ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 3, с. 386-390

УДК 547.022 + 547.514

УСТАНОВЛЕНИЕ СТРОЕНИЯ ДИАСТЕРЕОМЕРОВ

БИС-ТИААДДУКТОВ МИХАЭЛЯ ИЗ РЕАКЦИИ

МЕТИЛ(5-МЕТИЛИДЕН-4-ОКСОЦИКЛОПЕНТ-2-ЕН-1-ИЛ)-

АЦЕТАТА С ЭТИЛМЕРКАПТАНОМ

Л. В. Спирихин^a, М. С. Мифтахов^a

^a ФГБУН «Уфимский Институт химии Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71

*e-mail: bioreg@anrb.ru

^b ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет»,

450076, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул З. Валиди 32

Поступила в редакцию 31 октября 2018 г.

После доработки 12 ноября 2018 г.

Принята к публикации 16 декабря 2018 г.

Из четырех, ожидаемых по реакции тиа-Михаэля продуктов, были выделены и охарактеризованы три

диастереомера. Преобладающим является all-trans диастереомер, суммарное содержание минорных cis-

trans- и trans-cis-изомеров не превышает

30%. Отнесение диастереомеров сделано с учетом

характеристичных значений КССВ смежных протонов при кольцевых тризамещенных углеродах в

спектрах ЯМР ¹Н.

Ключевые слова: реакция тиа-Михаэля, циклопентанон, относительная конфигурация, диастеромеры,

вицинальные константы спин-спинового взаимодействия.

DOI: 10.1134/S0514749219030091

Кросс-сопряженные циклопентадиеноны, в

(ЯМР ¹Н). Колоночной хроматографией на SiO₂

частности Δ¹²-простагландины J (PGJ), пред-

удалось выделить в индивидуальном состоянии

ставляют особый интерес в поиске антиракового

соединения

2a и

2б, третье соединение

2в

действия стуктур [1-3] (cм. например, структуру

охарактеризовано в смесях с первым или вторым в

Δ¹²-PGJ₂).

отдельности. Четвертый возможный изомер 2г не

был обнаружен.

Синтезированный нами ранее циклопента-

диенон

[4], содержащий фармакологически

Известно, что для циклопентанона наличие sp²-

важный фрагмент кольцевой части упомянутых

гибридизованного атома приводит к значи-

кросс-сопряженных простагландинов, привлекает

тельному увеличению барьера внутрициклической

внимание как оригинальный прекурсор и более

инверсии (~2.5 ккал/моль против 0.1 ккал/моль

доступный биоизостер последних. Как известно,

для циколпентана), делает предпочтительным

антираковую активность кросс-сопряженных Δ¹²-

C-2 конформацию полукресла (T) и исключает

PGJ₂ и др. связывают с их способностью к

из конформационного движения C_S форму

ковалентному связыванию с SH- и NH-группами

ферментов [5, 6].

CO₂H

CO₂Me

В данной работе мы с целью оценки реак-

ционной способности изучили реакцию 1с EtSH.

При экспериментальной проверке эта реакция

гладко протекала в растворе CH₂Cl₂ при катализе

Δ¹²-PGJ₂

NEt₃, приводя с высоким выходом к стерео-

изомерной смеси 2a, 2б и 2в в соотношении 5:1:0.8

Рис. 1. Структуры Δ¹²-PGJ₂ и циклопентадиенона 1.

386

УСТАНОВЛЕНИЕ СТРОЕНИЯ ДИАСТЕРЕОМЕРОВ

387

Схема 1.

EtSH, NEt₃

CO₂Me

CH₂Cl₂, 20^oC

2б

2в

CO₂Me

2г

конверта (E) - интерконверсия циклопентанона

ЯМР: {¹H, ¹³C} HSQC, {¹H, ¹³C} HMBC и {¹H, ¹H}

происходит через планарное состояние

[7-9].

COSY-DQF. Анализ тонких расщеплений в

Работы,

посвященные

исследованию

спектрах ЯМР ¹H сопровождался симуляцией [14]

конформационного состояния в замещенных

спектров и итерационным

[15] подбором

циклопентанонах с использованием оптической

параметров спектров (рис.

2), что позволило

[10, 11] и ЯМР [12, 13] спектроскопии, показали,

надежно установить химические сдвиги (ХС) и

что наличие различных заместителей не

константы

спин-спинового

взаимодействия

влияет на предпочтительность конформации

(КССВ) всех сигналов, как для индивидуальных

полукресла (T). Таким образом, более простой

соединений 2a и 2б, так и для спектров смесей

конформационный

состав

циклопентанона

стереоизомеров 2a+2в и 2б+2в.

позволяет с успехом использовать внутри-

Установлено, что для соединения

2а

циклические вицинальные протон-протонные

константы спин-спинового взаимодействия между

константы спин-спинового взаимодействия (³J_HH)

протонами цикла составили

³J_1-5

10.3 и

³J_1-2

для интерпретации стереохимического строения

10.9 Гц, что указывает на транс-ориентацию

его производных.

протонов при С-5, С-1 и С-2 относительно друг

Предварительные отнесения сигналов для

друга. Псевдо-аксиальное расположение протона

стереоизомеров

2а-в сделаны на основании

Н-5 подтверждает и величина вицинальной КССВ

данных двумерных корреляционных спектров

с одним из протонов при С-4, равная 10.6 Гц.

HB-4

HA-6

CH₂-9

CH₂-7

HB-6

HB-2' H_A-2'

HA-4

H-5

H-1

H-2

Рис. 2. Экспериментальный (вверху) и симулированный (снизу) спектры ЯМР ¹H для соединения 2a.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 3 2019

388

ЛОБОВ и др.

Данные спектров ЯМР ¹H и ¹³C (м.д.) в CDCl₃ для стереоизомерных соединений 2a-в

№ соединения

C-1

C-2

C-3

C-4

C-5

H-1

H-2

H-4

H-5

43.08

53.99

214.40

46.55

43.08

2.48

2.41

2.28; 2.83

3.12

2б

41.09

51.19

215.41

46.57

42.93

2.93

2.33

2.57; 2.61

3.76

2в

40.68

48.92

215.35

42.98

41.78

2.89

3.11

2.27; 2.68

3.35

Таким образом, соединение 2а имеет транс-, транс-

при С-4 углеродном атоме равным 5.6 и 2.8 Гц

конфигурацию с псевдо-экваториальной ориентацией

(схема 3).

заместителей (схема 2).

Для соединения 2в были установлены величины

Для соединения 2б значение КССВ ³J_1-2 11.1 Гц

КССВ протонов цикла ³J_1-2 8.1, ³J_1-5 3.6, ³J_5-4B 8.1 и

указывает на транс-диаксиальное расположение

³J_5-4A 3.6 Гц. Значения величин КССВ указывают

протонов Н-1 и Н-2. Величина же КССВ протонов

на цис-, транс-расположение заместителей при

Н-1 и Н-5 3J1-5 5.6 Гц свидетельствует о цис-

С-2, С-1 и С-5 со сдвигом конформационного

расположении. С учетом этих данных стерео-

равновесия в сторону формы полукресла с

изомеру приписана структура 2б с транс-, цис-

конфигурацией заместителей. Псевдоэкватори-

псевдоаксиальным протоном при С-2 и псевдо-

альное расположение протона Н-5 подтверждает

экваториальным расположением протонов при С-5

малые величины КССВ этого протона с протонами

и С-1 углеродных атомах (схема 4).

Схема 2.

SEt

10.9 Гц

10.3 Гц

CH₂SEt

CH₂CO₂Me

10.6 Гц

CH₂SEt

HB EtS

7.6 Гц

CH₂CO₂Me

Схема 3.

CH₂CO₂Me

SEt

2.8 Гц

11.1 Гц

CH₂SEt

H EtS

5.6 Гц

CH₂CO₂Me

CH₂SEt

5.8 Гц

2б

Схема 4.

CH₂CO₂Me

3.6 Гц

CH₂SEt

8.1 Гц

EtS

CH₂SEt

8.1 Гц

CH₂CO₂Me

3.6 Гц SEt

2в

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 3 2019

УСТАНОВЛЕНИЕ СТРОЕНИЯ ДИАСТЕРЕОМЕРОВ

389

Химические сдвиги циклических углеродных ато-

испарителе,

остаток

очищали колоночной

мов в спектре ЯМР ¹³С (см. таблицу) подтверждают

хроматографией на силикагеле и выделили

найденное расположение заместителей по данным

сульфиды 2а-в суммарным выходом более 95%.

спектров ЯМР ¹H. Так, для транс-дизамещенного

Meтил {(1R*,2R*,5R*)-5-(этилтио)-2-[(этилтио)-

соединения 2а в сравнении с 2б и 2в все сигналы

метил]-3-oксoциклопентил}aцетат (2a). Бесцветное

углеродных атомов при заместителях находятся в

масло, R_f 0.71 (петролейный эфир-EtOAc, 7:3). ИК

слабом поле: 53.99 (С-2), 43.08 (С-5) м.д. Для соеди-

спектр (KBr), ν_max, см^-1: 2967, 2928, 2872, 1741, 1437,

нения 2б, где заместитель при С-2 атоме в транс-

1263, 1171, 1148. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, J, Гц), δ,

расположении к заместителю при С-1, имеет хими-

м.д.: 1.21 т (3H, ³J_8-7 7.4, H-8); 1.25 т (3H, ³J_10-9 7.4,

ческий сдвиг С-2 также в слабом поле 51.19 м.д. Для

H-10); 2.28 д.д (1H, ²J 18.6, ³J_4A-5 10.6, H_A-4); 2.41

соединения 2в с цис-расположением заместителей

д.д.д.д (1H, ³J_2-1 10.9, ³J_2-6A 5.5, ³J_2-6B 4.1, ⁴J_2-4B 1.2, H-2);

при С-2 и С-1 углеродных атомах наблюдаются

2.48 д.д.д.д (1H, ³J_1-2 10.9, ³J_1-5 10.3, ³J_1-2'A 5.5, ³J_1-2'B

сдвиги в сильное поле 48.92 (С-2) и 40.68 (С-1) м.д.

5.1, H-1); 2.50 кв (2H, ³J_7-8 7.4, H-7); 2.58 кв (2H, ³J_9-10

Таким образом, на основании анализа величин

7.4, H-9); 2.72 д.д (1H, ²J 15.8, ³J_2'A-1 5.5, H_A-2'); 2.80

вицинальных констант спин-спинового взаимо-

д.д (1H, ²J 15.8, ³J_2'B-1 5.1, H_B-2'); 2.80 д.д (1H, ²J 13.4,

действия кольцевых протонов, установлена

³J_6A-2 5.5, H_A-6); 2.83 д.д.д (1H, ²J 18.6, ³J_4B-5 7.6, ⁴J_4B-

относительная конфигурация в диастеромерных

1.2, H_B-4); 2.86 д.д (1H, ²J 13.4, ³J_6B-2 4.1, H_B-6);

тризамещенных бис-тиааддуктов Михаэля из

3.12 д.д.д (1H, ³J_5-4A 10.6, ³J_5-1 10.3, ³J_5-4B 7.6, H-5);

реакции метил(5-метилиден-4-оксоциклопент-2-ен-

3.68 с (3H, OCH₃). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.:

1-ил)ацетата с этилмеркаптаном.

14.67 (C-8); 14.96 (C-10); 25.13 (C-9); 27.28 (C-7);

30.19 (C-6); 35.31 (C-2'); 43.08 (C-5); 43.08 (C-1);

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

46.55 (C-4); 51.75 (OCH₃); 53.99 (C-2); 172.31 (C-1');

214.40 (C-3). ESI m/z: 229 [M - EtSH]⁺ (100%), 199

Анализы проведены на оборудовании ЦКП

[M - EtSH - C₂H₆]⁺ (60%), 167 [M - 2EtSH]⁺ (95%).

«Химия» УфИХ РАН. ИК спектры получены на

Meтил {(1S*,2S*,5R*)-5-(этилтио)-2-[(этилтио)-

спектрофотометре Shimadzu IR Prestige-21 в тонком

метил]-3-oксoциклопентил}aцетат (2б). Бесцветное

слое или в вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹H и ¹³С

масло, R_f 0.71 (петролейный эфир-EtOAc, 7:3,). ИК

зарегистрированы на импульсном ЯМР спектрометре

спектр (KBr), ν_max, см^-1: 2964, 2926, 2872, 1740, 1436,

Bruker Avance III

500 MHz (рабочая частота

1262, 1165. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, J, Гц), δ, м.д.:

500.13 МГц, ¹Н и 125.47 МГц, ¹³С) в CDCl₃, внутрен-

1.21 т (3H, ³J_10-9 7.4, H-10); 1.22 т (3H, ³J_8-7 7.4, H-8);

ний стандарт - CHCl₃. Масс-спектры ионизации

2.33 д.т (1H, ³J_2-1 11.1, ³J_2-6 5.0, H-2); 2.50 кв (2H, ³J_9-10

электрораспылением (ИЭР) получены на ВЭЖХ масс-

7.4, H-9); 2.51 кв (2H, ³J_7-8 7.4, H-7); 2.57 д.д (1H, ²J

спектрометре LCMS—2010EV (Shimadzu) в режиме

18.5, ³J_4A-5 2.8, H_A-4); 2.61 д.д (1H, ²J 18.5, ³J_4B-5 5.6,

положительных и отрицательных ионов при

H_B-4); 2.71 д.д (1H, ²J 16.9, ³J_2'A-1 5.3, H_A-2'); 2.78

потенциале капилляра

4.5

кВ и

-3.5 кВ

д.д (1H,

²J 16.9, ³J_2'B-1 9.4, H_B-2'); 2.80 д (2H, ³J_6-2

соответственно. Подвижная фаза ацетонитрил-

5.0, H-6); 2.93 д.д.д.д (1H, ³J_1-2 11.1, ³J_1-5 5.8, ³J_1-2'B

вода (95:5), скорость потока 0.1 мл/мин. Для ТСХ

9.4, ³J_1-2'A 5.3, H-1); 3.70 с (3H, OCH₃); 3.76 д.д.д

анализа применяли хроматографические пластины

(1H, ³J_5-1 5.8, ³J_5-4B 5.6, ³J_5-4A 2.8, H-5). Спектр ЯМР

Sorbfil Sorbpolimer (Краснодар, Россия), в системах

¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 14.54 (C-8); 14.64 (C-10); 25.55

петролейный эфир (ПЭ)

- этилацетат (ЭA) и

(C-9); 27.37 (C-7); 29.99 (C-6); 34.59 (C-2'); 41.09

хлороформ - метанол в различных пропорциях;

(C-1); 42.93 (C-5); 46.57 (C-4); 51.19 (C-2); 51.80

пятна визуализировали анисовым альдегидом. Для

(OCH₃); 172.44 (C-1'); 215.41 (C-3). ESI m/z: 291 [M +

колоночной хроматографии использовали Silica gel

H]⁺ (8%), 229 [M - EtSH]⁺ (55%), 199 [M - EtSH -

60, 0.04-0.063 мм, производства Lancaster.

C₂H₆]⁺ (80%), 167 [M - 2EtSH]⁺ (100%).

Синтез сульфидов 2а-в. К раствору 166.2 мг

Meтил {(1S*,2R*,5S*)-5-(этилтио)-2-[(этилтио)-

(1 ммоль) циклопентадиенона 1 в 30 мл CH₂Cl₂

метил]-3-oксoциклопентил}-aцетат (2в). Бесцветное

добавили 310 мг (1.39 мл, 5 ммоль) этилмеркаптана,

масло, R_f 0.71 (петролейный эфир-EtOAc, 7:3). Спектр

1010 мг (1.39 мл, 10 ммоль) триэтиламина и массу

ЯМР ¹H (CDCl₃, J, Гц), δ, м.д.: 1.24 т (3H, ³J_8-7 7.4, H-8);

перемешивали при комнатной температуре до

1.28 т (3H, ³J_10-9 7.4, H-10); 2.24 д.д (1H, ²J 16.0, ³J_2'A-1

полного израсходования исходного соединения 1

9.9, H_A-2'); 2.27 д.д (1H, ²J 20.0, ³J_4A-5 3.6, H_A-4); 2.36

(ТСХ). После этого раствор упарили на роторном

д (1H, ²J 13.1, ³J_6A-2 10.1, H_A-6); 2.53 кв (2H, ³J_7-8 7.4,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 3 2019

390

ЛОБОВ и др.

H-7); 2.64 д.д (1H, ²J 16.0, ³J_2'B-1 5.6, H_B-2'); 2.68 д.д (1H,

4. Vostrikov N.S., Lobko I.F., Spirikhin L.V., Vakhitova Yu.V.,

²J 20.0, ³J_4B-5 8.1, H_B-4); 2.89 д.д.д.д (1H, ³J_1-2'A 9.9, ³J_1-2

Pivnitsky K.K., Miftakhov M.S. Mendeleev Commun.

2017, 27, 125. doi 10.1016/j.mencom.2017.03.005

8.1, ³J_1-2'B 5.6, ³J_1-5 3.6, H-1); 2.95 д (1H, ²J 13.1, ³J_6B-2

4.4, H_B-6); 3.11 д.д.д (1H, ³J_2-6A 10.1,³J_2-1 8.1, ³J_2-6B 4.3,

5. Suzuki M., Mori M., Niva T., Hirata R., Furuta K.,

Ishikawa T., Nojori R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,

H-2); 3.35 д.д.д (1H,³J_5-4B 8.1,³J_5-1 3.6,³J_5-4A 3.6, H-5);

2376. doi 10.1021/ja9628359

3.69 с (3H, OCH₃). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 14.58

6. Fukushima M. Eicosanoids, 1990, 3, 189-199.

(C-8); 14.66 (C-10); 25.59 (C-9); 26.71 (C-7); 27.30 (C-6);

7. Lightner D.A., Gurst J.E., Organic Conformational

32.88 (C-2'); 40.68 (C-1); 41.78 (C-5); 42.98 (C-4);

Analysis and Stereochemistry from Circular Dichroism

48.92 (C-2); 51.91 (OCH₃); 172.37 (C-1'); 215.35 (C-3).

Spectroscopy. New York: Wiley, 2000.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

8. Tamagawa K., Hilderbrandt R.L., Shen Q. J. Am. Chem.

Soc. 1987, 109, 1380. doi 10.1021/ja00239a016

Работа выполнена в рамках тем государственного

9. Yufit D.S., Howard J.A.K. Acta Cryst. 2011, C67, o104.

задания АААА-А17-117011910027-0 и АААА-А17-

doi 10.1107/S0108270111004069

117011910032-4.

10. Ouannes C., Jacques J. Bull. Soc. Chim. France. 1965,

3611.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

11. Bardet M.L., Granger R., Sablayrolles M.C., Girard J.P.

J. Mol. Struct.

1972,

13,

59. doi

10.1016/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

0022-2860(72)87032-7

интересов.

12. Sablayrolles C., Granger R., Girard J.-P., Bodot H.,

Aycard J.-P., Bardet L. Org. Magn. Reson. 1974, 6,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

161.

doi 10.1002/mrc.1270060307

1. Straus D.S., Glass C.K. Med. Res. Rev. 2001, 21, 185.

13. Lambert J.B., Johnson S.C., Xue L. J. Am. Chem. Soc.

doi 10.1002/med.1006

1994, 116, 6167. doi 10.1021/ja00093a015

2. Roberts S.M., Santoro M.G., Sickle E.S. J. Chem. Soc.,

14. NMR-SIM Experiment Simulator v 5.2.1 by Bruker

Perkin Trans. 1. 2002, 1735. doi 10.1039/B110043M

BioSpin GmbH, 2006.

3. Das S., Chandrasekhar S., Srivari Y., Jhillu S. Grec.

15. Topspin DAISY program v. 2.0.0 by Bruker BioSpin

Chem. Rev. 2007, 107, 3286. doi 10.1021/cr068365a

GmbH, 2007.

Establishment of the Structure of Diastereomeric Michael

Bis-Tia Adduct from Reaction of Methyl-(5-Methyliden-

4-Oxocyclopent-2-en-1-yl)acetate with Ethylmercaptan

A. N. Lobova,*, N. S. Vostrikov^a, Z. R. Makaev^b, Y. N. Biglova^b,

L. V. Spirikhin^a, and M. S. Miftakhov^a

^a Ufa Institute of Chemistry, Subdivision of the Ufa Federal Research Centre, RAS,

450054, Russia, Republic of Bashkortostan, Ufa, pr. Oktyabrya 71

*e-mail: bioreg@anrb.ru

^b Bashkir State University, 450076 Russia, Republic of Bashkortostan, Ufa, ul. Validy 37

Received September 5, 2018

Revised October 12, 2018

Accepted November 8, 2018

Three of the four expected by tia-Michael reaction diastereomers were isolated and characterized. The all-trans

diastereomer is predominant, the total content of the minor cis-trans and trans-cis isomers does not exceed 30%.

The stereochemistry of these diastereomers was established by a characteristic vicinal coupling constant values

of ring protons in ¹H NMR spectra.

Keywords: tia-Michael reaction, cyclopentanone, relative configuration, diastereomers, vicinal coupling

constants

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 3 2019