ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 4, с. 524-530

УДК 547.789.61 + 547.379.2 + 542.8

КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

МЕХАНИЗМА ФОРМИРОВАНИЯ АННЕЛИРОВАННОЙ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ

2-МЕРКАПТОИМИДАЗОЛИНА И 1-ИОДПРОПАН-2-ОНА

ФГБУН «Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН», 664033, Россия, г. Иркутск, ул. Фаворского 1

*e-mail: shag@irioch.irk.ru

Поступила в редакцию 09 апреля 2018 г.

После доработки 10 ноября 2018 г.

Принята к публикации 17 декабря 2018 г.

С использованием метода DFT(B3LYP) проведено квантово-химическое исследование пяти возможных

каналов формирования аннелированных гетероциклических систем при взаимодействии

меркаптоимидазолина с 1-иодпропан-2-оном. Анализ термодинамических и кинетических характеристик

реакции позволил выделить два наиболее вероятных канала, приводящих к двум изомерным структурам.

Согласно расчетам образование аннелированной гетероциклической системы возможно только при

участии трииодид аниона.

Ключевые слова:

2-меркаптоимидазолин,

1-иодпропан-2-он, алкилирование, аннелирование,

трииодиды, квантово-химические расчеты, механизм реакции.

DOI: 10.1134/S0514749219040037

Производные циклических тиомочевин и их

С целью детального выявления основных

солей проявляют широкий спектр практически

закономерностей протекания реакции и

полезных свойств. В медицине они находят

последующего прогнозирования синтеза новых

применение в качестве прекурсоров для синтеза

представителей аннелированных гетероцик-

препаратов противовоспалительного, противомик-

лических систем проведен квантово-химический

робного, противоопухолевого действия [1-5]. В

анализ возможных градиентных каналов

промышленности являются ценными строитель-

взаимодействия

2-меркаптоимидазолина

1 и

ными блоками для создания многих катализаторов

иодпропан-2-она

2. Исследование проведено в

органического синтеза, растворителями в

рамках метода DFT (B3LYP) [10] с использованием

органическом и неорганическом синтезе [6-8].

базисного набора 6-311+G(d,p) и (учитывая участие

тяжелого элемента в исследуемых молекулярных

Развивая исследования в данной области, нами

системах) псевдопотенциала SDD. Все расчеты

синтезированы и охарактеризованы первые предс-

выполнены в рамках программного комплекса

тавители аннелированных гетероциклических систем

GAUSSIAN-09

[11]. Стационарные точки

из 2-меркаптоимидазолина и α-иодкетонов алифати-

идентифицированы анализом матрицы Гессе.

ческого ряда [9]. На основании экспериментальных

Поиск и локализацию переходных состояний (ПС)

данных предполагается, что их однореакторное обра-

проводили методом синхронного транзита QST

зование включает алкилирование атома серы меркап-

[12]. Анализ частот колебаний в седловой точке и

тогруппы α-иодкетоном, последующую внутримо-

соответствие критических точек градиентной

лекулярную циклизацию S-алкилированного аддукта,

линии, их соединяющей проведен методом

дегидратацию образовавшейся соли, частичное

внутренней координаты реакции (IRC). Все

восстановление иодметильной группы исходного

расчеты выполнены для газовой фазы. Ранее эти

α-иодкетона выделившимся иодоводородом и

методы были успешно применены для изучения

формирование трииодид анионов.

механизма взаимодействия иодкетонов с произ-

524

КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ФОРМИРОВАНИЯ

525

Схема 1.

I₂

канал 1

H₂O

I₃

Me OH

Б1

канал 2

^_H₂O

I₃

канал 3

Б2

I₂

^_H₂O

Б3

+ HI

+ I₂

I₃

водными имидазолов, меркаптобензотиазола, бис

ционной бимолекулярной системы, которая

(бензотриазолил)пропанона [13-18].

способна стабилизироваться в трех состояниях

(1a-2)',

(1a-2)'' и

(1a-2)''' (рис.

1) являющихся

Формирование аннелированных систем при

стартовыми для конкурентных градиентных

взаимодействии

2-меркаптоимидазолина

1 и

каналов: алкилирования SH- [(1a-2)'→А1, канал 1],

иодпропан-2-она

2 потенциально способно

NH- [(1a-2)''→А2, канал 2] и N=C- [(1a-2)'''→А3,

протекать по нескольким каналам. Выбор канала

канал 3] фрагментов (схема 1).

зависит от таутомерного состояния циклической

тиомочевины 1 [тиольная и тионная формы 1a, b] и

Наиболее стабильным является состояние (1a-2)''',

конкурентной предпочтительности реакционных

которое по относительной устойчивости пре-

центров к взаимодействию с иодметильной

восходит состояния

(1a-2)'' и

(1a-2)' на

1.8 и

группой кетона 2. Для тиольной формы 1a - это

0.6 ккал/моль соответственно (рис.1, таблица).

конкуренция алкилирования по фрагментам SH-,

Для таутомера 1b оптимальными стартовыми

NH- и N=C (канал

1, канал

2 и канал

состояниями в реализации каналов 4 и 5 (схема 2)

соответственно) (схема 1).

являются бимолекулярные структуры

(1b-2)' и

В таутомере 1b - это алкилирование C=S и

(1b-2)'' (рис.

1), которые по относительной

одного из NH-фрагментов (каналы 4 и 5 соответст-

устойчивости

превосходят состояние

(1a-2)'''

венно) (схема 2). В результате вероятной реали-

соответственно на 7.1 и 5.8 ккал/моль (таблица).

зации реакционных каналов возможно образование

Алкилирование фрагмента SH на первой стадии

трех изомеров аннелированных гетероциклических

реакции [(1a-2)'→А1] протекает через четырех-

систем 3a-c, два из которых 3b и 3c, являются

центровое переходное состояние ПС1 с прео-

вырожденными (схема 1).

долением барьера в

50.3 ккал/моль (рис.

1).

Взаимодействие тиольного таутомера

1a с

Тепловой эффект формирования интермедиата А1

иодкетоном 2 приводит к образованию предреак-

составляет 1.8 ккал/моль. Барьер (ПС2, рис.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

526

ШАГУН и др.

Схема 2.

I₂

^_H₂O

канал 4

Me OH

1б

Б4

канал 5

^_H₂O

Б5

конкурирующего алкилирования

[(1a-2)''→А2]

Процесс кватернизации [(1a-2)'''→А3], осущест-

(схема 1, канал 2) имеет более низкое значение,

вляемый по каналу 3, протекает через тригонально-

величина которого составляет

47.5 ккал/моль.

бипирамидальное переходное состояние ПС3 с

В отличие от экзотермического процесса

преодолением барьера в 20.2 ккал/моль (рис. 1,

[(1a-2)'→А1] алкилирование [(1a-2)''→А2] является

таблица). По аналогичному механизму протекает и

эндотермическим процессом, тепловой баланс

образование интермедиата А4 (ПС4, рис. 1) при

которой составляет 3.5 ккал/моль (таблица).

взаимодействии фрагмента C=S таутомера 1b с

Относительная устойчивость (ΔG) и мнимая или наименьшая гармоническая частота (iw/w₁) по данным расчёта

методом B3LYP/6-311+G(d,p).

Структура

ΔG, ккал/моль

iw/w₁, см^-1

Структура

ΔG, ккал/моль

iw/w₁, см^-1

(1a-2)'

7.7^a

А5

5.2^a

ПС1

58.0^a

i281

ПС6

25.1^a

i960

А1

5.9^a

Б3

7.4^a

(1a-2)''

8.9^a

ПС7

24.3^a

i617

ПС2

56.4^a

i319

Б4

5.8^a

А2

12.4^a

ПС8

34.6^a

i372

(1a-2)'''

7.1

3c⁺I^- - H₂O

4.3^a

ПС3

27.3^a

i413

ПС9

32.9^a

i345

А3

6.0^a

3а⁺I^- - H₂O

2.1^a

(1b-2)'

0.0

3а⁺I^-

0.0

ПС4

26.3^a

i290

3c⁺I^-

0.5^б

А4

3.6^a

3а⁺I_–

0.0

(1b-2)''

1.3^a

3c⁺I_–

5.0^в

ПС5

49.1^a

i307

Примечание. ^аОтносительно молекулярной системы (1b-2)'. ^бОтносительно cтруктуры (3a⁺I^-). ^вОтносительно cтруктуры (3a⁺I_–).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

528

ШАГУН и др.

1.110

3.481

1.214

3.471

2.437

3.424

2.056

2.450

2.510

3.583

1.901

1.965

3.639

3.614

ПС6

Б3

ПС7

Б4

1.145

173.67

2.321

1.138

1.563

3.153

3.087

3.055

1.564

3.199

2.308

169.29

1.552

1.594

3.561

3.565

ПС8

ПС9

3а⁺I_3-

3c⁺I_3-

Рис. 2. Молекулярные структуры ключевых состояний (ПС6, Б3 и ПС7, Б4)] в реакции циклизации интермедиатов А3 и А4

соответственно, переходных состояний (ПС8, ПС9) в реакции элиминирования Н₂О и оптимальные структуры наиболее

вероятных продуктов реакции (3а⁺I_– и 3c⁺I_–) по данным расчёта методом B3LYP/6-311+(d,p).

иодметильной группой соединения

2 (схема

Полученные значения активационных барьеров

канал 4) с барьером 26.3 ккал/моль. По термоди-

первых стадий реакционных каналов 1, 2 и

намическим и кинетическим характеристикам

превышают аналогичные барьеры каналов 3 и 4

процессы алкилирования [(1b-2)''→А5] в канале 5

практически в два раза (50.3, 47.5, 47.8 и 20.2,

(схема 2) и [(1a-2)''→А2] в канале 2 близки.

26.3 ккал/моль соответственно). Это показывает,

34.6

ПС8



ПС9

ПС3





ПС4

ПС6



ПС7



(1a-2)'''

7.1

3c⁺I^--H₂O



6.0

Б3

3c⁺I^-





3.6

Б4

3a⁺I^-

0.0



(1b-2)'



3a⁺I^--H₂O

0.0

+I₂

3c⁺I3

3a⁺I_3-

-14.4

-21.0

Рис. 3. Схематическое представление процессов формирования аннелированных гетероциклических систем 3а⁺I_– и 3c⁺I_– по

данным расчёта методом B3LYP/6-311+G(d,p) (ккал/моль).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ФОРМИРОВАНИЯ

529

что основными каналами образования аннели-

БЛАГОДАРНОСТИ

рованных гетероциклических систем, по-видимому,

являются каналы 3 и 4, поэтому анализ после-

Основные результаты получены с использова-

дующих стадий формирования соединений 3a, c

нием материально-технической базы Байкальского

(циклизация, элиминирование Н₂О и стабилизация

аналитического центра коллективного пользования

структур трииодид анионом) проведен только для

СО РАН.

интермедиатов А3 и А4. Замыкание гетероцикла в

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

интермедиатах А3 и А4 инициирует 1,6-протот-

ропный сдвиг. В интер-медиате А3 - это сдвиг

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

протона SH группы на карбонильный фрагмент с

интересов.

одновременным формированием новой связи С-S.

В интермедиате А4 - сдвиг протона группы NH на

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

карбонильный фрагмент, что активирует образо-

вание связи C-N. Ион иода в этих процессах играет

1. Yan K., Lok C.-N., Bierlab K., Che C.-M. Chem.

роль медиатора. Структуры переходных состояний

Commun. 2010, 46, 7691. doi 10.1039/c0cc01058h

ПС6, (А3→Б3) и ПС7 (А4→Б4) приведены на рис. 2.

2. Lin I.W.-S., Lok C.-N., Yan K., Che C.-M. Chem.

Величина барьеров циклизации процессов А3→Б3

Commun. 2013, 49, 3297. doi 10.1039/c3cc00063j3

и А4→Б4 составляет

19.1 и

20.7 ккал/моль

3. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Изв. АН, Сер. Хим. 2002,

соответственно (рис. 3, таблица).

1819. [Granik V.G., Grigoriev N.B. Russ. Chem. Bull.

2002, 51, 1973.] doi 10.1023/A:1021611422169

Термодинамически контролируемое элимини-

4. Johnston G.A. Clin. Exp. Pharmacol. Phyiol. 1992, 19,

рование Н₂О в процессах Б3→3c⁺I^--H₂O и

73.5.

Б4→3а⁺I^--H₂O инициирует

1,3-прототропный

5. Богатский A.В., Лукьяненко Н.Г., Кириченко Т.И.

сдвиг. Процесс элиминирования в сравнении со

ХГС. 1983, 723. [Bogatskii A.V., Luk'yanenko N.G.,

стадией циклизации протекает с преодолением

Kirichenko T.I. Chem. Heterocycl. Compd. 1983, 19,

более высоких барьеров, значения которых сос-

577.] doi 10.1007/BF005230646

тавляет 27.2 и 27.1 ккал/моль (ПС8 и ПС9, рис. 2).

6. Nomoto Y., Obase H., Takai H., Hirata T., Teranishi M.,

Экзотермической эффект этой стадии реакции

Nakamura J., Ohno T., Kubo K. Chem. Pharm. Bull.

составляет 3.1 (Б3→3c+I--H2O) и 3.7 ккал/моль

1990, 38, 2467.

(Б4→3а⁺I^--H₂O) (рис. 3).

7. Li J.J., Limberakis C., Pflum D.A. Modern Organic

Synthesis in the Laboratory, Ed. J.J. Li, Oxford

Введение молекулярного иода в ближнесферное

University Press, 2007, 9.

окружение соединений (3a⁺I^- и 3c⁺I^-) инициирует

8. Minch B.A., Hickenboth C.R., Karabin R.F., Zawacky S.R.,

практически безбарьерное образование трииодид

Hockswender T.R., McCollum J.J., Пат.

8492542

анионов

(3a⁺I^-+I₂→3a⁺I_– и

3c⁺I^-+I₂→3c⁺I_–) и

(2013). США.

способствует повышению стабильности моле-

9. Шагун Л.Г, Дорофеев И.А., Жилицкая Л.В.,

кулярной системы

3a^+.I_– на

21.0, а

3c^+.I_– на

Ярош Н.О., Ларина Л.И. ХГС. 2017, 920. [Shagun L.G.,

19.4 ккал/моль (рис. 3).

Dorofeev I.A., Zhilitskaya L.V., Yarosh N.O., Larina L.I.

Таким образом, как показали расчеты,

Chem. Heterocycl. Compd. 2017, 53, 920.] doi 10.1007/

основными каналами образования и накопления

s10593-017-2146-1

аннелированных молекулярных систем является

10. Becke A.D. J. Chem. Phys.

1993,

98,

5648. doi

кинетически контролируемое алкилирование

10.1063/1.4649131

фрагментов C=N и C=S 2-меркаптоимидазолина.

11. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E.,

Robb M.A., Cheeseman J.R., Scalmani G., Barone V.,

Последующее замыкание гетероциклов инициирует

Mennucci B., Petersson G.A., Nakatsuji H.,

1,6-прототропный сдвиг протонов групп SH и NH

Caricato M., Li X., Hratchian H.P., Izmaylov A.F.,

на карбонильный фрагмент с одновременным

Bloino J., Zheng G., Sonnenberg J.L., Hada M.,

формированием новых связей С-S и C-N. По

Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J.,

соотношению термодинамических и кинетических

Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H.,

характеристик мажорным направлением реакции 2-

Vreven T., Montgomery J.A., Jr., Peralta J.E.,

меркаптоимидазолина и 1-иодпропан-2-она является

Ogliaro F., Bearpark M., Heyd J.J., Brothers E.,

канал с участием тионового таутомера 2-меркапто-

Kudin K.N., Staroverov V.N., Kobayashi R.,

имидазолина.

Normand J., Raghavachari K., Rendell A., Burant J.C.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

530

ШАГУН и др.

Iyengar S.S., Tomasi J., Cossi M., Rega N.,

J. Org. Chem.

2015,

51,

893.] doi

10.1134/

Millam J.M., Klene M., Knox J.E., Cross J.B.,

S1070428015060135

Bakken V., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R.,

15. Шагун В.А., Жилицкая Л.В., Шагун Л.Г. ЖорХ.

Stratmann R.E., Yazyev O., Austin A.J., Cammi R.,

2016,

52,

1002.

[Shagun V.A., Zhilitskaya L.V.,

Pomelli C., Ochterski J.W., Martin R.L., Morokuma K.,

Shagun L.G. Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 1000.] doi

Zakrzewski V.G., Voth G.A., Salvador P., Dannen-

10.1134/S1070428016070137

berg J.J., Dapprich S., Daniels A.D., Farkas O.,

16. Шагун В.А., Жилицкая Л.В., Шагун Л.Г. ЖорХ.

Foresman J.B., Ortiz J.V., Cioslowski J., Fox D.J.

2016,

52,

1646.

[Shagun V.A., Zhilitskaya L.V.,

Gaussian

09, Revision A.01. Gaussian, Inc.,

Shagun L.G. Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 1640.] doi

Wallingford CT. 2009.

10.1134/S1070428016110154

12. Peng C., Schlegel H.B. Israel J. of Chem. 1993, 33, 449.

17. Шагун В.А., Дорофеев И.А., Шагун Л.Г. ЖорХ.

13. Шагун В.А., Ярош Н.О., Шагун Л.Г. ЖОрХ. 2015, 51,

2017, 53, 423. [Shagun V.A., Dorofeev I.A., Shagun L.G.

1494. [Shagun V.A., Yarosh N.O., Shagun L.G. Russ.

Russ. Org. Chem.

2017,

53,

423.] doi

10.1134/

J. Org. Chem.

2015,

51,

1464.] doi

10.1134/

S1070428017030186

S107042801510019X

18. Шагун В.А., Ярош Н.О., Шагун Л.Г. ЖорХ. 2017, 53,

14. Шагун В.А., Ярош Н.О., Шагун Л.Г. ЖорХ. 2015, 51,

763. [Shagun V.A., Yarosh N.O., Shagun L.G. Russ. Org.

909. [Shagun V.A., Yarosh N.O., Shagun L.G. Russ.

Chem. 2017, 53, 777.] doi 10.1134/S1070428017050207

Annulated Heterocyclic System Based on 2-Mercaptoimidazoline

and 1-Iodopropan-2-one: A Quantum Chemical Study

of Formation Mechanism

V. A. Shagun, L. V. Zhilitskaya, and L. G. Shagun*

A.E. Favorskii Irkutsk institute of chemistry SB, RAS,

664033, Russia, Irkutsk, ul. Favorskogo 1

*e-mail: shag@irioch.irk.ru

Received April 09, 2018

Revised November 10, 2018

Accepted December 17, 2018

Five possible routes of the formation of annulated heterocyclic systems via the interaction of

2-mercaptoimidazoline with

1-iodopropan-2-one have been studied by quantum-chemical DFT(B3LYP)

approach. Analysis of the thermodynamic and kinetic characteristics of the reaction allows determining two most

probable routes to two isomeric structures. According to the calculations, the formation of annulated heterocyclic

system is possible only with the participation of triiodide anion.

Keywords: 2-mercaptoimidazoline, 1-iodopropan-2-one, alkylation, annulation, triiodides, quantum-chemical

calculations, reaction mechanism

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019