ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, Том 55, № 2, с. 299-302

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.831.738

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

4-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛХИНОЛИН-6-КАРБОГИДРАЗИДА

Ереванский государственный университет, 375025, Армения, г. Ереван, ул. А. Манукяна 1

*e-mail: ialeksanyan@ysu.am

Поступила в редакцию 8 мая 2018 г.

После доработки 25 мая 2018 г.

Принята к публикации 11 декабря 2018 г.

Синтезирован хинолин замещенный

6-карбогидразид взаимодействием этил-4-гидрокси-2-метил-

хинолин-6-карбоксилата с гидразингидратом. Реакцией карбогидразида с фенилизотиоцианатом получен

фенилгидразинокарботиоамид. При внутримолекулярной циклизации фенилгидразинокарботиоамида в

щелочной и кислой среде образуются хинолил-замещенные триазол и тиодиазол. Взаимодействием 6-

карбогидразида с сероуглеродом в щелочной среде пoлучен хинолилзамещенный 1,3,4-оксадиазол, а с

замещенными бензальдегидами пoлучены N'-(замещенные бензилиденхинолин)-6-карбогидразиды.

Kлючевые слова: хиноли, карбогидразид, гидразингидрат, фенилизотиоцианат, фенилгидразинотиоамид,

триазол, тиодиазол, сероуглерод, оксадиазол, основания Шиффа.

DOI: 10.1134/S0514749219020174

Хинолиновый фрагмент присутствует во многих

производные основания Шиффа на базе 4-гидрокси-

классах биологически активных гетероциклов, неко-

2-метилхинолин-6-карбогидразида.

торые из которых были клинически использoваны в

В продолжении синтеза биологически активных

качестве противоопухолевых, противогрибковых,

веществ

[15] и для синтеза целевых гетарил-

антибактериальных и антипротозойных лекарств, а

хинолинов [16] проведена реакция этил 4-гидрокси-

также антинеопластов [1-3]. Разработка лекарств -

2-метилхинолин-6-карбоксилат

1 с гидразин

достаточно сложная задача, к которой до сих пор

гидратом. Получены 4-гидрокси-2-метилхинолин-6-

не хватает подходов и, с точки зрения фармацев-

карбогидразид 2, которые были использованы как

тической химии, исследования в сфере синтеза

основные исходные вещества для синтеза пере-

новых активных соединений все еще актуальны.

численных гетарилхинолинов. Реакция исходного

Хинолин и его производные всегда привлекали

гидразид 2 с фенилизотио-цианатом при кипячении

внимание как синтетиков, так и биохимиков, из-за

в этаноле в соотношении

1:1 приводит к

разнообразия химических и фармакологических

получению

2-(4-гидрокси-2-метил-хинолин-6-

свойств. Производные хинолина, распряженные с

карбонил)-N-фенилгидразинкарбо-тиоамиду 3.

различными гетероциклами, проявляют сильные

антимикобактериальные, противомикробные, про-

Учитывая функциональные возможности

тивогрибковые, противовоспалительные, противо-

полученных фенилгидразинокарботиоамида 3, и с

малярийные свойства [4-10], а так же противо-

целью получения новых типов триазола и тио-

опухолевые действия, нацеленные на различные

диазола, изучена внутримолекулярная циклизация

виды опухолей, такие как топоизомераза I,

фенилгидразинокарботиоамида

3 под действием

теломераза, фарназилтрансфераза [11-14].

5%-ного NaOH и конц. H₂SO₄. В результате

получены

5-(4-гидрокси-2-метилхинолин-6-ил)-4-

Принимая во внимание вышесказанное, в

фенил-1Н-1,2,4-триазоло-3(2Н)-тион 4 и 2-метил-6-

настоящей работе мы синтезировали новые

[(5-фениламино)-1,3,4-тиодиазол-2-ил]хинолин-4-

производные триазола, тиодиазола, оксадиазола и

ол 5 соответственно.

299

300

АЛЕКСАНЯН и др.

H₅C₂O

N CH₃

KOH

NH₂NH₂ H₂O

CS₂

PhNCS

NaOH

H₂SO

H₂NHN

N CH

N CH₃

N CH

7a^_d

R = о-OH (a), м-OH (b), п-OH (c), п-N(CH₃)₂ (d)

Нами была изучена гетероциклизация карбо-

и 12.10 с (1H, NH и ОH). Найдено, %: C 60.75; H

гидразида 2 с сероуглеродом в присутствии KOH в

5.18; N 19.20. C₁₁H₁₁N₃O₂. Вычеслено, %: C 60.83;

этаноле с замыканием оксадиазолинового циклa с

H 5.07; N 19.35.

образованием 2-метил-6-(5-меркапто-1,3,4-оксадиа-

2-(4-Гидрокси-2-метилхинолин-6-карбонил)-

зол-2-ил)хинолин-4-ола 6. Кроме того, взаимодейст-

N-фенилгидразинкарботиоамид (3). Смесь 0.42 г

вием 2 с замещенными бензальдегидами в этаноле,

(2 ммоль) соединения 2, 12 мл этанола и 0.27 г

пoлучены N'-(замещенные бензилиден)-4-гидрокси-

(0.25 мл,

2 ммоль) фенилизотиоцианата пере-

2-метилхинолин-6-карбогидразиды 7а-d (см. схему).

мешивали 5-6 ч при кипении. После охлаждения

Спектры ЯМР¹Н регистрировали на приборе

полученный осадок отфильтровывали, промывали

Varian Mercury-300 в ДМСО-d₆-ССl4 (1:3). Ход

этанолом и перекристаллизовывали из этанола.

реакции и чистоту полученных соединений

Выход 0.67 г (95%), т. пл. > 400°C. R_f 0.67 (этанол-

контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol

толуол, 1:1.5). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.38 уш.с

UV-254 (проявитель - пары йода).

(3H, CH₃), 5.91 уш.с (1H_аром), 7.07-7.13 м (1H_аром),

7.25-7.32 м (2H_аром), 7.50 д (1H_аром, J 8.7 Гц), 7.52-

4-Гидрокси-2-метилхинолин-6-карбогидразид

7.57 м (2H_аром), 8.10 д.д (1H_аром, J₁ 8.7, J₂ 1.9 Гц), 8.74

(2). Смесь 2.31 г (10 ммоль) соединения 1, 30 мл

д (1H_аром, J 1.9 Гц), 9.48 ш. (1Н), 9.70 уш.с (1Н),

этанола и

6 мл

85%-ного гидразин гидрата

10.59 уш.с

(1Н),

11.52 ш.с

(1Н

3NН и ОН).

перемешивали при комнатной температуре 1 ч.

Найдено, %: C 61.53; H 4.39; N 16.11; S 9.16.

Затем нагревали 0.5 ч 40°С и оставили на ночь.

C₁₈H₁₆N₄O₂S. Вычислено, %: C 61.36; H 4.54; N

Образовавшийся осадок отфильтровывали и

15.91; S 9.09.

промывали этанолом и перекристаллизовывали из

этанола. Выход 1.89 г (87%), т. пл. 320°C. R_f 0.47

5-(4-Гидрокси-2-метилхинолин-6-ил)-4-фе-

(этанол-толуол, 1:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.45 с

нил-1Н-1,2,4-триазоло-3(2Н)-тион (4). К 0.352 г

(3H, CH₃), 4.11 уш.с (2H, NH₂), 5.95 уш.с. (1H_аром),

(1 ммоль) соединения 3 прибавляли 15 мл 5%-ного

7.50 д (1H_аром, J 8.7 Гц), 8.05 д.д (1H_аром, J₁ 8.7, J₂

раствора NaOH и кипятили

3.5

ч при

1.9 Гц), 8.75 уш.д (1H_аром, J 2.0 Гц), 11.52 уш.с (1H)

перемешивании. Затем прибавляли 50 мл воды,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 4-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛХИНОЛИН-...

301

oтфильтровали, фильтрат подкисляли до pH ~ 4.

N'-[(2-гидроксибензилиден)-4-гидрокси-2-

Образовавшийся осадок отфильтровывали и

метилхинолин-6-карбогидразид (7а). Выход 0.29 г

промывали водой. Выход 0.32 г (95.8 %), т. пл. 351-

(90%), т. пл. 365°C. R_f 0.68 (этанол-толуол, 1:2.5).

352°C. R_f 0.65 (этанол-толуол, 1:2). Спектр ЯМР

Найдено, %: C 67.10; H 4.79; N 13.23. C₁₈H₁₅N₃O₃.

¹Н, δ, м.д.: 2.36 д (3H, CH3, J 0.5 Гц), 5.94 кв

Вычислено, %: C 67.29; H 4.67; N 13.08.

(1H_аром, J 0.5 Гц), 7.29-7.35 м (1H_аром), 7.42-7.44 м

N'-[(3-гидроксибензилиден)-4-гидрокси-2-

(4H_аром), 7.47-7.52 м (3Hаром), 8.03 уш.с (1Hаром),

метилхинолин-6-карбогидразид (7b). Выход 0.31 г

11.89 ш. (1H) и 14.00 с (1H, NH и OH). Найдено, %:

(97%), т. пл. 358°C. R_f 0.63 (этанол-толуол, 1:2.5).

C 64.48; H 4.31; N 16.60; S 9.44. C18H14N4OS.

Найдено, %: C 67.12; H 4.76; N 13.11. C₁₈H₁₅N₃O₃.

Вычислено, %: C 64.67; H 4.19; N 16.77; S 9.58.

Вычислено, %: C 67.29; H 4.67; N 13.08.

2-Mетил-6-[(5-фениламино)-1,3,4-тиодиазол-2-

N'-[(4-гидроксибензилиден)-4-гидрокси-2-

ил]хинолин-4-ол

(5). К

0.352 г

(1 ммоль)

метилхинолин]6-карбогидразид (7c). Выход 0.28 г

соединения 3 прибавляли 4 мл конц. H₂SO₄ и при

(87%), т. пл. 375°C. R_f 0.57 (этанол-толуол, 1:3).

комнатной температуре оставляли

3 ч. Затем

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. 2.38 д (3H, J 0.5 Гц, CH₃),

прибавляли 40 г толченого льда, образовавшийся

5.91 кв (1H, J 0.5 Гц), 6.76-6.81 м (2H_аром), 7.50-

осадок отфильтровывали и промывали водой.

7.57 м (3H_аром), 8.09 уш.д (1H_аром, J 8.7 Гц), 8.39 с

Выход 0.31 г (93 %), т. пл. > 380°C. R_f 0.68 (этанол-

(1H, =CH), 8.67 уш.с (1H_аром), 9.56 с (1H), 11.55

толуол, 1:2). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.64 с (3H,

уш.с (1H), и 11.69 с (1H, NH и 2OH). Найдено, %: C

CH₃), 6.74 с (1H_аром), 7.04 т.т (1H_аром, J 7.3, 1.0 Гц),

67.11; H 4.77; N 13.15. C₁₈H₁₅N₃O₃. Вычислено, %:

7.34-7.41 м (2H_аром), 7.64-7.68 м (2H_аром), 7.94 д

C 67.29; H 4.67; N 13.08.

(1H_аром, J 8.8 Гц), 8.40 д.д (1H_аром, J 8.8, 2.0 Гц), 8.45

д (1H_аром, J 2.0 Гц), 10.60 ш.с (1H) и 13.75 ш.с (1H,

N'-[(4-диметиламинобензилиден)-4-гидрокси-

NH и OH). Найдено, %: C 64.80; H 4.36; N 16.65; S

2-метилхинолин]6-карбогидразид

(7c). Выход

9.40. C₁₈H₁₄N₄OS. Вычислено, %: C 64.67; H 4.19; N

0.34 г (98%), т. пл. 370°C. R_f 0.49 (этанол-толуол,

16.77; S 9.58.

1:3). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. 2.45 уш.с (3H, CH₃),

3.03 с (6H, NCH₃), 6.10 уш.с (1H_аром), 6.67-6.73 м

2-Mетил-6-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-

(2H_аром), 7.52-7.58 м (2H_аром), 7.63 уш.д (1H_аром, J

хинолин-4-ол

(6). Смесь

0.217 г

(1 ммоль)

8.7 Гц), 8.15 д.д (1H_аром, J₁ 8.7, J₂ 2.1 Гц), 8.36 уш.с

соединения 2, 20 мл этанола, 0.8 мл CS₂ переме-

(1H_аром), 8.70 уш.д (1Hаром, J 2.1 Гц), 11.64 уш.с

шивали при комнатной температуре 30 мин., затем

(1H), и 12.10 ш. (1H, NH и OH). Найдено, %: C

прибавили 0.014 г (2.5 ммоль) KOH и перемеши-

68.71; H 5.87; N 16.15. C₂₀H₂₀N₄O₂. Вычислено, %:

вали при комнатной температуре 30 мин., затем

C 68.96; H 5.75; N 16.09.

кипятили 10 ч. После охлаждения прибавляли 20 мл

воды, отфильтровали, фильтрат подкисляли до

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

pH ~ 4.0. Образовавшийся осадок отфильтровы-

вали, промывали водой и перекристаллизовывали

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

из этанола. Выход 0.23 г (88.8%), т. пл. 230-231°C.

интересов.

Rf 0.43 (этанол-толуол, 1:3). Спектр ЯМР 1Н, δ,

м.д.: 2.37 с (3H, CH₃), 6.01 с (1H_аром), 7.66 д (1H_аром,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

J 8.4 Гц), 8.04 д.д (1H_аром, J 8.4, 2.1 Гц), 8.46 д

(1H_аром, J 2.1 Гц), 11.91 ш.с (1H) и 13.68 ш.с (1H,

1. Cortes J.E., Kantarjian H.M., Brummendorf T.H.,

OH и SH). Найдено, %: C 55.45; H 3.58; N 16.38; S

Kim D.W., Turkina A.G., Shen Z.X., Pasquini R.,

12.19. C₁₂H₉N₃O₂S. Вычислено, %: C 55.60; H 3.47;

Khoury H.J., Arkin S., Volkert A., Besson N., Abbas R.,

N 16.22; S 12.35.

Wang J., Leip E., Gambacorti-Passerini C. Blood. 2011,

118, 4567. doi 10.1182/blood-2011-05-355594

Соединения (7а-d). Смесь 0.217 г (1 ммоль)

2. Cortes J.E. Kim D.W., Kantarjian H.M., Brümmendorf T.H.,

соединения

15 мл этанола и

1 ммоль

Dyagil I., Griskevicius L., Malhotra H., Powell C.,

замещенные бензальдегиды (орто-, мета-, пара-

Gogat K., Countouriotis A.M., Gambacorti-Passerini C.

гидроксибензальдегид и пара-диметиламино-

J. Clin. Oncol.

2012,

30,

3486. doi

10.1200/

бензальдегид) кипятили 6-7 ч при перемешивании.

JCO.2011.38.7522

После охлаждения полученный осадок отфильт-

3. Musiol R., Jampilek J., Kralova K., Richardson R.,

ровывали и перекристаллизовывали из этанола.

Kalinowski D., Podeszwa B., Finster J., Niedbala H.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

302

АЛЕКСАНЯН и др.

Palkaa A. and Polanski J. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15,

Black D. S., Molecules. 2016, 21, 916. doi 10.3390/

1280. doi 10.1016/j.bmc.2006.11.020

molecules21070916

4. Eswaran S., Adhikari V.A., Shetty S.N. Europ. J. Med.

11. Kumar S., Bawa S., Gupta H. Mini-Rev. Med. Chem.

Chem. 2009, 11, 4637. doi 1016/j.ejmech.2009.06.031

2009, 9, 1648. doi 10.2174/138955709791012247

5. Eswaran S., Adhikari V.A., Pal N.K., Chowdhury I.H.

12. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. CA Cancer J. Clin.

Europ. J. Med. Chem. Lett. 2010, 3, 1040. doi 10.1016/

2014, 64, 9. doi 10.3322/caac.21208

j.bmcl.2009.12.045

13. Adsule S., Barve V., Chen D., Ahmed F., Dou Q.P.,

6. Eswaran S., Adhikari V.A., Kumar R.A. Europ. J. Med.

Padhye S., Sarkar F.H. J. Med. Chem. 2006, 49, 7242.

Chem. 2010, 3, 957. doi 10.1016/j.ejmech.2009.11.036

doi 10.1021/jm 0607121

7. Krafts K., Hempelmann K., Skorska-Stania A. Parasitol

14. Shi A., Nguyen T.A., Battina S.K., Rana S., Takemo-

Res. 2012, 1, 1. doi 10.1007/s 00436-012-2886-x

to D.J., Chiang P.K., Hua D.H. Bioorg. Med. Chem.

8. Feng Y., Lau E., Scortegagna M., Ruller C., De S.K.,

Lett. 2008, 18, 3364. doi 10.1016/j.bmcl 2008.04.024

Barile E., Krajewski S., Aza-Blanc P., Williams R.,

15. Малакян М., Баджинян С., Вартапетян Л., Григорян Д.,

Pinkerton A.B., Jackson M., Chin L., Pellecchia M.,

Егиазарян Д., Аветисян А., Алексанян И.,

Bosenberg M., Ronai Z.A. Pigm. Cell Melanoma Res.

Амбарцумян Л., Саргсян К. Хим.-фарм ж. 2009, 43,

2013, 26, 136. doi 10.1111/pcmr.12033

[Malakyan M., Bajinyan S., Vardevanyan L.,

9. Gholap A.R., Toti K.S., Shirazi, F., Kumari R.,

Grigoryan D., Yeghiazaryan D., Avetisyan A.,

Bhat M.K., Deshpande M.V., Srinivasan K.V. Bioorg.

Aleksanyan I., Hambardzumyan L., Sargsyan K. Parm.

Med. Chem.

2007,

15,

6705. doi

10.1016/

Chem. J. 2009, 43, 7.] doi 10.1007/s11094-009-0220-4

j.bmc.2007.08.009

16. Алексанян И.Л., Амбарцумян Л.П. ЖОрХ. 2017, 53,

10. Bingul M., Tan O., Gardner C.R., Sutton S.K.,

233. [Aleksanyan I.L., Hambardzumyan L.P. Russ. J. Org.

Arndt G.M., Marshall G.M., Cheung B.B., Kumar N.,

Chem. 2017, 53, 226.] doi 10.1134/s 1070428017020142

Synthesis and Some Transformations

of 4-Hydroxy-2-methylquinoline-6-carbohydrazide

I. L. Aleksanyan* and L. P. Hambardzumyan

Yerevan State University, 375025, Armenia, Yerevan, ul A. Manukvan 1

*e-mail: ialeksanyan@ysu.am

Received May 8, 2018

Revised May 25, 2018

Accepted December 11, 2018

The quinoline substituted

6-carbohydrazide was synthesized by the interaction of ethyl

4-hydroxy-2-

methylquinoline-6-carboxylate with hydrazinehydrate. The reaction of the carbohydrazide with phenylisothio-

cyanate yields phenylhydrazynocarbotioamide. Intramolecular cyclization of phenylhydrazino-carbotioamide in

alkaline and acidic media afforded quinolyl-substituted triazole and thiadiazole. The interaction of 6-

carbohydrazide with carbon disulfide in an alkaline media yielded a quinolyl substituted 1,3,4-oxadiazole and

the interaction same

6-carbohydrazide with substituted benzaldehydes were obtained N'-(substituted

benzylidenequinoline)-6-carbohydrazides.

Keywords: quinoline, carbotioamide hydrazinehydrate, phenylisothio-cyanate, phenylhydrazynocarbotioamide,

triazole, thiadiazol, carbon disulfide, oxadiazole, Schiff base

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019