ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 4, с. 554-560

УДК 541.135 + 544.17 + 547.1

ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ

ИЗОТИАЗОЛ- И ИЗОКСАЗОЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Т. Д. Зверева^a, П. В. Курман^b

^a ГНУ «Институт физико-органической химии НАН Беларуси» (ИФОХ НАН Беларуси),

220072, Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова 13

*e-mail: dikusar@ifoch.bas-net.by

^b ГНУ «Институт биоорганической химии НАН Беларуси» (ИБХ НАН Беларуси),

220141, Беларусь, г. Минск, ул. академика В.Ф. Купревича 5/3

Поступила в редакцию 7 июня 2018 г.

После доработки 13 июля 2018 г.

Принята к публикации 24 августа 2018 г.

Взаимодействием замещенных ароматических и алифатических аминов с хлорангидридами изоксазол- и

изотиазолкарбоновых кислот разработаны удобные подходы к синтезу функционально замещенных

амидов, содержащих изоксазольный и изотиазольный гетероциклы в молекуле. Найдено оптимальное

соотношение хлорангидрид -амин(гидрохлорид амина) - триэтиламин в реакциях ацилирования аминов,

не затрагивающее замещение активного экзоциклического атома хлора в положении 5 изотиазольного

кольца. Функционально замещенные амиды карбоновых кислот являются потенциально биологически

активными соединениями.

Ключевые слова: ароматические и алифатические амины, изоксазолы, изотиазолы, гетероциклы,

хлорангидриды карбоновых кислот, функционально замещенные амиды, биологически активные

соединения.

DOI: 10.1134/S0514749219040086

Среди проблем, возникающих при конст-

эрукамид). Высокая биологическая активность

руировании новых практически значимых

амидов, рецепторный механизм их действия,

соединений, ключевыми следует выделить

наличие систем синтеза и деградации позволяют

идентификацию наиболее перспективных

рассматривать амиды карбоновых кислот в

функциональных групп и обеспечение их

качестве родоначальников нового класса

оптимального пространственного взаимораспо-

биорегуляторов. К этому же классу, по-видимому,

ложения, что необходимо для проявления

можно отнести амиды насыщенных и

требуемых свойств конечной молекулярной

ароматических карбоновых кислот с биоактивными

структурой. Последнее зачастую достигается при

аминами (например, серотонином, дофамином и

использовании специфических линкеров, которые

др.), наличие которых в живых клетках пока не

могут, кроме того, являться и важными

показано, но высокая и специфическая биологи-

функциональными элементами молекул. Примером

ческая активность которых свидетельствует об их

линкеров такого типа, являются функционально

возможных биоэффекторных функциях [1-3].

замещенные амиды карбоновых кислот. Участие

амидов насыщенных и ароматических карбоновых

Ранее мы сообщали о получении амидов 4,5-

кислот в процессах биорегуляции в качестве

дихлоризотиазол-3-карбоновой кислоты

[4]. В

эндогенных биоэффекторных липидов установлено

настоящем сообщении представлены результаты

и доказано работами 1990-х гг. Эти достаточно

по синтезу функционально замещенных амидов,

простые по структуре соединения способны

содержащих изоксазольный (1-3, 5-7, 9, 10, 12, 13,

действовать как высокоактивные нейромодуляторы

15-17, 19, 20, 22, 23) и изотиазольный (4, 8, 11, 14,

(ANA, олеамид), а также как регуляторы процессов

18, 21, 24) гетероциклы в молекуле, основанному

в периферических органах и тканях (ANA, PEA,

на взаимодействии хлорангидридов замещенных

554

ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ ИЗОТИАЗОЛ-

555

Схема 1.

R¹

COCl

CONHR³

R¹

CONHR⁴

R³NH₂

R⁴NH_2.HCl

Et₂O, Et₃N

R²

1-18

19-24

R³ = 4-C₆H₄N=NC₆H₅ (1^_4), 2-C₆(4,5-Me₂)H₂N=NC₆H₅ (5^_8), 3-C₆H₄CO₂Et (9^_11), 4-C₆H₄CO₂Et (12^_14),

4-C₆H₄SO₂NH₂ (15^_18); X = O (1^_3, 5^_7, 9, 10, 12, 13, 15^_17, 19, 20, 22, 23); X = S (4, 8, 11, 14, 18, 21, 24);

R¹ = H, R² = Ph (1, 5, 9, 12, 15, 19, 22), 4-MeC₆H₄ (2, 6, 10, 13, 16, 20, 23), 2,5-Me₂C₆H₃ (3, 7, 17);

R¹ = R² = Cl (4, 8, 11, 14, 18, 21, 24);

R4 =

(19^_21);

OMe (22^_24).

изоксазол- и изотиазолкарбоновых кислот с

Амиды 1-18 (общая методика). Смесь 2.2 ммоль

соответствующими функционально замещенными

хлорангидрида изоксазол- или изотиазолкарбоно-

аминами. Синтез амидов (1-24) проводили в среде

вой кислоты, 2.0 ммоль амина и 0.25 г (2.4 ммоль)

сухого эфира при

20-23°С в присутствии

триэтиламина в

50 мл абсолютного эфира

триэтиламина. При

синтезе амидов

(1-18)

перемешивали при 20-23°С в течение 10-12 ч.

использовалось соотношение исходных реагентов

Выпавший осадок отфильтровывали, промывали

(хлорангидрид-амин-триэтиламин,

1.1:1.0:1.2),

эфиром (3×10 мл) и большим количеством горячей

при получении амидов (19-24) - (хлорангидрид-

воды

(5×50 мл,

50-60°С). Продукты реакций

гидрохлорид амина-триэтиламин,

1.1:1.0:2.4).

сушили на воздухе при

40-50°С

1-2 сут.

Выход амидов (1-24) составлял 84-88% (схема 1).

Полученные амиды 1-18 не требовали дальнейшей

очистки.

Состав и строение полученных функционально

замещенных амидов 1-24 были установлены на

(Е)-5-Фенил-N-(4-фенилдиазенил)фенил-

основании данных ИК, ЯМР ¹Н, ¹³С, хромато-масс-

изоксазол-3-карбоксамид (1). Выход 87%, т.пл.

спектрометрии и элементного анализа.

252-253°С. ИК спектр, см^-1: 3351 (NH), 3155, 3129,

3080, 3060, 3040, 1682 (C=O), 1604, 1570, 1533,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1504, 1447, 1439, 1404, 1335, 1307, 1243, 1220, 947,

920, 880, 843, 830, 790, 763, 720, 688, 670, 650, 610,

ИК спектр соединений записаны на Фурье-

548. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

спектрофотометре Protege-460 фирмы Nikolet в

7.55 с (1Н_изокс.), 7.55-7.63 м (6Н_аром.), 7.88 д (2Н_аром.,

KBr. Спектры ЯМР

¹Н и

¹³С записаны на

J 7.4 Гц), 7.96 д (2Н_аром., J 8.7 Гц), 7.99 д (2Н_аром., J

спектрометре Bruker

Avance-500. Химические

7.4 Гц), 8.08 д (2Н_аром., J 8.7 Гц), 11.14 с (1Н, NH).

сдвиги измерены относительно остаточных

Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

сигналов дейтерированных растворителей: CDCl₃

100.86 (СН_изокс.), 121.44 (2СН_аром.), 123.04 (2СН_аром.),

(δ_Н 7.26 м.д., δ_С 77.2 м.д.); DMSO-d₆ (δ_Н 2.50 м.д.,

124.13

(2СН_аром.),

126.47

(2СН_аром.),

129.99

δ_С 40.1 м.д.). Масс-спектры получены на приборе

(2СН_аром.),

130.05

(2СН_аром.),

131.61

(1СН_аром.),

Agilent 5975 inert MSD / 6890N Network GC System

131.86

(1СН_аром.), 126.80, 141.71, 148.87, 152.59,

в режиме ионизации электронным ударом с

158.15, 160.39,

171.31

(7С_четв.). Найдено,

%: C

энергией электронов 70 эВ; капиллярная колонка

72.08; H

4.44; N

14.89.

[M]+ 368. C22H16N4O2.

HP-5MS (30 м×0.25 мм×0.25 мкм); фаза - 5% PhMe

Вычислено, %: C 71.73; H 3.38; N 15.21. М 368.40.

Silicone; температура испарителя

+250°С.

Хлорангидриды замещенных изоксазол- и изо-

(Е)-5-(р-Толил)-N-(4-фенилдиазенил)фенил-

тиазолкарбоновых кислот получали по методикам

изоксазол-3-карбоксамид (2). Выход 88%, т.пл.

[5-8].

270-272°С. ИК спектр, см^-1: 3360 (NH), 3133, 3090,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

556

ДИКУСАР и др.

3060, 3040, 3030, 2980, 2920, 2855, 1685 (C=O),

%: C 73.34; H 5.49; N 13.28. [M]⁺ 410. C₂₅H₂₂N₄O₂.

1610, 1603, 1536, 1509, 1453, 1440, 1409, 1402,

Вычислено, %: C 73.15; H 5.40; N 13.65. М 410.48.

1330, 1012, 1303, 1241, 945, 870, 842, 814, 790, 766,

(Е)-N-4,5-Диметил-2-(фенилдиазенил)фенил-

730, 720, 686, 670, 660, 645, 630, 610, 548. Найдено,

5-(2,5-диметилфенил)изоксазол-3-карбоксамид

%: C 72.61; H 4.83; N 14.25. [M]⁺ 382. C₂₃H₁₈N₄O₂.

(7). Выход 84%, т.пл. 177-178°С. ИК спектр, см^-1:

Вычислено, %: C 72.24; H 4.74; N 14.65. М 382.42.

3349 (NH), 3186, 3127, 3080, 3060, 3040, 3027, 2971,

(Е)-5-(2,5-Диметилфенил)-N-(4-фенилдиазе-

2918, 2855, 1689 (C=O), 1591, 1574, 1521, 1505,

нил)фенилизоксазол-3-карбоксамид

(3). Выход

1456, 1430, 1396, 1380, 1306, 1286, 1248, 1221,

84%, т.пл. 182-183°С. ИК спектр, см^-1: 3297 (NH),

1180, 1152, 1105, 1040, 960, 945, 885, 874, 832, 822,

3162, 3136, 3090, 3080, 3070, 3060, 3040, 3020,

806, 780, 763, 745, 680, 670, 630, 620, 580, 570, 521.

2982, 2940, 2921, 2845, 1683 (C=O), 1594, 1575,

Найдено, %: C 73.75; H 5.71; N 13.02. [M]⁺ 424.

1530, 1499, 1456, 1446, 1436, 1406, 1299, 1246,

C₂₆H₂₄N₄O₂. Вычислено, %: C 73.56; H 5.70; N

1230, 1180, 1150, 1110, 940, 895, 855, 839, 820, 817,

13.20. М 424.50.

790, 766, 725, 688, 655, 640, 630, 620, 553. Найдено,

%: C 72.98; H 5.13; N 13.95. [M]⁺ 396. C₂₄H₂₀N₄O₂.

(Е)-4,5-Дихлор-N-(4,5-диметил-2-фенилдиазе-

нил)фенилизотиазол-3-карбоксамид

(8). Выход

Вычислено, %: C 72.71; H 5.09; N 14.13. М 396.45.

86%, т.пл. 206-207°С. ИК спектр, см^-1: 3316 (NH),

(Е)-4,5-Дихлор-N-(4-фенилдиазенил)фенил-

3100, 3040, 3020, 2955, 2920, 2845, 1697 (C=O),

изотиазол-3-карбоксамид (4). Выход 88%, т.пл.

1602, 1590, 1573, 1521, 1475, 1455, 1407, 1367,

214-215°С. ИК спектр, см^-1: 3369 (NH), 3090, 3070,

1347, 1312, 1298, 1249, 1185, 1152, 980, 951, 888,

3060, 3034, 1071 (C=O), 1603, 1529, 1461, 1433,

842, 822, 760, 737, 705, 640, 630, 510. Спектр ЯМР

1412, 1351, 1304, 1237, 1184, 1154, 1141, 1116, 980,

¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 2.40 с (3Н, Ме), 2.45 с

920, 880, 843, 759, 740, 720, 686, 650, 640, 610, 547.

(3Н, Ме), 7.30 д.д (1Н_аром., J 8.5, 1.8 Гц), 7.33 д

Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 7.46 т

(2Н_аром., J 8.1 Гц), 7.69 д (1Н_аром., J 1.3 Гц), 7.86 д

(1Н_аром., J 7.2 Гц), 7.51 т (2Н_аром., J 7.4 Гц), 7.86 д

(2Н_аром., J 8.3 Гц), 8.67 д (1Н_аром., J 8.5 Гц), 11.70 с

(2Н_аром., J 8.8 Гц), 7.91 д (2Н_аром., J 7.3 Гц), 7.97 д

(1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ,

(2Н_аром., J 8.8 Гц), 9.10 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C

м.д.: 21.09 (Ме), 21.76 (Ме),

120.22

(1СН_аром.),

(125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 120.09 (2СН_аром.), 122.96

121.13

(1СН_аром.),

122.97

(2СН_аром.),

130.08

(2СН_аром.),

124.27

(2СН_аром.),

129.26

(2СН_аром.),

(2СН_аром.), 133.40 (1СН_аром.), 125.48, 132.87, 134.16,

131.06

(1СН_аром.), 125.61, 139.62, 149.52, 151.54,

139.57,

142.28,

150.71,

151.00,

156.77,

157.04

152.79, 156.15,

156.55

(7С_четв.). Найдено,

%: C

(9С_четв.). Найдено, %: C 53.66; H 3.59; Cl 17.14; N

51.32; H 2.73; Cl 18.36; N 14.48; S 8.19. [M]⁺ 376.

13.50; S 7.58. [M]⁺ 404. C₁₈H₁₄Cl₂N₄OS. Вычислено,

C₁₆H₁₀Cl₂N₄OS. Вычислено, %: C 50.94; H 2.67; Cl

%: C 53.34; H 3.48; Cl 17.49; N 13.82; S 7.91. М

18.79; N 14.85; S 8.50. М 377.24.

405.30.

(Е)-N-4,5-Диметил-2-(фенилдиазенил)фенил-

Этил

3-(5-фенилизоксазол-3-карбоксамидо)-

5-фенилизоксазол-3-карбоксамид

(5).

Выход

бензоат

(9). Выход 84%, т.пл. 162-163°С. ИК

86%, т.пл. 212-213°С. ИК спектр, см^-1: 3325 (NH),

спектр, см^-1: 3342 (NH), 3124, 3062, 3045, 2995,

3143, 3126, 3075, 3055, 3030, 3020, 2918, 2856, 1694

2970, 2935, 2920, 2870, 2845, 1719 (C=O), 1693

(C=O), 1610, 1595, 1571, 1529, 1502, 1497, 1446,

(C=O), 1513, 1599, 1590, 1548, 1488, 1452, 1405,

1399, 1310, 1290, 1221, 1160, 960, 955, 880, 825,

1392, 1362, 1321, 1306, 1282, 1215, 1189, 1132,

818, 762, 710, 700, 687, 671, 610, 580, 520. Найдено,

1109, 1090, 1026, 1009, 945, 920, 910, 875, 866, 825,

%: C 73.10; H 5.16; N 13.91. [M]⁺ 396. C₂₄H₂₀N₄O₂.

807, 762, 751, 690, 680, 672, 610, 595, 530. Спектр

Вычислено, %: C 72.71; H 5.09; N 14.13. М 396.45.

ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.41 т (3Н, Ме, J

(Е)-N-4,5-Диметил-2-(фенилдиазенил)фенил-

7.1 Гц), 4.40 к (2Н, СН₂, J 7.1 Гц), 7.05 с (1Н_изокс.),

5-(п-толил)изоксазол-3-карбоксамид (6). Выход

7.44-7.52 м (4Н_аром.), 7.79-7.84 м (2Н_аром.), 7.86 д.т

87%, т.пл. 219-220°С. ИК спектр, см^-1: 3324 (NH),

(1Н_аром., J 7.8, 1.0 Гц), 8.01-8.07 м (1Н_аром.), 8.22 т

3136, 3072, 3040, 3024, 2962, 2919, 2854,

1682

(1Н_аром., J 1.7 Гц), 8.71 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C

(C=O), 1614, 1600, 1594, 1574, 1521, 1510, 1449,

(125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.48 (Ме), 61.40 (СН₂),

1410, 1397, 1310, 1293, 1240, 1224, 1210, 1190,

99.34 (СН_изокс.), 121.13 (1СН_аром.), 124.55 (1СН_аром.),

1160, 1140, 1110, 960, 949, 885, 871, 828, 814, 790,

126.16

(2СН_аром.),

126.21

(1СН_аром.),

129.35

766, 715, 680, 760, 745, 720, 580, 560, 520. Найдено,

(2СН_аром.),

129.47

(1СН_аром.),

131.08

(1СН_аром.),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ ИЗОТИАЗОЛ-

557

126.77,

131.72,

137.31,

157.03,

159.36,

166.16,

3045, 3030, 3000, 2975, 2960, 2935, 2895, 2875,

172.37 (7С_четв.). Найдено, %: C 68.06; H 4.88; N

2840, 1710 (C=O), 1692 (C=O), 1610, 1600, 1580,

8.02. [M]⁺ 336. C₁₉H₁₆N₂O₄. Вычислено, %: C 67.85;

1541, 1495, 1480, 1451, 1433, 1404, 1365, 1311,

H 4.80; N 8.33. М 336.35.

1269, 1245, 1220, 1180, 1140, 1114, 1370, 1037,

1008, 949, 920, 880, 849, 830, 810, 764, 692, 688,

Этил

3-[5-(п-толил)изоксазол-3-карбоксами-

675, 660, 610, 505. Спектр ЯМР 1H (500 МГц,

до]бензоат (10). Выход 85%, т.пл. 161-162°С. ИК

CDCl₃), δ, м.д.: 1.40 т (3Н, Ме, J 7.1 Гц), 4.38 к (2Н,

спектр, см^-1: 3336 (NH), 3137, 3062, 3040, 2990,

СН₂, J 7.1 Гц), 7.05 с (1Н_изокс.), 7.45-7.55 м (3Н_аром.),

2980, 2970, 2930, 2918, 2870, 2845, 1714 (C=O),

7.77 д (2Н_аром., J 8.7 Гц), 7.79-7.86 м (2Н_аром.), 8.08 д

1689 (C=O), 1613, 1595, 1548, 1511, 1487, 1454,

(2Н_аром., J 8.7 Гц), 8.75 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C

1415, 1390, 1365, 1320, 1305, 1279, 1217, 1188,

(125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.40 (Ме), 61.02 (СН₂),

1135, 1125, 1109, 1090, 1024, 1010, 947, 925, 910,

99.19 (СН_изокс.), 119.23 (2СН_аром.), 126.04 (2СН_аром.),

875, 860, 814, 760, 753, 712, 683, 670, 640, 630, 610,

129.25

(2СН_аром.),

130.97

(2СН_аром.),

131.03

590, 540. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

(1СН_аром.), 126.55, 126.79, 141.00, 156.85, 159.16,

1.40 т (3Н, МеСН₂, J 7.1 Гц), 2.41 с (3Н, Ме), 4.39 к

166.02,

172.35

(7С_четв.). Найдено, %: C 68.11; H

(2Н, СН₂, J 7.1 Гц), 6.99 с (1Н_изокс.), 7.28 д (2Н_аром., J

4.89; N 8.00. [M]⁺ 336. C₁₉H₁₆N₂O₄. Вычислено, %:

8 Гц), 7.46 т (1Н_аром., J 7.9 Гц), 7.69 д (2Н_аром., J

C 67.85; H 4.80; N 8.33. М 336.35.

8 Гц), 7.86 д.т (1Наром., J 7.8, 1.2 Гц), 8.04 д.т

Этил

4-[5-(п-толил)изоксазол-3-карбоксами-

(1Н_аром., J 8.1, 1.2 Гц), 8.21 т (1Н_аром., J 1.8 Гц), 8.73

с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ,

до]бензоат (13). Выход 87%, т.пл. 190-192°С. ИК

спектр, см^-1: 3374 (NH), 3339 (NH), 3132 (CH_Изокс.),

м.д.: 14.46 (МеСН₂), 21.69 (Ме), 61.38 (СН₂), 98.70

3070, 3060, 3035, 2983, 2922, 2905, 2870, 2845, 1706

(СН_изокс.), 121.08 (1СН_аром.), 124.51 (1СН_аром.), 126.06

(2СН_аром.),

126.14

(1СН_аром.),

129.43

(1СН_аром.),

(C=O), 1692 (C=O), 1610, 1600, 1540, 1511, 1470,

1452, 1404, 1365, 1319, 1276, 1249, 1225, 1180,

129.99

(2СН_аром.), 124.02, 131.63, 137.32, 141.50,

1105, 1026, 1004, 947, 877, 860, 816, 771, 712, 695,

157.10, 159.27, 166.15, 172.51 (8С_четв.). Найдено, %:

C 68.79; H 5.23; N 7.85. [M]+ 350. C20H18N2O4.

680, 630, 605, 510. Спектр ЯМР 1H (500 МГц,

CDCl₃), δ, м.д.: 1.40 т (3Н, МеCH₂, J 7.1 Гц), 2.42 с

Вычислено, %: C 68.56; H 5.18; N 8.00. М 350.37.

(3Н, Ме), 4.38 к (2Н, СН₂, J 7.9 Гц), 6.99 с (1Н_изокс.

Этил

3-(4,5-дихлоризотиазол-3-карбокс-

7.30 д (2Н_аром., J 8 Гц), 7.70 д (2Н_аром., J 8 Гц), 7.77 д

амидо)бензоат (11). Выход 85%, т.пл. 164-165°С.

(2Н_аром., J 8.6 Гц), 8.08 д (2Н_аром., J 8.6 Гц), 8.74 с

ИК спектр, см^-1: 3247 (NH), 3144, 3110, 3090, 3062,

(1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ,

3040, 3015, 3002, 2985, 2970, 2938, 2920, 2910,

м.д.: 14.52 (МеCH₂), 21.73 (Ме), 61.13 (СН₂), 98.69

2870, 2850, 1719 (C=O), 1665 (C=O), 1607, 1590,

(СН_изокс.), 119.33 (2СН_аром.), 126.10 (2СН_аром.), 130.04

1560, 1545, 1481, 1466, 1440, 1435, 1390, 1368,

(2СН_аром.), 131.08 (2СН_аром.), 123.98, 126.86, 141.15,

1355, 1295, 1289, 1236, 1194, 1102, 1078, 1023,

141.62,

157.06,

159.22,

166.15,

172.68

(8С_четв.).

1015, 1000, 985, 930, 905, 885, 870, 835, 810, 770,

Найдено, %: C 68.84; H 5.25; N 7.81. [M]⁺ 350.

756, 745, 710, 685, 670, 650, 599, 545, 525, 509.

C₂₀H₁₈N₂O₄. Вычислено, %: C 68.56; H 5.18; N 8.00.

Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.39 т

М 350.37.

(3Н, Ме, J 7.1 Гц), 4.38 к (2Н, СН₂, J 7.1 Гц), 7.45 т

Этил

4-(4,5-дихлоризотиазол-3-карбоксами-

(1Н_аром., J 8 Гц), 7.84 д.т (1Н_аром., J 7.8, 1.2 Гц), 8.07

до)бензоат (14). Выход 88%, т.пл. 165-166°С. ИК

д.т (1Н_аром., J 8.2, 1.2 Гц), 8.18 т (1Н_аром., J 1.8 Гц),

спектр, см^-1: 3299 (NH), 3101, 3070, 3051, 3007,

9.04 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃),

2983, 2934, 2895, 2870, 2845, 1699 (C=O), 1685

δ, м.д.: 14.50 (Ме), 61.39 (СН₂), 120.83 (1СН_аром.),

(C=O), 1605, 1588, 1523, 1475, 1460, 1440, 1411,

124.26

(1СН_аром.),

126.07

(1СН_аром.),

129.44

1395, 1370, 1360, 1349, 1316, 1305, 1277, 1255,

(1СН_аром.), 125.52, 131.62, 137.35, 151.44, 156.21,

1239, 1185, 1174, 1140, 1103, 1081, 1017, 979, 888,

156.70,

166.17

(7С_четв.). Найдено, %: C 45.62; H

859, 850, 771, 742, 720, 698, 655, 626, 509. Спектр

3.02; Cl

20.17; N

7.86; S

9.04.

[M]⁺

344.

ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.37 т (3Н, Ме, J

C₁₃H₁₀Cl₂N₂O₃S. Вычислено, %: C 45.23; H 2.92; Cl

7.1 Гц), 4.34 к (2Н, СН₂, J 7.1 Гц), 7.75 д (2Н_аром., J

20.54; N 8.12; S 9.29. М 345.19.

8.7 Гц), 8.01 д (2Н_аром., J 8.7 Гц), 9.11 с (1Н, NH).

Этил

4-(5-фенилизоксазол-3-карбоксамидо)-

Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.47

бензоат (12). Выход 87%, т.пл. 183-185°С. ИК

(Ме),

61.08 (СН₂),

119.09

(2СН_аром.),

130.93

спектр, см^-1: 3348 (NH), 3155, 3129, 3090, 3070,

(2СН_аром.), 125.49, 126.63, 141.12, 151.48,

155.95,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

558

ДИКУСАР и др.

156.59,

166.07

(7С_четв.). Найдено, %: C 45.54; H

7.99 д (2Н_аром., J 8.8 Гц), 11.10 с (1Н, NH). Спектр

3.08; Cl

20.32; N

7.89; S

8.97.

[M]⁺

344.

ЯМР ¹³C (125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 20.97 (Ме),

C₁₃H₁₀Cl₂N₂O₃S. Вычислено, %: C 45.23; H 2.92; Cl

21.08 (Ме),

103.21 (СН_изокс.),

120.86

(2СН_аром.),

20.54; N 8.12; S 9.29. М 345.19.

127.21

(2СН_аром.),

129.26

(1СН_аром.),

132.02

(1СН_аром.), 132.09 (1СН_аром.), 126.13, 133.62, 136.33,

N-(4-Сульфамоилфенил)-5-фенилизоксазол-3-

140.14,

141.55,

158.28,

159.85,

171.51

(8С_четв.).

карбоксамид (15). Выход 85%, т.пл. 258-260°С.

Найдено, %: C 58.44; H 4.70; N 11.06; S 8.25.

ИК спектр, см^-1: 3355, 3316, 3263 (NH), 3148, 3132,

C₁₈H₁₇N₃O₄S. Вычислено, %: C 58.21; H 4.61; N

1684 (C=O), 1594, 1572, 1535, 1495, 1449, 1397,

11.31; S 8.63. М 371.41.

1335, 1306, 1251, 1221, 1158, 1095, 1030, 1006, 948,

910, 880, 829, 767, 727, 691, 677, 610, 590, 580, 543.

4,5-Дихлор-N-(4-сульфамоилфенил)изотиа-

Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.34 с

зол-3-карбоксамид

(18).

Выход

88%, т.пл.

(2Н, NH₂), 7.53 с (1Н_изокс.), 7.55-7.59 м (3Наром.),

268-269°С. ИК спектр, см^-1: 3340, 3316, 3251 (NH),

7.85 д (2Н_аром., J 8.7 Гц), 7.98 д.д (2Н_аром., J 7.4,

3107, 3045, 1686 (C=O), 1597, 1563, 1529, 1500,

1.5 Гц), 8.00 д (2Н_аром., J 8.7 Гц), 11.11 с (1Н, NH).

1485, 1410, 1380, 1351, 1333, 1310, 1244, 1198,

Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

1155, 1118, 1099, 1085, 1015, 985, 907, 887, 835,

100.82 (СН_изокс.), 120.92 (2СН_аром.), 126.47 (2СН_аром.),

827, 760, 698, 645, 629, 602, 547, 530, 519. Спектр

127.23

(2СН_аром.),

129.99

(2СН_аром.),

131.62

ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.32 с (2Н,

(1СН_аром.), 126.77, 140.16, 141.55, 158.25, 160.30,

NH₂), 7.83 д (2Н_аром., J 8.7 Гц), 7.95 д (2Н_аром., J

171.36 (6С_четв.). Найдено, %: C 56.37; H 3.96; N

8.7 Гц),

11.11 с

(1Н, NH). Спектр ЯМР

¹³C

11.90; S 9.00. C₁₆H₁₃N₃O₄S. Вычислено, %: C 55.97;

(125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

120.58

(2СН_аром.),

H 3.82; N 12.24; S 9.34.

127.30

(2СН_аром.), 123.74, 140.12, 141.50, 150.51,

158.26,

158.87

(6С_четв.). Найдено, %: C 34.47; H

N-(4-Сульфамоилфенил)-5-(п-толил)изокса-

2.08; Cl 19.82; N 11.66; S 17.96. C₁₀H₇Cl₂N₃O₃S₂.

зол-3-карбоксамид

(16).

Выход

88%, т.пл.

Вычислено, %: C 34.10; H 2.00; Cl 20.13; N 11.93; S

303-305°С. ИК спектр, см^-1: 3354, 3317, 3260 (NH),

18.21.

3140, 3102, 3055, 3036, 2919, 2850, 1682 (C=O),

1613, 1594, 1535, 1508, 1454, 1310, 1396, 1380,

Амиды

19-24 (общая методика). Смесь

1340, 1306, 1250, 1222, 1160, 1110, 1096, 1030,

2.2 ммоль хлорангидрида изоксазол- или изо-

1020, 1008, 947, 907, 884, 829, 815, 770, 715, 699,

тиазолкарбоновой кислоты,

2.0 ммоль гидро-

672, 620, 610, 586, 543. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц,

хлорида амина и 0.5 г (4.8 ммоль) триэтиламина в

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.37 с (3Н, Ме), 7.34 с (2Н, NH₂),

75 мл абсолютного эфира перемешивали при 20-

7.38 д (2Н_аром., J 8.1 Гц), 7.44 с (1Н_изокс.), 7.84 д

23°С

20-24 ч. Выпавший гидрохлорид

(2Н_аром., J 8.8 Гц), 7.86 д (2Н_аром., J 8.1 Гц), 7.99 д

триэтиламина отфильтровывали и промывали

(2Н_аром., J 8.8 Гц), 11.09 с (1Н, NH). Спектр ЯМР

эфиром (3×20 мл). Эфирный раствор перемешивали

¹³C (125 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 21.68 (Ме), 100.18

в течение 4-6 ч с 1%-ным водным раствором

(СН_изокс.), 120.90 (2СН_аром.), 126.43 (2СН_аром.), 127.24

NaHCO₃, органический слой отделяли и сушили

(2СН_аром.), 130.53 (2СН_аром.), 124.13, 140.14, 141.58,

Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном

141.66, 158.31, 160.25, 171.54 (7С_четв.). Найдено, %:

давлении, остаток перекристаллизовывали из

C 57.39; H 4.23; N 11.41; S 8.52. C17H15N3O4S.

смеси эфир-гексан, 1:4.

Вычислено, %: C 57.13; H 4.23; N 11.76; S 8.97.

N-1-(Адамантан-1-ил)этил-5-фенилизоксазол-

5-(2,5-Диметилфенил)-N-(4-сульфамоил-

3-карбоксамид (19). Выход 84%, т.пл. 165-166°С.

фенил)изоксазол-3-карбоксамид

(17).

Выход

ИК спектр, см^-1: 3321 (NH), 3350, 3135, 3090, 3065,

84%, т.пл. 245-246°С. ИК спектр, см^-1: 3385, 3305,

3040, 2970, 2926, 2905, 2997, 2843, 1662 (C=O),

3272 (NH), 3156, 3070, 3020, 3010, 2970, 2925, 2970,

1610, 1590, 1575, 1539, 1495, 1448, 1426, 1380,

2845, 1674 (C=O), 1593, 1536, 1498, 1459, 1397,

1360, 1345, 1335, 1320, 1245, 1168, 1090, 1070,

1348, 1311, 1250, 1163, 1010, 1098, 1010, 990, 940,

1030, 1020, 1005, 970, 949, 910, 885, 833, 775, 761,

900, 890, 855, 828, 812, 770, 701, 678, 625, 585, 546.

686, 671, 626, 595, 540. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц,

Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.35 с

CDCl₃), δ, м.д.: 1.16 д (3Н, Ме, J 6.9 Гц), 1.55-1.76

(3Н, Ме), 2.47 с (3Н, Ме), 7.24 с (1Н_изокс.), 7.27 д

м (12Н, 6СН₂), 2.01 уш.с (3Н, 3СН_Ad), 3.91 к и 3.93

(1Н_аром., J 7.8 Гц), 7.31 д (1Н_аром., J 7.8 Гц), 7.33 с

к (1Н, СН, J 6.9 Гц), 6.74 уш.с и 6.76 уш.с (1Н, NH),

(2Н, NH₂), 7.62 с (1Н_аром.), 7.84 д (2Н_аром., J 8.8 Гц),

6.98 с (1Н_изокс.), 7.43-7.51 м (3Н_аром.), 7.77-7.83 м

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ ИЗОТИАЗОЛ-

559

(2Н_аром.). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

1495, 1448, 1387, 1370, 1355, 1338, 1316, 1280,

14.43 (Ме),

28.30

(3СН_Ad),

36.99

(3СН₂),

38.41

1260, 1245, 1206, 1164, 1142, 1090, 1074, 1042,

(3СН₂),

53.38 (СН),

99.33 (СН_изокс.),

125.90

1025, 983, 948, 930, 850, 830, 800, 768, 694, 680,

(2СН_аром.),

129.12

(2СН_аром.),

130.65

(1СН_аром.),

655, 604, 555. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ,

36.10,

126.88,

158.36,

159.44,

171.52

(5С_четв.).

м.д.: 0.97 т (6Н, 2Ме, J 6.7 Гц), 1.66-1.80 м [3Н,

Найдено, %: C 75.73; H 7.59; N 7.64. [M]⁺ 350.

(Ме)₂СНСН₂], 3.76 с (3Н, ОМе), 4.78-4.87 м (1Н,

C₂₂H₂₆N₂O₂. Вычислено, %: C 75.40; H 7.48; N 7.99.

CHNH), 6.95 с (1Н_изокс.), 7.24 уш.с и 7.25 уш.с (1Н,

М 350.46.

NH), 7.43-7.48 м (3Наром.), 7.76-7.79 м (2Наром.).

Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:21.93

N-1-(Адамантан-1-ил)этил-5-(п-толил)изокса-

(Ме), 22.97 (Ме),

25.01

[(Ме)₂СН], 41.55 (СН2),

зол-3-карбоксамид

(20).

Выход

85%, т.пл.

50.91 (ОМе), 52.60 (CHNH), 99.30 (СН_изокс.), 126.04

180-181°С. ИК спектр, см^-1: 3411 (NH), 3130, 3040,

(2СН_аром.),

129.26

(2СН_аром.),

130.87

(1СН_аром.),

3030, 2995, 2972, 2922, 2900, 2848, 1680 (C=O),

126.83,

158.82,

158.85,

171.80,

172.76

(5С_четв.).

1615, 1590, 1533, 1508, 1447, 1429, 1410, 1388,

Найдено, %: C 64.91; H 6.45; N 8.36. [M]⁺ 316.

1360, 1349, 1317, 1260, 1235, 1162, 1120, 1090,

C₁₇H₂₀N₂O₄. Вычислено, %: C 64.54; H 6.37; N 8.86.

1080, 1030, 1020, 1005, 970, 947, 935, 829, 808, 769,

М 316.36.

710, 680, 635, 604, 572,

540. Спектр ЯМР 1H

(500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.14 д (3Н, Ме, J 6.9 Гц),

Метил (L)-[5-(п-толил)изоксазол-3-карбонил]-

лейцинат (23). Выход 85%, т.пл. 103-104°С. ИК

1.53-1.74 м (12Н, 6СН₂), 2.00 уш.с (3Н, 3СН_Ad),

2.40 с (3Н, Ме_аром.), 3.89 к и 3.91 к (1Н, СН, J

спектр, см^-1: 3361 (NH), 3134, 3100, 3085, 3070,

3035, 3002, 2958, 2927, 2873, 2860, 1744 (C=O),

6.9 Гц), 6.71 уш.с и 6.73 уш.с (1Н, NH), 6.90 с

1670 (C=O), 1612, 1590, 1536, 1508, 1449, 1430,

(1Н_изокс.), 7.27 д (2Н_аром., J 8.1 Гц), 7.67 д (2Н_аром., J

8.1 Гц). Спектр ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

1390, 1375, 1335, 1320, 1292, 1257, 1211, 1190,

1162, 1140, 1125, 1116, 1039, 1020, 1000, 949, 935,

14.57 (Ме), 21.65 (Меаром.),

28.46

(3СН_Ad),

37.15

865, 855, 819, 780, 720, 680, 640, 574. Спектр ЯМР

(3СН₂), 38.57 (3СН₂), 53.50 (СН), 98.86 (СН_изокс.),

126.00 (2СН_аром.), 129.94 (2СН_аром.), 36.25, 124.36,

¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 0.98 т (6Н, 2Ме, J

6.5 Гц), 1.65-1.81 м [3Н, (Ме)₂СНСН₂], 2.40 с (3Н,

141.19, 158.60, 159.56, 171.88 (6С_четв.). Найдено, %:

C 75.97; H 7.81; N 7.45. [M]+ 364. C23H28N2O2.

Ме), 3.77 с (3Н, ОМе), 4.79-4.87 м (1Н, CHNH),

Вычислено, %: C 75.79; H 7.74; N 7.69. М 364.49.

6.90 с (1Н_изокс.), 7.19 уш.с и 7.21 уш.с (1Н, NH), 7.28

д (2Н_аром., J 8.1 Гц), 7.67 д (2Н_аром., J 8.1 Гц). Спектр

N-1-(Адамантан-1-ил)этил-4,5-дихлоризо-

ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:21.68 (МеС₆Н₄),

тиазол-3-карбоксамид

(21). Выход

86%, т.пл.

21.98 (Ме), 23.00 (Ме),

25.05

[(Ме)₂СН],

41.64

128-129°С. ИК спектр, см^-1: 3307 (NH), 3060, 2990,

(СН₂), 50.92 (ОМе), 52.63 (CHNH), 98.72 (СН_изокс.),

2964, 2920, 2906, 2890, 2845, 1654 (C=O), 1535,

126.02 (2СН_аром.), 129.96 (2СН_аром.), 124.20, 141.32,

1527, 1488, 1460, 1445, 1380, 1359, 1345, 1319,

158.79, 158.95, 172.06, 172.79 (6С_четв.). Найдено, %:

1240, 1190, 1164, 1120, 1112, 1090, 1076, 1020, 980,

C 65.88; H 6.79; N 8.17. [M]+ 330. C18H22N2O4.

969, 888, 880, 852, 831, 812, 770, 744, 710, 697, 659,

Вычислено, %: C 65.44; H 6.71; N 8.48. М 330.38.

610, 515. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

Метил (L)-(4,5-дихлоризотиазол-3-карбонил)-

1.13 д (3Н, Ме, J 6.9 Гц), 1.52-1.74 м (12Н, 6СН₂),

лейцинат (24). Выход 86%, т.пл. 53-54°С. ИК

2.00 уш.с (3Н, 3СН_Ad), 3.83 к и 3.85 к (1Н, СН, J

спектр, см^-1: 3322 (NH), 2956, 2940, 2902, 2870,

6.9 Гц), 6.97 уш.с и 6.99 уш.с (1Н, NH). Спектр

1743 (C=O), 1682 (C=O), 1526, 1470, 1438, 1386,

ЯМР ¹³C (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.61 (Ме),

1365, 1352, 1273, 1255, 1208, 1180, 1154, 1110,

28.45 (3СН_Ad), 37.16 (3СН₂), 38.60 (3СН₂), 53.45

1076, 1020, 977, 955, 920, 865, 855, 840, 780, 738,

(СН), 36.25, 125.06, 150.56, 157.27, 158.58 (5С_четв.).

516. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 0.96

Найдено, %: C 53.73; H 5.70; Cl 19.42; N 7.61; S

т (6Н, 2Ме, J 6 Гц), 1.63-1.79 м [3Н, (Ме)₂СНСН₂],

8.56. [M]+ 358. C16H20Cl2N2OS. Вычислено, %: C

3.75 с (3Н, ОМе), 4.72-4.80 м (1Н, CHNH), 7.45

53.48; H 5.61; Cl 19.73; N 7.80; S 8.92. М 359.31.

уш.с и 7.47 уш.с

(1Н, NH). Спектр ЯМР 13C

Метил (L)-(5-фенилизоксазол-3-карбонил)-

(125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 22.05 (Ме), 22.95 (Ме),

лейцинат (22). Выход 84%, т.пл. 56-57°С. ИК

25.05 [(Ме)₂СН], 41.71 (СН₂), 50.83 (ОМе), 52.62

спектр, см^-1: 3352 (NH), 3160, 3131, 3090, 3080,

(CHNH),

125.15,

150.82,

156.17,

158.68,

173.00

3060, 3040, 3000, 2957, 2928, 2871, 2860,

1749

(5С_четв.). Найдено, %: C 40.86; H 4.45; Cl 21.32; N

(C=O), 1682, 1670 (C=O), 1612, 1590, 1573, 1539,

8.30; S 9.54. [M]⁺ 324. C₁₁H₁₄Cl₂N₂O₃S. Вычислено,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

560

ДИКУСАР и др.

%: C 40.63; H 4.34; Cl 21.80; N 8.61; S 9.86. М

40, 1009.] doi 10.1023/B:RUJO.0000045195.47004.a9

325.20.

5. Поткин В.И., Гаджилы Р.А., Дикусар Е.А., Петке-

вич С.К., Жуковская Н.А., Алиев А.Г., Нагиева Ш.Ф.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ЖОрХ. 2012, 48, 132. [Potkin V.I., Gadzhily R.A., Diku-

sar E.A., Petkevich S.K., Zhukovskaya N.A., Aliev A.G.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Nagieva Sh.F Russ. J. Org. Chem. 2012, 48, 127.] doi

интересов.

10.1134/S1070428012010216

6. Potkin V.I., Bumagin N., Petkevich S., Lyakhov A.S.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Rudakov D.A., Livantsov M.V., Golantsov N.

Synthesis. 2012, 44, 151. doi 10.1055/s-0031-1289618

1. Шакирова А.Б., Подчезерцева A.B., Васильева М.Ю.,

7. Поткин В.И., Петкевич С.К., Залесская Е.Г. ЖОрХ.

Марданова Л.Г., Коркодинова Л.М., Колла В.Э.,

2009, 45, 892. [Potkin V.I., Petkevich S.K., Zalesskaya E.G.

Вахрина М.И., Данилов Ю.Д. Хим.-фарм. ж. 2001,

Russ. J. Org. Chem. 2009, 45, 879.] doi 10.1134/

35, 17.

S107042800906013X

2. Долженко А.В., Козьминых В.О., Колотова Н.В.

8. Поткин В.И., Петкевич С.К., Клецков А.В.,

Хим.-фарм. ж. 2003, 37, 10.

Дикусар Е.А., Зубенко Ю.С., Жуковская Н.А.,

3. Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О.,

Казбанов В.В., Пашкевич С.Г. ЖОрХ. 2013, 49, 1543.

Котегов В.П. Хим.-фарм. ж. 2003, 37, 42.

[Potkin V.I., Petkevich S.K., Kletskov A.V., Dikusar E.A.,

4. Нечай Н.И., Дикусар Е.А., Поткин В.И., Кабердин Р.В.

Zubenko Yu.S., Zhukovskaya N.A., Kazbanov V.V.,

ЖОрХ. 2004, 40, 1050. [Nechai N.I., Dikusar E.A.,

Pashkevich S.G. Russ. J. Org. Chem. 2013, 49, 1523.]

Potkin V.I., Kaberdin R.V. Russ. J. Org. Chem. 2004,

doi 10.1134/S1070428013100205

Functionally Substituted Amides of Isothiazole-

and Isoxazolecarboxylic Acids

E. A. Dikusara, *, S. K. Petkevich^a, N. A. Zhukovskaya^a,

T. D. Zvereva^a, and P. V. Kurman^b

^aInstitute of Physical Organic Chemistry, NAS of Belarus, 220072, Belarus, Minsk, ul. Surganova 13

*e-mail: dikusar@ifoch.bas-net.by

^bInstitute of Bioorganic Chemistry, NAS of Belarus, 222141, Belarus, Minsk, ul. Akademika V.F. Kuprevicha 5/3

Received June 7, 2018

Revised July 13, 2018

Accepted August 24, 2018

The interaction of substituted aromatic and aliphatic amines with chlorides of isoxazole- and

isothiazolecarboxylic acid has developed convenient approaches to the synthesis of functionally substituted

amides containing isoxazole and isothiazole heterocycles in the molecule. An optimal ratio of acid chloride -

amine (amine hydrochloride) -triethylamine in amines acylation reactions was found, without affecting the

replacement of the active exocyclic chlorine atom in position 5 of the isothiazole ring. Functionally substituted

amides of carboxylic acids are potentially biologically active compounds.

Keywords: aromatic and aliphatic amines, isoxazoles, isothiazoles, heterocycles, chlorides of carboxylic acid,

functionally substituted amides, biologically active compounds

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019