ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, Том 55, № 2, с. 303-306

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.873

ОДНОСТАДИЙНОЕ ПОЛУЧЕНИЕ 5-МЕТИЛ-1,2,4-

ТРИАЗИНОВ ПУТЕМ ТРАНСФОРМАЦИИ ИХ 5-

ФЕНАЦИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

В. Л. Русинов^{a, b}, О. Н. Чупахин^{a, b}

^a Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина,

620002, Россия, г. Екатеринбург, ул. Мира 19

^b ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН» (ИОС УрО РАН),

620137, Россия, Свердловская область, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской 22/20

*e-mail: gvzyryanov@gmail.com

Поступила 1 августа 2018 г.

После доработки 11 августа 2018 г.

Принята к публикации 19 августа 2018 г.

Разработан удобный одностадийный метод получения 5-метил-1,2,4-триазинов путем трансформации 5-

фенацил-1,2,4-триазинов в щелочных условиях. Продукты реакции получены с выходами до 83%.

Ключевые слова: 5-Фенацил-1,2,4-триазины, щелочи, 5-метил-1,2,4-триазины, одностадийное превращение.

DOI: 10.1134/S05147492190 20186

1,2,4-Триазины, имеющие метильную группу в

может быть использован моногидразон 1,2-диона

положении С⁵, интересны с точки зрения

[9]. Также были описаны циклоконденсации на

возможностей их дальнейшей функционализации,

основе изонитрозопропиофенона

[10] или его

в частности, в результате ее галогенирования [1],

гидразона [11]. Наконец, возможно использование

реакций с иминами Манниха [2] и т.д. Кроме того,

оригинальной реакции 2-гидроксиимино-5-имино-

предварительное введение метильной группы в

4-метил-3-имидазолина с соляной или бромоводо-

1,2,4-триазиновые прекурсоры целесообразно для

родной кислотой с образованием 5-метилтриазинов

последующего получения соответствующих пири-

[12]. 5-Метил-1,2,4-триазин-4-оксиды могут быть

динов в результате реакций аза-Дильса-Альдера [3,

получены в результате конденсации гидразонов

4], в т.ч. внутримолекулярных [5], а также перег-

изонитрозосоединений с ортоэфирами

[13].

руппировки триазинового цикла при наличии в

Наконец, недавно описаны методы гетероцикли-

положении С³ остатка 2-пиридила, в т.ч. и в при-

зации 1,2,4-триазинового ядра, в результате чего

сутствии метильной группы в положении С⁵ [6].

также могут быть синтезированы 5-метилсодер-

жащие представители этого класса [4, 14].

Что касается методов получения 5-метил-1,2,4-

Дополнительно, метильная группа может быть

триазинов, то литературные данные ограни-

непосредственная введена в 1,2,4-триазин посредс-

чиваются использованием различных вариантов

твом ипсо-замещения, например, действием

гетероциклизации с применением метил-

реактивов Гриньяра на циано-

[15] или

содержащих синтонов, в ряде случаев

хлорзамещенные

[16]

1,2,4-триазины, а также

малодоступных. В частности, были использованы

замещением атома

хлора под действием

конденсации алифатических

1,2-дионов с

алкилидентрифенилфосфоранов [17].

амидразонами

[7],

а также гидразидами

карбоновых кислот в присутствии ацетата аммония

Кроме того, в литературе представлен

[8]. Кроме этого, в качестве исходного соединения

единичный, нетипичный пример образования 5-

303

304

КРИНОЧКИН и др.

R₂

KOH

EtOH^_H₂O

R₁

кипячение

H₃C

R₁

R₂

2a, b

1a, b

3a, b

(a) Ar = R₁ = Tol, R₂ = Ph;

(b) Ar = 4-MeOC₆H_4, R₁ = Me, R₂ = 4-ClC₆H₄.

метил-6-толил-3-(фурил-2)-1,2,4-триазина при

описанным методом превращения остатков

взаимодействии соответствующего 5-циано-1,2,4-

ацетофенона или трифторацетона в цианогруппу в

триазина с трифторацетонатом натрия,

положении С⁵ триазина под действием изоамил-

генерированным in situ (схема 1) [18]. По мнению

нитрита в присутствии бензойной или антранило-

авторов, изначально все же происходит

вой кислот, причем в последнем случае одновре-

образование продукта ипсо-замещения С⁵-

менно реализуется реакция аза-Дильса-Альдера,

цианогруппы на остаток трифторацетона с

приводящая к трансформации полученного

последующей нуклеофильной атакой молекулы

циано-1,2,4-триазина в соответствующий изохи-

воды по активированному присутствием СF₃-

нолин под действием арина, генерированного in

группы карбонильному атому углерода фрагмента

situ [19, 20].

трифторацетона с дальнейшим элиминированием

Таким образом, в рамках данной работы

молекулы трифторуксусной кислоты.

предложен эффективный одностадийный метод

Нами было установлено, что трансформации в

получения

5-метил-1,2,4-триазинов посредством

метильный фрагмент подвержены и остатки других

трансформации в щелочных условиях остатков

кетонов, а именно производных фенацила в поло-

ацетофенонов в данном положении. При этом

жении С⁵ 1,2,4-триазина, что делает данный метод

целевые продукты образуются с высокими выхода-

универсальным и доступным. Так, взаимодействие

ми, а исходные триазины с остатками ацетофено-

5-фенацил-1,2,4-триазинов 1, предварительно полу-

нов являются доступными соединениями.

ченных действием соответствующих ацетофенонов

(Z)-3-Метил-2-[6-(4-метоксифенил)-1-(4-хлор-

на 5Н-1,2,4-триазиноксиды 2 [19], с гидроксидом

фенил)-1,2,4-триазин-5-ил]этенол (1b) был получен

калия в водно-спиртовом растворе при кипячении в

по ранее предложенной методике для аналогичных

течение 1-2 ч с выходами до 83% приводит к соот-

соединений, исходя из соответствующего 1,2,4-

ветствующим 5-метил-1,2,4-триазинам 3 (схема 1).

триазин-4-оксида 2b [21]. Выход 68%, т. пл. 184-

Применимость реакции была продемонстрирована

186°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.61 с

на примере соединений

1, имеющих остатки

(3H, CH₃), 6.20 с (1H, H²), 7.07 м (2H, 4-MeOC₆H₄),

ацетофенона и 4-хлорацетофенона.

7.43 м (2H, 4-ClC₆H₄), 7.62 м (2H, 4-MeOC₆H₄), 7.75

Структура продуктов подтверждена на

м (2H, 4-ClC₆H₄), 14.92 с (1H, OH). Масс-спектр,

основании данных ЯМР ¹Н спектроскопии, масс-

m/z (I_отн., %): 354.10 [М + Н]⁺ (100).

спектрометрии и элементного анализа. В

Общая методика синтеза

5-метил-1,2,4-

частности, в спектрах ЯМР ¹Н можно отметить

триазинов (3). В смеси 45 мл этилового спирта и

наличие синглета протонов метильной группы в

5 мл воды растворяют 0.35 ммоль соответству-

положении С⁵ триазина в области 2.66-2.76 м.д., а

ющего

5-фенацил-1,2,4-триазина, вносят

59 мг

также сигналов протонов заместителей в

(1.05 ммоль) гидроксида калия, полученную смесь

положениях С³ и С⁶ при отсутствии сигналов

кипятят в течение 1-2 ч. Продукт экстрагируют

остатка фенацила.

ДХМ

(3×25 мл). Полученный экстракт сушат

В свете наблюдаемой нами трансформации

безводным сульфатом натрия, растворитель

необходимо провести аналогию с недавно

отгоняют при пониженном давлении. Аналити-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

ОДНОСТАДИЙНОЕ ПОЛУЧЕНИЕ 5-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНОВ

305

ческие образцы получают перекристаллизацией из

Shi B., Lewis W., Campbell I.B., Moody C.J. Org. Lett.

этанола.

2009, 11, 3686. doi 10.1021/ol901502u

Taylor E.C., Macor J.E. J. Org. Chem. 1989, 54, 4984.

3,5-Диметил-6-(4-метоксифенил)-1,2,4-три-

doi 10.1021/jo00282a005

азин (3a). Выход 62.5 мг (0.29 ммоль, 83%), т. пл.

Kopchuk D.S., Nikonov I.L., Khasanov A.F., Giri K.,

63-65°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.55 с

Santra S., Kovalev I.S., Nosova E.V., Gundala S.,

(3H, C³H₃), 2.76 с (3H, C5H3), 7.04 м (2H, 4-

Venkatapuram

P., Zyryanov G.V., Majeee A.,

МеОС₆Н₄), 7.62 м (2H, 4-МеОС₆Н₄). Масс-спектр,

Chupakhin O.N. Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 5119.

m/z (I_отн, %): 216.11 [М + Н]⁺ (100). Найдено, %: C

doi 10.1039/C8OB00847G

66.87; H 6.01; N 19.42. C₁₂H₁₃N₃O. Вычислено, %: C

Jouha J., Buttard F., Lorion M., Berthonneau C.,

66.96; H 6.09; N 19.52. [М + Н] 216.11.

Khouili M., Hiebel M.-A., Guillaumet G., Brière J.-F.,

Suzenet F. Org. Lett. 2017, 19, 4770. doi 10.1021/

5-Метил-3,6-ди-п-толил-1,2,4-триазин

(3b).

acs.orglett.7b02132

Выход 67 мг (0.24 ммоль, 69%), т. пл. 124-126°C.

Shiraishi M., Baba M., Seto M., Aramaki Y., Kanzaki N.,

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.47 с (6H, Tol),

Miyamoto N., Iizawa Y. EU Patent no. EP1422228(A1),

2.66 с (3H, C⁵H₃), 7.31-7.37 м (4H, Tol), 7.61 м (2H,

2004.

Tol), 8.39 м (2H, Tol). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

Ohsumi T., Neunhoeffer H. Heterocycles. 1992, 33,

276.15 [М + Н]⁺ (100). Найдено, %: C 78.41; H 6.11;

893. doi 10.3987/COM-91-S97

N 15.12. C₁₈H₁₇N₃. Вычислено, %: C 78.52, H 6.22,

N 15.26. [М + Н] 276.15.

10.

Teraji T., Shiokawa Y., Okumura K., Sato Y. US Patent

no. US4616014 (A), 1986.

Спектры ЯМР ¹H записаны на спектрометре Bruker

11.

Шабунина О.В., Криночкин А.П., Копчук Д.С.

Avance-400

(400 МГц), внутренний стандарт

Зырянов Г.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. ЖорХ.

SiMe₄. Температуры плавления измеряли на

2018, 54,

806.

[Shabunina O.V., Krinochkin A.P.,

приборе Boеtius. Масс-спектры (тип ионизации -

Kopchuk

D.S., Zyryanov G.V., Rusinov V.L.,

электроспрей) записаны на приборе MicrOTOF-Q II

Chupakhin O.N. Russ. J. Org. Chem. 2018, 54, 812.]

фирмы

«Bruker Daltonics» (Бремен, Германия).

doi 10.1134/S1070428018050287

Элементный анализ выполнен на CHN анализаторе

12.

Ueda T., Sakakibara J. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32,

РЕ 2400 II фирмы Perkin Elmer. Исходный триазин

2863. doi 10.1248/cpb.32.2863

1а [19] получен по описанной методике.

13.

Cerecetto H., González M., Onetto S., Risso M.,

Saenz P., Seoane G., Bruno A.M., Alarcon J., Olea-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Azar C., López de Ceráin A., Ezpeleta O., Monge A.

Med. Chem. Res. 2001, 10, 328.

Работа выполнена при поддержке Российского

14.

Crespin L., Biancalana L., Morack T., Blakemore D.C.,

Ley S.V. Org. Lett. 2017, 19, 1084. doi 10.1021/

Научного Фонда (грант № 18-73-10119).

acs.orglett.7b00101

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

15.

Ohba S., Konno S., Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull.

1991, 39, 486. doi10.1248/cpb.39.486

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

16.

Sanemitsu, Y., Nakayama, Y., Tanabe, Y., Matsumoto, H.,

Hashimoto, S.-I. Agric. Biol. Chem. 1990, 54, 3367. doi

интересов.

10.1271/bbb1961.54.3367

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

17.

Konno S., Sagi M., Agata M., Aizawa Y., Yamanaka H.

Heterocycles.

1984,

22,

2241. doi

10.3987/

R-1984-10-2241

1. Konno S., Sagi M., Takaharu E., Fujimura S., Hayashi K.,

Yamanaka H. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 1721. doi

18.

Прохоров А.М., Шумкова А.А., Устинова М.М.,

10.1248/cpb.36.1721.

Кожевников Д.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н.

2. Cerecetto H., González M., Risso M., Saenz P., Olea-

Вестник УГТУ-УПИ, сер. хим. 2003, 3, 82.

Azar C., Bruno A.M., Azqueta A., De Ceráin A.L.,

19.

Kopchuk D.S., Krinochkin A.P., Khasanov A.F.,

Monge A. Arch. Pharm. 2004, 337, 271. doi 10.1002/

Kovalev I.S., Slepukhin P.A., Starnovskaya E.S.,

ardp.200300839.

Mukherjee A., Rahman M., Zyryanov G.V., Majee A.,

3. Taylor E.C., Macor J.E. Tetrahedron Lett. 1985, 26,

Rusinov V.L., Chupakhin O.N., Santra S. Synlett. 2018,

2415. doi 10.1016/S0040-4039(00)94841-X

29, 483. doi 10.1055/s-0036-1590961

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019

306

КРИНОЧКИН и др.

20. Копчук Д.С., Никонов И.Л., Криночкин А.П.,

21. Прохоров A.M., Кожевников Д.Н., Русинов В.Л.,

Ковалев И.С., Зырянов Г.В., Русинов В.Л.,

Матерн А.И., Никитин М.М., Чупахин О.Н.,

Чупахин О.Н. ЖорХ. 2017, 53, 942. [Kopchuk D.S.,

Еременко И.Л., Александров Г.Г. ЖорХ. 2005, 41,

Nikonov I.L., Krinochkin A.P., Kovalev I.S.,

1736. [Prokhorov A.M., Kozhevnikov D.N., Rusinov V.L.,

Zyryanov G.V., Rusinov V.L., Chupakhin O.N. Russ.

Matern A.I., Nikitin M.M., Chupakhin O.N.,

J. Org. Chem.

2017,

53,

959.] doi

10.1134/

Eremenko I.L., Aleksandrov G.G. Russ. J. Org. Chem.

S1070428017060264

2005, 41, 1702.] doi 10.1007/s11178-006-0022-z

One-Step Preparation of 5-Methyl-1,2,4-Triazines

by Transformation of Their 5-Phenacyl Substituted Derivatives

A. P. Krinochkin^{a, b}, D. S. Kpochuk^{a, b}, I. S. Kovalev^a, G. V. Zyryanov^{a, b,}*,

V. L. Rusinov^{a, b}, and O. N. Chupakhin^{a, b}

^a Ural Federal University named after the First President of Russia B. N. Yeltsin, 620002, Russia, Yekaterinburg, ul. Mira 19

^b Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Division, RAS,

620137, Russia, Sverdlovsk Region, Yekaterinburg, ul. Sofia Kovalevskaya 22/20

*e-mail: gvzyryanov@gmail.com

Received August 1, 2018

Revised August 11, 2018

Accepted August 19, 2018

A convenient one-step method for the preparation of 5-methyl-1,2,4-triazines by transforming 5-phenacyl-1,2,4-

triazines under alkaline conditions was developed. The reaction products were obtained in yields up to 83%.

Keywords: 5-Phenacyl-1,2,4-triazines, alkalies, 5-methyl-1,2,4-triazines, one-step transformation

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 2 2019