ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, Том 55, № 2, с. 294-298

УДК 547.655.1;547.11

СИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКА АНТИВИРУСНОГО

СОЕДИНЕНИЯ А-315675

ФГБУН «Уфимский Институт химии РАН» (УфИХ РАН), ФИЦ РАН, 450054, Россия, г. Уфа, пр. Октября 69

*e-mail: bioreg@anrb.ru

Поступила в редакцию 1 августа 2018 г.

После доработки 24 августа 2018 г.

Принята к публикации 27 сентября 2018 г.

На основе доступного ацетоуксусного эфира синтезирован этил 2-ацетиламино-3-метил-3-метокси-

гексаноат

- ключевой предшественник известного антивирусного соединения пирролидиновой

структуры А-315675.

Ключевые слова: ингибиторы нейраминидазы, A-315675, антивирусная активность, ацетоуксусный

эфир, аллилбромид, предшественники, синтез.

DOI: 10.1134/S0514749219020162

Противовирусные препараты используются для

В данной работе с целью выхода к пред-

профилактики и лечения во время сезонных

шественникам антивирусного соединения пирро-

эпидемий гриппа, и рассматриваются как экономи-

лидиновой структуры А-315675

2 на основе

чески эффективный вариант снижения риска

ацетоуксусного эфира синтезировано соединение

быстрого распространения пандемии

[1,

2].

3, предназначенное для получения А-315675 по

Основные противовирусные препараты представ-

схеме [C+NC+CC]-сочетания [12].

лены ингибиторами ионных каналов М2 белка

Вначале из ацетоуксусного эфира по известной

(адамантановые производные

[3,4] и более

методике был получен оксим

4, последующее

активными ингибиторами нейраминидазы [5, 6] -

восстановление которого Zn в уксусной кислоте и

Реленза (занамивир) [7], Тамифлю (озельтамивир)

onе pot ацилирование в присутствии уксусного

[8] и Перамивир [9].

ангидрида привели к амиду 5 [13] (схема 2).

Учеными из лаборатории Abbott сравнительно

Далее предполагалось получение гидоксиэфира

недавно были обнаружены новые ингибиторы

6 по реакции Реформатского взаимодействием

нейраминидазы пирролидиновой структуры 1 (A-

2-ацетиламиноацетоацетата 5 с пропилбромидом и

192558) и

2 (A-315675)

[10,11], обладающие

Zn в ДМФА. В ходе этих превращений был

высокой антивирусной активностью (схема 1).

обнаружен необычный ход реакции с образованием

Схема 1.

H₂N

CO₂H

MeO

F₃C

H NH

AcHN

OEt

OMe

NHAc

O N

1 (A -192558)

2 (A-315675)

294

СИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКА АНТИВИРУСНОГО СОЕДИНЕНИЯ

295

Схема 2.

NaNO₂, AcOH

CO₂Et

0°Cкомнатная температура,

2 ч

NOH

CH₃

PrBr, Zn

PrO₂C

COCH₃

CO₂Et

DMF, 100^oC

Zn, Ac₂OAcOH

1820 ч

NHAc

PrMgBr, THF

CO₂Et



NHAc

с небольшим выходом азирина 7 вместо ожида-

группы последнего действием MeI в ДМФА в

емого третичного спирта 6 (схема 2). Структура

присутствии NaH и каталитических количеств

соединения

7 подтверждена данными ЯМР

Bu₄N⁺I^- дало с умеренным выходом целевой эфир 3.

спектров и масс-спектра. Также не увенчалась

Таким образом, на основе доступного

успехом попытка получения соединения

ацетоуксусного эфира синтезирован ключевой

реакцией кетоэфира 5 с пропилмагнийбромидом в

предшественник

известного

антивирусного

ТГФ.

соединения пирролидиновой структуры А-315675,

С учетом этих неудач в реакции с n-PrBr был

имеющий все необходимые для дальнейшего

выбран альтернативный вариант реакции Рефор-

достраивания функциональные группы.

матского для получения целевого соединения

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(схема 3). Так, взаимодействие соединения 5 с

аллилбромидом и Zn в ДМФА привело к аддукту 8

ИК спектры образцов получены на

с хорошим выходом в виде смеси диастереомеров.

спектрометре «IR Prestige-21 Shimadzu» в тонком

Далее гидрированием соединения 8 водородом в

слое. Спектры ЯМР

¹Н и

¹³С записаны на

МеОН в присутствии катализатора

10%Pd/C

спектрометрах

«Bruker AM-300» с рабочими

получили с количественным выходом насыщенный

частотами 300.13 и 75.47 МГц и «Bruker AVANCE-

гидроксиэфир 6. Метилирование третичной ОН-

500» с рабочими частотами 500.13 и 125.77 МГц

Схема 3.

CH₂=CHCH₂Br

CO₂Et

Zn, DMFA

OEt

NHAc

8, 65%

NaH,

H₂, Pd/C

MeO

DMFA

OEt

MeOH

MeI,

NHAc

Bu₄NI

NHAc

6, 98%

3, 40%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

296

ЕГОРОВ, ГИМАЛОВА

соответственно, внутренний стандарт - ТМС. Масс-

J 3.8 и 6.6 Гц), 6.97 м (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С

спектры получены на приборе LCMS-2010EV

(CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 13.86 (CH₃), 22.41 (CH₃)

(Shimadzu) и Thermo Finnigan MAT

95XP

28.01 (CH₃), 62.52 (OCH2), 63.05 (CHN),

166.12

(ионизационное напряжение

70 эВ). Данные

(NHCO), 170.25 (CO₂Et), 198.83 (C=O).

элементного анализа синтезированных соединений

Этил

2-ацетамидо-3-гидрокси-3-метилгекса-

получены на CHNS-анализаторе EURO EA-3000.

ноат

(6).

К раствору

0.61 г

(2.66 ммоль)

Ход реакции контролировали методом ТСХ на

соединения 8 в 20 мл MeOH добавили 0.3 г 10%

пластинках «Сорбфил» (Россия) с обнаружением

Pd/C и перемешивали в атмосфере H₂ в течение 48

веществ нагреванием или с помощью щелочного

ч. Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили.

раствора перманганата калия. Продукты синтеза

Выделили 0.61 г (98%) маслообразного продукта 6.

выделяли методом колоночной хроматографии на

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 232 [M+H]⁺ (100), 214

силикагеле (фирмы Macherey-Nagel, Германия, 30-

[M+H - H₂O]⁺ (39), 187 [M+H - OEt]⁺ (36).

60 г адсорбента на 1 г вещества.

Основной изомер. Спектр ЯМР ¹Н (метанол-d₄

Этил 2-ацетиламино-3-метил-3-метоксигекса-

500 МГц), δ, м.д.: 0.92 т (3H, CH₃, J 7.2 Гц), 1.23 c

ноат (3). К раствору 0.1 г (0.43 ммоль) соединения

(3H, CH₃), 1.28 т (3H, CH₃, J 7.2 Гц), 1.49 м (4H,

6 в

1.0 мл DMF при

0°С добавляли

31 мг

CH₂), 2.03 c (3H, CH₃), 4.19 м (2H, OCH₂), 4.43 c

(0.65 ммоль) 50% NaH, затем 0.05 мл (0.86 ммоль)

(1H, NCH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ,

CH₃I, 19.4 мг (0.086 ммоль) Bu₄NI и перемешивали

м.д.: 13.50 (CH₃), 16.44 (CH₂), 21.05 (CH₃), 22.60

48 ч. Реакционную массу разлагали NH₄Cl, водный

(CH₃), 41.66 (CH₂), 59.76 (C²), 60.79 (OCH₂), 72.72

слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×15 мл). Объеди-

(C³), 170.65 (NHC=O), 171.97 (CO₂Et).

ненные органические экстракты сушили MgSO₄,

упарили. Выделили 42 мг (40%) маслообразного

Минорный изомер. Спектр ЯМР ¹Н (метанол-d₄,

продукта 6. Найдено, %: C 58.43, H 9.67, N 5.58.

500 МГц), δ, м.д.: 0.93 т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 1.20 c

C₁₂H₂₃NO₄. Вычислено, %: C 58.75, H 9.45, N 5.71.

(3H, CH₃), 1.30 т (3H, CH₃, J 7.1 Гц), 1.49 м (4H,

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 246 [M + H]⁺ (2), 228

CH₂), 2.03 c (3H, CH₃), 4.19 м (2H, OCH₂), 4.48 c

[M + H - H₂O]⁺ (100), 214 [M - OCH₃]⁺ (2), 187 [M +

(1H, NCH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ,

H - OEt]⁺ (36).

м.д.: 13.09 (CH₃), 16.44 (CH₂), 21.05 (CH₃), 22.32

(CH₃), 41.63 (CH₂), 59.72 (C²H), 60.79 (OCH₂), 73.11

Основной изомер. Спектр ЯМР

¹Н (CDCl₃,

(C³), 170.65 (NHC=O), 171.91 (CO₂Et).

500 МГц), δ, м.д.: 0.87 т (3H, CH₃, J 7.3 Гц), 1.27 т

(3H, CH₃, J 7.1 Гц), 1.44 c (3H, CH₃), 1.67 м (4H,

Пропил

1-ацетил-3-метил-1H-азирен-2-кар-

CH₂), 2.12 c (3H, CH₃), 3.19 c (3H, OCH₃), 4.18 к

боксилат (7). К перемешиваемому раствору 0.2 г

(2H, OCH₂, J 7.1 Гц), 5.37 c (1H, CH). Спектр ЯМР

(1.07 ммоль) кетоэфира 5 и 0.14 мл (1.55 ммоль)

¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 14.16 (CH₃), 14.87

пропилбромида в 5 мл DMF порциями в течение 15

(CH₃), 17.18 (CH₂), 21.01 (CH₃), 21.80 (CH₃), 39.09

мин добавляли 0.105 г (1.61 ммоль) Zn пыли,

(CH₂), 60.99 (C²), 60.74 (OCH₂), 79.88 (C³), 172.28

реакционную массу перемешивали 2 ч при 100°С.

(NHC=O), 170.40 (CO₂Et).

Затем реакционную массу охлаждали до ком-

натной температуры, добавляли 5 мл насыщенного

Минорный изомер. Спектр ЯМР

¹Н (CDCl₃,

раствора NH₄Cl, экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл).

500 МГц), δ, м.д.: 0.93 т (3H, CH₃, J 7.2 Гц), 1.13 c

Объединенные органические слои сушили MgSO₄,

(3H, CH₃), 1.27 т (3H, CH₃, J 7.1 Гц), 1.67 м (4H,

растворитель упарили, остаток хроматогра-

CH₂), 2.12 c (3H, CH₃), 3.24 c (3H, OCH₃), 4.19 к

фировали на колонке с SiO₂ (EtOAc - петролейный

(2H, OCH₂, J 7.0 Гц), 5.54 c (1H, CHN). Спектр

эфир, 1:1). Получили маслообразный продукт 7,

ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 14.11 (CH₃),

выход 50 мг (25%). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 500

14.68 (CH₃), 18.03 (CH₂), 20.28 (CH₃), 21.74 (CH₃),

МГц), δ, м.д.: 0.99 т (3H, CH₃, J 7.2 Гц), 1.78 секст.

38.25 (CH₂), 59.01 (C²), 60.65 (OCH₂), 80.25 (C³),

(2H, CH₂, J 7.2 Гц), 2.39 c (3H, CH₃), 2.57 c (3H,

170.40 (NHC=O), 172.28 (CO₂Et).

CH₃), 4.26 т (2H, CH₂, J 7.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

Этил

2-(ацетиламино)-3-оксобутаноат

(5)

(CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.: 10.42 (CH₃), 11.92 (CH₃),

получен согласно [13]. Выход на 2 стадии 70%.

13.70 (CH₃), 22.05 (CH₂), 66.36 (OCH₂), 127.41 (C³),

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 500 МГц), δ, м.д.: 1.22 т

155.92 (C²), 159.43 (CO₂Et), 162.51 (NC=O). Масс-

(3H, CH₃, J 7.1 Гц), 1.99 с (3H, CH₃), 2.30 c (3H,

спектр, m/z (I_отн, %): 184 [M + H]⁺ (100), 225 [M + H +

CH₃), 4.18 к (2H, OCH₂, J 7.2 Гц), 5.21 д.д (1Н, CH,

CH₃CN]⁺ (83%), 142 [M + H - C₃H₇]⁺ (11%).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

СИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКА АНТИВИРУСНОГО СОЕДИНЕНИЯ

297

Этил N-ацетил-3-аллил-3-метилсеринат (8). К

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

интенсивно перемешиваемому раствору

1.0 г

(5.34 ммоль) кетоэфира 5 и 0.686 (8.02 ммоль)

1. Monto A.S., Iacuzio I.A., La Montagne J.R. J. Infect.

аллила бромистого в

5 мл DMF порциями в

Dis. 1997, 176, S1. doi 10.1086/514167

течение 15 мин добавляли 1.10 г (17.0 ммоль) Zn

2. Moscona A. N. Engl. J. Med. 2005, 353, 2633. doi

пыли. Реакция протекала достаточно энергично с

10.1056/NEJMp058291

выделением тепла. Через 2 ч реакционную массу

3. Davies W. L., Grunert R. R., Haff R. F., McGahen J. W.,

подкисляли насыщенным раствором NH₄Cl,

Neumayer E. M., Paulshock M., Watts J. C., Wood T. R.,

экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл). Органический

Hermann E.C., Hoffmann C. E. Science. 1964, 144,

слой сушили MgSO₄, растворитель упаривали, остаток

862. doi 10.1126/science.144.3620.862

хроматографировали на колонке с SiO₂ (EtOAc -

4. Zlydnikov D.M., Kubar O.I., Kovaleva T.P., Kam-

петролейный эфир, 1:1). Получили 0.77 г (65%)

forin L.E. Rev. Infect. Dis. 1981, 3, 408. doi 10.1093/

маслообразного продукта 8. ИК спектр (ν, см^-1):

cnids/3.3.408 (https://www.jstor.org/stable/4452575).

3342, 3338, 3078, 2982, 2939, 1731, 1648, 1603, 1534,

5. Colman P. M., Varghese J. N., Laver W. G. Nature,

1518, 1446, 1375, 1341, 1296, 1259, 1206, 1157, 1132,

1983, 303, 41. doi 10.1038/30304a0

1026, 924. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 230 [MH]⁺ (70),

6. Cooper N.J., Sutton A.J., Abrams K.R., Wailoo A.,

212 [M - OH]⁺ (100%), 187 [M + H - CH₃CO]⁺ (24).

Turner D., Nicholson K.G. BMJ, 2003, 326, 1235. doi

10.1136/bmj.326.7401.1235

Основной изомер. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 500 МГц),

δ, м.д.: 1.20 c (3H, CH₃), 1.28 т (3H, CH₃, J 7.0 Гц),

7. Von Itzstein M., Wu W.Y., Kok G.B., Pegg M.S.,

Dyason J.C., Jin B., Van Phan T., Smythe M.L., White H.F.,

2.19 c (3H, CH₃), 2.26 м (2H, CH₂), 3.04 д (1H, OH, J

Oliver S.W., Colman P.M., Varghese J.H., Ryan D.M.,

19.7 Гц), 4.22 м (2H, OCH₂), 4.53 д (1H, CH, J 8.7 Гц),

Woods J.M., Bethell R.C., Hotham V.J., Cameron J.M.,

5.13 м (2H, =CH₂), 5.83 м (1H, =CH), 7.11 д (1H, NH,

Penn C.R. Nature,

1993,

363,

418.

doi

J 8.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 125 МГц), δ, м.д.:

10.1038/363418a0

14.06 (CH₃), 23.20 (CH₃), 23.94 (CH₃), 43.55 (CH₂),

8. Hayden F. G., Belshe R., Villanueva C., Lanno R.,

58.83 (CHN), 61.88 (OCH₂), 73.44 (C³), 120.04 (=CH₂),

Hughes C., Small I., Dutkowski R., Ward P., Carr J.

132.10 (=CH), 170.95 (CO₂Et), 173.01 (NHC=O).

J. Infect. Dis., 2004, 189, 440. doi 10.186/381125

Минорный изомер. Спектр ЯМР

¹Н (CDCl₃,

(https://www.jstor.org/stable/30076977).

500 МГц), δ, м.д.: 1.20 c (3H, CH₃), 1.29 т (3H, CH₃,

9. Bantia S., Arnold C.S., Parker C.D., Upshaw R.,

J 7.0 Гц), 2.19 c (3H, CH₃), 2.26 м (2H, CH₂), 3.08 д

Chand P. Antiviral Res., 2006, 69, 39. doi 10.1016/

(1H, OH, J 18.3 Гц), 4.22 м (2H, OCH₂), 4.56 д (1H,

j.antiviral.2005.10.002.

CH, J 8.9 Гц), 5.13 м (2H, =CH₂), 5.83 м (1H, =CH),

10. Wang G.T., Chen Y., Wang S., Gentles R., Sowin T.,

7.07 (1H, NH, J 8.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃,

Kati W., Muchmore S., Giranda V., Stewart K., Sham H.,

125 МГц), δ, м. д.: 14.03 (CH₃), 23.20 (CH₃), 23.71

Kempf D.I., Laver W.G. J. Med. Chem., 2001, 44, 1192.

(CH₃), 43.85 (CH2), 59.27 (CHN), 61.93 (OCH2),

doi 10.1021/jm000468c

73.81 (C³),

119.64

(=CH₂),

132.29

(=CH),

170.90

11. Zhao C., Maring C., Sun M., Stewart K., Stoll V., Xu Y.,

(CO₂Et), 173.01 (NHC=O).

Gu Y., Krueger A., Herrin T., Herrin T., Sham H.,

Laver W. G., Madigan D., Kennedy A., Kati W.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Montgomery D., Saldivar A., Kempf D., Kohlbrenner W.

13 International Conference on Antiviral Research,

Baltimore, MD, April; Antiviral Research., 2000, 46,

Работа выполнена по теме АААА-А17-

A53. Abstract 58. doi 10.1016/S0166-3542(00)90389-9

117011910032-4 госзадания. Анализы выполнены

на оборудовании ЦКП «Химия» УфИХ РАН.

12. Garner P., Weerasinghe L., Youngs W.J., Wright B.,

Wilson D., Jacobs D. Org. Letters, 2012, 14, 1326. doi

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

10.1021/ol3002128

13. Albertson N.F., Tullar B.F., King J.A., Fishburn B.B.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Archer S. J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 1150. doi

интересов.

10.1021/kja01183a081

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019