ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 3, с. 465-468

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.831.738

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ТИОСЕМИКАРБАЗОНОВ

ЗАМЕЩЕННЫХ В БЕНЗОЛЬНОМ КОЛЬЦЕ

4-(2-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛХИНОЛИН-3-ИЛ)БУТАН-2-ОНОВ

Ереванский государственный университет 375025, Армения, г. Ереван, ул. Алека Манукяна 1

*e-mail: ialeksanyan@ysu.am

Поступила в редакцию 8 мая 2018 г.

После доработки 14 мая 2018 г.

Принята к публикации 28 декабря 2018 г.

Синтезированы хинолин замещенные тиазолидины и тиазлидиноны - взаимодействием тиосеми-

карбазонов замещенных

3-(3-оксобутил)хинолинов с бромацетофеноном и с этиловым эфиром

бромуксусной кислоты в условиях реакции модифицированной гетероциклизации.

Kлючевые слова: хиноли, тиазолидин, тиазлиднон, тиосемикарбазон,

3-(3-оксобутил)хинолин,

бромацетофенон, этиловый эфир бромуксусной кислоты.

DOI: 10.1134/S0514749219030248

Производные хинолина как ситетического, так и

кольце

2-гидрокси-4-метил-3-(3-оксобутил)хино-

природного происхождения представляют значи-

линов

(1а-с)

[17]. Для синтеза целевых

тельный интерес как биологически активные и

гетарилхинолинов проведена реакция

1а-с с

фармакологически ценные соединения [1]. Химия

тиосемикарбазидом при кипячении в среде

хинолинов и его производных предмет интен-

абсолютного этаноле в соотношении 1:1. Установ-

сивного изучения в связи различных интересных

лено, что в результате реакции образуются

биоактивностей, таких как антибактериальные,

тиосемикарбазоны

(2a-с) в виде син- и анти-

противогрибковые, противовоспалительные, противо-

изомеров в соотношении 1:3. Соединения 2a-с

малярийные и противоопухолевые действия [2-8].

конденсируются с этиловым эфиром монобром-

Противоопухолевая активность производных

уксусной кислоты и бромацетофеноном в при-

хинолина довольно широко, последние были иссле-

сутствии ацетата натрия с замыканием

4-тиа-

дованы против многих видов рака, таких как

золидиноного и 4-фенилтиазолидинового цикла и

молочной железы, предстательной железы,

образованием хинолил замещенных тиазолиди-

желудочно-кишечного тракта, толстой кишки и

нонов (3а-с) и тиазолидинов (4а-с) (см. схему).

печени

[9-12]. Важно отметить, что ряд

Спектры ЯМР¹Н регистрировали на приборе

хинолиновых противораковых препаратов также

Varian Mercury-300 в ДМСО-d₆-ССl4 (1:3). Ход

использовались клинически, включая камптотецин

реакции и чистоту полученных соединений

и его аналоги [13, 14] и босутиниб [15, 16].

контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol

Известно, что тиосемикарбазоны составляют

UV-254 (проявитель - пары йода).

один из самых универсальных классов соединений,

обладающие широким спектром биологических

Тиосемикарбазоны замещенных в бензоль-

активностей. Соответственно, настоящая работа

ном кольце 2-гидрокси-3-(3-оксобутил)-4-метил-

направлена на разработку и синтез новых тиазо-

хинолинов

(2a-с). получили аналогично

[18].

линейных хинолиновых соединений, полученные

Смесь 5 ммоль соединения 1а-с [17]. 20 мл этанола

циклизацией хинолин тиосемикарбазонов на базе

и 0.455 г (5 ммоль) тиосемикарбазида кипятили 3 ч

ранее полученных нами замещенных в бензольном

при перемешивании. После охлаждения

465

466

АЛЕКСАНЯН, АМБАРЦУМЯН

CH₃

N NH₂

CH₃

H₂N

NH₂

CH₃

1a-c

2a-c

Br CH₂

C O

CH₂Br

C₂H₅O

CH₃

3a-c

4a-c

R = H (a); 6-CH₃ (b); 8-CH₃ (c).

полученный осадок отфильтровывали и промывали

ния 2a-c, 10 мл абс. этанола, 0.246 г (3 ммоль) безвод-

этанолом.

ного ацетата натрия и 0.22 г, 0.15 мл (1.3 моль)

этилового эфира бромуксусной кислоты кипятили

Тиосемикарбазон 4-(2-гидрокси-4-метилхино-

4-5 ч при перемешивании. После охлаждения

лин-3-ил)бутан-2-она (2а). Выход 0.98 г (98%),

полученные осадки отфильтровывали, промывали

т.пл. 235°С, Rf 0.57 (этанол-толуол, 1:3). Спектр

этанолом и сушили.

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: (Смесь двух изомеров - 1:3, син- и

анти-), 2.01 и 2.06 с (2.25H и 0.75H, CH₃), 2.38-

2-Гидрокси-3-{3-[тиазол-4-он-2(3Н)-илиденгидра-

2.45 м (2H, CH₂), 2.45 и 2.51 с (2.25H и 0.75H, CH₃),

зоно]бутил}-4-метилхинолин (3a). Выход 0.32 г

2.76-2.84 и 2.88-2.95 м (0.5H и 1.5H, CH₂), 7.05-

(93%), т.пл. 249-250°С, Rf 0.56 (этанол-толуол,

7.16 м (1H_аром), 7.24-7.40 м (3H_аром и NH₂), 7.59-

1:3). Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 2.04 с (3H, CH₃), 2.40-

7.69 м (1H_аром), 7.81 м (1H, NH₂), 9.64 и 10.54 с

2.47 м (2H, CH₂), 2.47 с (3H, CH₃), 2.88-2.95 м (2H,

(0.75H и 0.25H, NH), 11.58 и 12.10 9.30 с (0.75H и

CH₂), 3.63 с (2H, SCH₂), 7.05-7.11 м (1H_аром), 7.25-

0.25H, NH). Найдено, %: С 59.79; Н 5.77; N 18.36; S

7.36 м (2H_аром), 7.60-7.64 м (1H_аром), 11.53 уш.с (2H,

10.72. C₁₅H₁₈N₄OS_. Вычислено, %: С 59.60; Н 5.96;

NH, OH): ЯМР ¹³C (75.465 MHz, ДМСО-CCl₄, 1:3),

N 18.54; S 10.60.

δ, м.д.: 14.36, 17.18, 23.52, 32.26, 36.80, 38.94, 39.21,

39.49, 39.77, 40.05, 95.49, 115.09, 119.85, 120.64,

Тиосемикарбазон 4-(2-гидрокси-4,6-диметил-

12.69, 123.57, 123.77, 128.21, 130.35, 137.19, 141.20,

хинолин-3-ил)бутан-2-она

(2б). Выход

1.47 г

161.22, 164.50: Найдено, %: С 59.76; Н 5.51; N

(93%), т.пл. 230°С, R_f 0.55 (этанол-толуол, 1:3). Най-

16.29; S 9.48. C₁₇H₁₈N₄O₂S. Вычислено, %: С 59.63;

дено, %: С 60.61; Н 6.50; N 17.89; S 10.01. C₁₆H₂₀N₄OS_.

Н 5.30; N 16.36; S 9.36.

Вычислено, %: С 60.76; Н 6.33; N 17.72; S 10.13.

Тиосемикарбазон 4-(2-гидрокси-4,8-диметил-

2-Гидрокси-3-{3-[тиазол-4-он-2(3Н)-илиден-

хинолин-3-ил)бутан-2-она

(2с). Выход

1.52 г

гидразоно]бутил}-4,6-диметилхинолин (3б). Выход

(96%), т.пл. 231-232°С, Rf 0.56 (этанол-толуол,

0.34 г (96%), т.пл. 262°С, R_f 0.60 (этанол-толуол,

1:3). Найдено, %: С 60.88; Н 6.20; N 17.61; S 10.24.

1:3). Найдено, %: С 60.46; Н 5.51; N 15.88; S 8.81.

C₁₆H₂₀N₄OS. Вычислено, %: С 60.76; Н 6.33; N

C₁₈H₂₀N₄O₂S. Вычислено, %: С 60.65; Н 5.66; N

17.72; S 10.13.

15.72; S 9.00.

Замещенные в бензольном кольце 2-гидрокси-

2-Гидрокси-3-{3-[тиазол-4-он-2(3Н)-илиден-

3-{3-[тиазол-4-он-2(3Н)-илиденгидразоно]бутил}-

гидразоно]бутил}-4,8-диметилхинолин

(3с).

4-метилхинолины (3a-с). Смесь 1 ммоль соедине-

Выход 0.32 г (91%), т.пл. 259°С, R_f 0.57 (этанол-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 3 2019

СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ТИОСЕМИКАРБАЗОНОВ

467

толуол, 1:4). Найдено, %: С 60.49; Н 5.54; N 15.85;

2. Chen Y.L., Huang, C.J., Huang Z.Y., Tseng C.H.,

S 8.86. C₁₈H₂₀N₄O₂S. Вычислено, %: С 60.65; Н

Chang F.S., Yang S.H., Lin S.R., Tzeng C.C., Bioorg. Med.

Chem. 2006, 14, 3098. doi 10.1016/j.bmc.2005.12.019

5.66; N 15.72; S 9.00.

3. Chen Y.L., Zhao Y.L., Lu C.M., Tzeng C.C., Wang J.P.

Замещенные в бензольном кольце 2-гидрокси-

Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 4373. doi 10.1016/

3-{3-[4-фенилтиазол-2(3Н)-илиденгидразоно]-

j.bmc.2006.02.039

бутил}-4-метилхинолины (4a-с). Смесь 1 ммоль

4. Feng Y., Lau E., Scortegagna M., Ruller C., De S.K.,

Barile E., Krajewski S., Aza-Blanc P., Williams R.,

соединения 2a-с, 10 мл абс. этанола, 0.246 г (3 ммоль)

Pinkerton A.B., et al. Pigm. Cell Melanoma Res. 2013,

безводного ацетата натрия и 0.199 г (1 ммоль) бром-

26, 136. doi 10.1111/pcmr.12033

ацетофенона кипятили 4-5 ч при перемешивании.

5. Gholap A.R., Toti K.S., Shirazi F., Kumari R., Bhat M.K.,

После охлаждения полученные осадки отфильт-

Deshpande M.V. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6705.

ровывали, промывали этанолом и сушили.

doi 10.1016/j.bmc.2007.08.009

6. Krafts K., Hempelmann E., Skorska-Stania A.

2-Гидрокси-3-{3-[4-фенилтиазол-2(3Н)-илиден-

Parasitol. Res. 2012, 111, 1. doi 10.1007/s00436-012-

гидразоно]бутил}-4-метилхинолин

(4a). Выход

2886-x

0.39 г (96%), т.пл. 240-241°С, Rf 0.65 (этанол-

7. Faydy M. El., Djassinra T., Haida S., Rbaa M., Ounine K.,

толуол, 1:3). Найдено, %: С 68.80; Н 5.68; N 14.04;

Kribii A., Lakhriss B. JMES, 2017, 8, 3855.

S 8.10. C₂₃H₂₂N₄OS_.Вычислено, %: С 68.63; Н 5.51;

8. Bingul M., Tan O., Gardner Ch.R., Sutton S.K.,

N 13.92; S 7.97.

Arndt G.M., Marshall G.M., Cheung B.B., Kumar N.,

Black St.C.D., Molecules. 2016, 21, 916. doi 10.3390/

2-Гидрокси-3-{3-[4-фенилтиазол-2(3Н)-илиден-

molecules21070916

гидразоно]бутил}-4,6-диметилхинолин (4б). Выход

9. Adsule S., Barve V., Chen D., Ahmed F., Dou Q.P.,

0.38 г (92%), т.пл. 248-249°С, Rf 0.61 (этанол-

Padhye S., Sarkar F.H. J. Med. Chem. 2006, 49, 7242.

толуол, 1:3). (Смесь двух изомеров - 1:3, син- и

doi 10.1021/jm060712l

анти-). Спектр ЯМР¹Н, δ, м.д.: 2.02 и 2.09 с (2.25H

10. Nakamura T., Oka M., Aizawa K., Soda H., Fukuda M.,

и 0.75H, CH₃), 2.38-2.45 м (2H, CH₂), 2.40 и 2.41 с

Terashi K., Ikeda K., Mizuta Y., Noguchi Y., Kimura Y.,

(2.25H и 0.75H, CH₃), 2.47 и 2.53 с (2.25H и 0.75H,

et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 1999, 255, 618. doi

CH₃), 2.83-2.96 м (2H, CH₂), 6.87 и 6.88 с (0.25H и

10.1006/bbrc.1999.0245

0.75 H, =CH), 7.15-7.24 м (3Hаром), 7.29-7.36 м

11. Reddy B.S., Rivenson A. Cancer Res. 1993, 53, 3914.

(2H_аром), 7.40 и 7.47 уш.с (0.75H и 0.25H, аром),

12. Shi A., Nguyen T.A., Battina S.K., Rana S.,

Takemoto D.J., Chiang P.K., Hua D.H. Bioorg.

7.76-7.82 м (2H_аром), 10.46 и 11.29 уш.с (0.75H и

Med. Chem. Lett.

2008,

18,

3364. doi

10.1016/

0.25H, OH), 11.46 и 12.05 yш.с (0.75H и 0.25H, NH).

j.bmcl.2008.04.024

Найдено, %: С 69.10; Н 5.96; N 13.38; S 7.63.

13. Wall M.E., Wani M.C., Cook C.E., Palmer K.H.,

C₂₄H₂₄N₄OS. Вычислено, %: С 69.20; Н 5.81; N

McPhail A.T., Sim G.A., J. Am. Chem. Soc. 1966, 88,

13.45; S 7.70.

3888. doi 10.1021/ja00968a057

14. Sawada S., Okajima S., Aiyama R., Nokata K.I., Furuta T.,

2-Гидрокси-3-{3-[4-фенилтиазол-2(3Н)-илиден-

Yokokura T., Sugino E., Yamaguchi K., Miyasaka T.

гидразоно]бутил}-4,8-диметилхинолин (4с). Выход

Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1446. doi 10.1248/

0.37 г (90%), т.пл. 205-206°С, Rf 0.62 (этанол-

cpb.39.1446

толуол, 1:4). Найдено, %: С 69.36; Н 5.69; N 13.29;

15. Cortes J.E., Kantarjian H.M., Brummendorf T.H.,

S 7.82. C₂₄H₂₄N₄OS. Вычислено, %: С 69.20; Н 5.81;

Kim D.W., Turkina A.G., Shen Z.X., Pasquini R.,

N 13.45; S 7.70.

Khoury H.J., Arkin S., Volkert A., Besson N., Abbas R.,

Wang J., Leip E., Gambacorti-Passerini C. Blood. 2011,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

118, 4567. doi 10.1182/blood-2011-05-355594

16. Cortes J.E., Kim D.-W., Kantarjian H.M., Brümmen-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

dorf T.H., Dyagil I., Griskevicius L., Malhotra. J. Clin.

интересов.

Oncol. 2012, 30, 3486. doi 10.1200/JCO.2011.38.7522

17. Гюльбудагян Л.В., Алексанян И.Л. и Аветисян А.А.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Арм. Хим. Жур. 1994, 47, 46.

18. Алексанян И.Л., Амбарцумян Л.П. ЖОрХ. 2015, 51,

1. Eicher T., Hauptmann, S. The Chemistry of

1062.

[Aleksanyan I.L., Hambardzumyan L.P. Russ.

Heterocycles. Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2nd

J. Org. Chem.

2015,

51,

1046.] doi

10.1134/

ed, 2003, 316-336. doi 10.1002/352760183X

S1070428015070301

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 3 2019