 10.1016/j.tet.2012.05.071

(NCH₂N), 72.45 (CHOH), 72.57 (CHOH). Найдено

3. Liu S.-W., Jin J., Chen C., Liu J.-M., Li J.-Y., Wang F.-F.,

m/z 275.1943 [М - H]⁺. С₁₃H₂₈N₂O₄. Вычислено M

Jiang Z.-K., Hu J.-H., Gao Z.-X., Yao F., You X.-F.,

275.1965.

Si S.-Y., Sun C.-H. J. Antibiot. 2013, 66, 281. doi

10.1038/ja.2012.118

1,3-Бис[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метил-

4. Latypova D.R., Badamshin A.G., Gibadullina N.N.,

бутил]-5-(гидроксиметил)-5-(1-гидроксиэтил)-

Khusnutdinova N.S., Zainullina L.F., Vakhitova Y.V.,

гексагидропиримидин

(7) получен из

0.61 г

Tomilov Y.V., Dokichev V.A. Med. Chem. Res. 2017,

(16 ммоль) LiAlH₄ и 0.59 г (1.3 ммоль) гексагидро-

26, 900. doi 10.1007/s00044-017-1802-4

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

220

БАДАМШИН и др.

5. Gibadullina N.N., Latypova D.R., Vakhitov V.A.,

14. Gunther R., Stein A., Bordusa F. J. Org. Chem. 2000,

Khasanova D.V., Zainullina L.F., Vakhitova Yu. V.,

65, 1672. doi 10.1021/jo991302q

Lobov A.N., Ugrak B.I., Tomilov Yu.V.,

15. Mukhopadhyay C., Rana S., Butcher R.J. Tetrahedron

Dokichev V.A. J. Fluor. Chem. 2018, 211, 94. doi

Lett. 2011, 52, 4153. doi 10.1016/j.tetlet.2011.05.144

10.1016/j.jfluchem.2018.04.011

16. Saleh A., Morton M., D’Angelo J. Synth. Commun.

6. Gibadullina N.N., Latypova D.R., Novikov R.A.,

2014, 44, 2715. doi 10.1080/00397911.2014.916302

Tomilov Y.V., Dokichev V.A. Arkivoc. 2017, 4, 222.

17. Латыпова Д.Р. Баш. хим. ж. 2018, 25, 10. [Latypova D.R.

doi 10.3998/ark.5550190.p010.003

Bashk. Khim. Zh.

2018,

25,

10.] doi

10.17122/

7. De Carvalho G.S.G., Dias R.M.P., Pavan F.R.,

bcj-2018-2-10-23

Leite C.Q.F., Silva V.L., Diniz C.G., De Paula D.T.S.,

18. Гейн В.Л., Горгопина Е.В., Замараева Т.М.,

Coimbra E.S., Retailleau P., Da Silva A.D. Med. Chem.

Дмитриев М.В. ЖОрХ. 2017, 53, 1639. [Gein V.L.,

2013, 9, 351. doi 10.2174/1573406411309030005

Gorgopina E.V., Zamaraeva T.M., Dmitriev M.V. Russ.

8. Frydman B., Bhattacharya S., Sarkar A., Drandarov K.,

J. Org. Chem.

2017,

53,

1675.] doi

10.1134/

Chesnov S., Guggisberg A., Popaj K., Sergeyev S.,

S1070428017110100

Yurdakul A., Hesse M., Basu H.S., Marton L.J. J. Med.

19. Saleh A.I., Abu-Safieh K.A., Salameh B.A. Chem. Pap.

Chem. 2004, 47, 1051. doi 10.1021/jm030437s

2015, 69, 729. doi 10.1515/chempap-2015-0018

9. Kalisiak J., Trauger S.A., Kalisiak E., Morita H.,

20. Groszkowski S., Korzycka L., Bilasiewicz W. Pol.

Fokin V.V., Adams M.W.W., Sharpless K.B., Siuzdak G.

J. Pharm. 1973, 25, 573.

J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 378. doi 10.1021/ja808172n

21. Horvath D. J. Med. Chem. 1997, 40, 2412. doi 10.1021/

10. Nagarajan S., Ganem B. J. Org. Chem. 1985, 50 (26),

jm9603781

5735. doi 10.1021/jo00350a059

22. Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A.,

11. Pradipta A.R., Tanaka K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2016,

Rudik A.V., Druzhilovskii D.S., Pogodin P.V.,

89, 337. doi 10.1246/bcsj.20150358

Poroikov V.V. Chem. Heterocycl. Compd. 2014, 50,

12. Hegde S.S., Chandler J., Vetting M.W., Yu M.,

444. doi 10.1007/s10593-014-1496-1

Blanchard J.S. Biochemistry.

2007,

46,

7187.

23. Латыпова Д.Р., Бадамшин А.Г., Лобов А.Н.,

doi 10.1021/bi700256z

Докичев В.А. ЖОрХ. 2013, 49, 860. [Latypova D.R.,

13. Bolognesi M.L., Calonghi N., Mangano C., Masotti L.,

Badamshin A.G., Lobov A.N., Dokichev V.A. Russ.

Melchiorre C. J. Med. Chem. 2008, 51, 5463. doi

J. Org. Chem.

2013,

49,

843.] doi

10.1134/

10.1021/jm800637b

S1070428013060079

Synthesis of Polyfunctionalized Hexahydropyrimidines

A. G. Badamshina^{a, b}, D. R. Latypova^a, and V. A. Dokichev^{a, b,}*

^a Ufa Institute of Chemistry, Ufa Researcher Centre, RAS, 450054, Russia, Respublika Bashkortostan, Ufa, pr. Oktyabrya 71

*e-mail: dokichev@anrb.ru

^b Ufa State Aviation Technical University, 450008, Russia, Ufa, ul. K. Marksa 12

Received September 5, 2018

Revised September 24, 2018

Accepted October 11, 2018

The interaction of alkyl 5-acetylhexahylopyrimidine-5-carboxylates with ammonia, hydrazine hydrate and

lithium aluminum hydride obtained hexahydropyrimidine derivatives, containing in its structure pharmacophore

1,3-propylenediamine and 1,3-propanolamine fragments.

Keywords: synthesis, alkyl 5-acetylhexahylopyrimidine-5-carboxylates, ammonia, hydrazine hydrate, lithium

aluminum hydride

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019