ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 4, с. 561-565
УДК: 547.824 + 547.484.34
СИНТЕЗ ЭТИЛ 5-(АРИЛКАРБАМОИЛ)-6-МЕТИЛ-2-ОКСО-
1,2-ДИГИДРОПИРИДИН-3-КАРБОКСИЛАТОВ
© 2019 г. С. С. Айоцянa, *, А. А. Саргсянa, С. Г. Коньковаa, А. Х. Хачатрянa, b,
А. Э. Бадасянa, К. А. Авагянa, Г. А. Паносянa, А. Г. Айвазянa, М. С. Саргсянa
a Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии НАН Республики Армения,
0014, Армения, г. Ереван, пр. Азатутян 26
b Государственная академия кризисного управления, МЧС РА, 0040, Армения, г. Ереван, ул. Ачаряна 1
*e-mail: shayotsyan@gmail.com
Поступила в редакцию 1 августа 2018 г.
После доработки 14 августа 2018 г.
Принята к публикации 28 декабря 2018 г.
Разработан одностадийный метод синтеза ранее неизвестных этил 5-(арилкарбамоил)-6-метил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3-карбоксилатов, заключающийся во взаимодействии этоксиметилиденциан-
уксусного эфира с ариламидами ацетоуксусной кислоты в присутствии каталитического количества
пиперидина в этаноле при комнатной температуре.
Ключевые слова: циклизация, 1,2-дигидропиридин, аддукт реакции Михаэля, внутримолекулярная
циклизация, 2-пиридоны.
DOI: 10.1134/S0514749219040098
Исследования в области разработки путей
возможность исследования региоселективности при
синтеза производных
1,2-дигидропиридина
внутримолекулярной циклизации, если в аддукте
актуальны тем, что это связано с проявлением ими
одновременно присутствуют разные электрофиль-
различных видов биологической активности [1].
ные реакционные центры. Так, ранее нами было
Основными методами синтеза соединений, содер-
показано, что при взаимодействии ариламидов аце-
жащих 2-пиридоновое кольцо, является внутримоле-
тоуксусной кислоты с этоксиметилиденацето-
кулярная циклизация 1,5-дикарбонильных соедине-
уксусным эфиром, образующийся промежуточный
ний с участием амидной и карбонильной групп.
аддукт подвергается циклизации с участием
Указанные дикарбонильные соединения часто полу-
амидной и ацетильной групп (схема 1) [4].
чаются in situ взаимодействием каталитически акти-
вированных C-H нуклеофилов с активированными
В данной работе исследовано взаимодействие
этоксиалкенами, способными вступать в реакцию
этоксиметилиденциануксусного эфира (1) с арилами-
присоединения по реакции Михаэля [2, 3]. Эти
дами ацетоуксусной кислоты (2) с двумя целями -
исследования интересны и тем, что дают
с одной стороны, создать новый способ получения
Схема 1.
O O
O
O
H3C
NHAr
OEt
O
O
H3C
OEt
a
+
б
_H2O
OEt
O
_EtOH
O
O
EtO
NH
O
N
Ar
a
Ar
OEt
O
561
562
АЙОЦЯН и др.
Схема 2.
ArHN
O
O
EtO
CN
O
Pp
Ar
N
OEt
+
20oC, EtOH
H
O
O
H3C
N
O
EtO
H3C
H
1
2a_h
3a_h
O
O
O
OEt
O
Ar
Ar
N
OEt
N
OEt
H
H
CN
H3C
O
NH
H
3C
O
A
D
O
O
O
O
Ar
Ar
N
OEt
N
OEt
H
H
CN
CN
H3C
O
H
3C
OH
B
C
функциональнозамещенных
1,2-дигидропиридо-
температуре в этаноле, образуя этил 5-карбамоил-
нов, с другой стороны, выяснить какая из групп,
6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбокси-
циан- или этоксикарбонильная-, будет участвовать
латы (3а-h) с выходами 38-56% (схема 2).
при циклизации в качестве электрофила.
Структура соединений 3а-h подтверждена данными
Проведенные опыты показали, что указанное
ИК спектроскопии, спектроскопии ЯМР 1Н и 13С и
взаимодействие в присутствии каталитического
рентгеноструктурного анализа монокристалла 3d
количества пиперидина протекает при комнатной
(рис. 1).
С16
С15 С14
С23
С13
С17
С(12)
С22
O21
С18
N11
С9
С5
С6
С4
O20
С19
O10
С7
С2
O3
N1
Рис. 1. Молекулярная структура соединения 3d в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50%
вероятностью. Для наглядности картины атомы водорода не приведены.
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019
СИНТЕЗ ЭТИЛ 5-(АРИЛКАРБАМОИЛ)-6-МЕТИЛ-2-ОКСО-1,2-ДИГИДРОПИРИДИН-...
563
Строение соединений 3а-h показывает, что при
которого выделить какое-либо соединения не
гетероциклизации промежуточного соединения,
удается.
неожиданно, участвуют циановая и ацетильная
Этил
6-метил-2-оксо-5-(фенилкарбамоил)-
группы. Такая циклизация могла произойти только
1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат (3a). Выход
в том случае, если нуклеофильная атака амидной
400 мг (53%), светло-оранжевый порошок, т.пл.
группы на электрофильные центры (C≡N или
255-256°С. ИК спектр, ν, см-1: 3170, 3065 (NH),
COOEt) пространственно не доступна. Этот запрет,
1735 (СОO), 1698, 1646 (CON). Спектр ЯМР 1H, δ,
видимо, обусловлен тем, что на начальной стадии
м.д. (J, Гц): 1.35 т (3H, CH3, J 7.1), 2.49 c (3H, CH3),
взаимодействия, образующийся аддукт реакции
4.27 к (2H, OCH2, J 7.1), 7.00 т.т (1H, J 7.4, 1.2, п-
Михаэля A подвергается элиминированию с
C6H5), 7.21-7.28 м (2H, м-C6H5), 7.65-7.70 м (2H, o-
образованием двойной связи транс-конфигурации
C6H5), 8.26 с (1H, =CH), 9.96 уш.с (1H, NHC6H5),
(В, схема 2). Соединение В, в принципе, может
12.32 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.0
трансформироваться в енольную форму (C),
(CH3), 17.6 (CH3), 59.7 (CH2), 113.0, 115.3, 119.5
циклизация которой приводит к образованию
(2CH, Ph), 122.7 (CH, Ph), 127.8 (2CH, Ph), 139.1,
промежуточного пиронового производного D.
144.3 (=CH), 153.6, 159.1, 163.5, 163.9. Найдено, %:
Завершается процесс иминолактон-лактамной
C 64.30; H 5.11; N 9.62. C16H16N2O4. Вычислено, %:
перегруппировкой [5] с образованием конечных
C 63.99; H 5.37; N 9.33.
продуктов 3.
Этил
6-метил-2-оксо-5-(2-толилкарбамоил)-
Таким образом, обнаружено новое направление
1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат (3в). Выход
при взаимодействии этоксиметилиденциан-
320 мг (41%), светло-розовый порошок, т.пл. 265-
уксусного эфира с ариламидами ацетоуксусной
267°С. ИК спектр, ν, см-1: 3240 (NH), 1751 (СОO),
кислоты в присутствии каталитического коли-
1643 (CON). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.37 т
чества пиперидина в этаноле, в результате
(3H, CH3, J 7.1), 2.26 уш.с (3H, CH3), 2.52 с (3H,
реализации которого, стали доступны ранее
CH3), 4.28 к (2H, OCH2, J 7.1), 7.06-7.20 м (3H) и
неизвестные этил
5-(арилкарбамоил)-6-метил-2-
7.34 д.д (1H, J 7.8, 1.4, C6H4), 8.34 с (1H, =CH), 9.50
оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилаты.
уш.с (1H, NH), 12.28 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР
13C, δ, м.д.: 14.0, 17.8, 17.9, 59.6 (ОCH2), 112.1,
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
115.5, 124.9, 125.3, 125.4, 129.8, 132.4, 136.2, 144.5,
153.8, 158.9, 163.6, 163.9. Найдено, %: C 65.31; H
ИК спектры сняты на спектрофотометре
5.46; N 8.59. C17H18N2O4. Вычислено, %: C 64.96; H
«Nicolet Avatar 330 FT-IR» в вазелиновом масле,
5.77; N 8.91.
спектры ЯМР 1Н и 13C - на приборе «Varian
Mercury 300VX» с рабочей частотой 300 и 75 МГц,
Этил
6-метил-2-оксо-5-(3-толилкарбамоил)-
соответственно, в растворе ДМСО-d6-CCl4 (1:3),
1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат (3с). Выход
внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ
330 мг (42%), светло-розовый порошок, т.пл. 270-
выполнен на приборе Коршуна-Климовой для C и
271°С. ИК спектр, ν, см-1: 3228 (NH), 1700 (СОO),
H, и методом Дюма-Прегля для N. Температуры
1664, 1642 (CON). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц):
плавления определены на столике «Boetius».
1.36 т (3H, CH3, J 7.1), 2.34 уш.с (3H, CH3C6H4),
2.50 с (3H, CH3), 4.27 к (2H, OCH2, J 7.1), 6.81 уш.д.
Получение этил 5-(арилкарбамоил)-6-метил-
(1H, J 7.5, C6H4), 7.12 д.д (1H, J 8.2, 7.5, C6H4), 7.43
2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилатов
(3)
уш.д (1H, J 8.2, C6H4), 7.51 т (1H, J 1.8, C6H4), 8.26 с
(общая методика). К раствору
2.5 ммоль
(1H, =CH), 9.87 уш.с (1H, NHC6H4), 12.30 уш.с (1H,
соответствующого ариламида ацетоуксусной
NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.0 (CH3), 17.6
кислоты
2а-h и
2.5 ммоль этил
3-циано-2-
(CH3), 21.1 (CH3), 59.7 (ОCH2), 113.1, 115.3, 116.7
этоксиакрилата (1) в 8 мл абс. этанола добавляют
(CH, C6H4), 120.1 (CH, C6H4), 123.5 (CH, C6H4),
40 мг (0.5 ммоль) пиперидина. Полученную смесь
127.7 (CH, C6H4), 137.1, 139.0, 144.3 (=CH), 153.5,
оставляют при комнатной температуре 3-4 сутки,
159.1, 163.4, 163.9. Найдено, %: C 64.68; H 5.49; N
после чего удаляют основную часть растворителя,
8.59. C17H18N2O4. Вычислено, %: C 64.96; H 5.77; N
к остатку добавляют эфир, выпавшие кристаллы
8.91.
отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в
воздухе до постоянной массы. После удаление из
Этил
6-метил-2-оксо-5-(4-толилкарбамоил)-
фильтрата растворителей остается вязкая масса, из
1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат (3d). Выход
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019
564
АЙОЦЯН и др.
400 мг (51%), светло-розовый порошок, т.пл. 272-
2.31 с (3H, CH3), 2.52 с (3H, CH3), 4.28 к (2H, ОCH2,
273°С. ИК спектр, ν, см-1: 3198, 3124 (NH), 1688
J 7.1), 6.87-6.99 м (2H, C6H3), 7.20 м (1H, C6H3, J
(СОO), 1664, 1654 (CON). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.
7.9), 8.33 с (1H, =CH), 9.38 с (1H, NH), 12.25 уш.с
(J, Гц): 1.34 т (3H, CH3, J 7.1), 2.32 с (3H, CH3C6H4),
(1H, NH). Найдено, %: C 65.51; H 6.33; N 8.92.
2.49 с (3H, CH3), 4.25 к (2H, CH2, J 7.1), 7.02-7.07 м
C18H20N2O4. Вычислено, %: C 65.84; H 6.14; N 8.53.
(2H, C6H4), 7.53-7.58 м (2H, C6H4), 8.24 с (1H,
Этил
6-метил-2-оксо-5-(4-нитрофенилкар-
=CH), 9.87 с (1H, NHC6H4), 12.32 уш.с (1H, NH).
бамоил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат
Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.0 (CH3), 17.6 (CH3), 20.4
(3h). Выход
430 мг
(50%), светло-коричнивый
(CH3), 59.6 (CH2), 113.1, 115.3, 119.5 (2CH, C6H4),
порошок, т.пл. 315°С. ИК спектр, ν, см-1: 3196 3154
128.3 (2CH, C6H4), 131.6, 136.6, 144.3 (=CH), 153.5,
(NH), 1689 (СОO), 1652, 1619 (CON). Спектр ЯМР
159.1, 163.3, 163.9. Найдено, %: C 65.36; H 5.59; N
1H, δ, м.д. (J, Гц): 1.36 т (3H, CH3, J 7.1), 2.53 с (3H,
8.51. C17H18N2O4. Вычислено, %: C 64.96; H 5.77; N
CH3), 4.28 к (2H, ОCH2, J 7.1), 7.92-7.97 м (2H) и
8.91.
8.13-8.18 м (2H, C6H4), 8.33 с (1H, =CH), 10.56 с
Этил
6-метил-2-оксо-5-(2-метоксифенилкар-
(1H, NH), 12.44 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР 13C, δ,
бамоил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат
м.д.: 14.0, 17.8, 59.7, 111.3, 115.6, 119.0, 123.9,
(3е). Выход
330 мг
(38%), светло-розовый
142.2, 144.1, 145.3, 154.9, 158.7, 163.9. Найдено, %:
порошок, т.пл. 270°С. ИК спектр, ν, см-1:
3245
C 55.28; H 4.69; N 12.49. C16H15N3O6. Вычислено,
(NH), 1755 (СОO), 1630 (CON). Спектр ЯМР 1H, δ,
%: C 55.65; H 4.38; N 12.17.
м.д. (J, Гц): 1.37 т (3H, CH3, J 7.1), 2.53 с (3H, CH3),
Рентгеноструктурное исследование
3.89 с (3H, ОCH3), 4.27 к (2H, ОCH2, J 7.1), 6.88-
соединение 3d. Кристаллы соединения, пригодные
6.95 м (2Н) 7.05 д.д.д (1Н, J 8.2, 7.3, 1.6) и 8.00 д.д
для РСА, получены путем медленного испарения
(1Н, J 7.8, 1.6, C6H4), 8.27 с (1H, =CH), 8.80 уш.с
элюента (ДМСО) при комнатной температуре.
(1H, NHC6H4), 12.31 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР
Дифракционные измерения проведены при
13C, δ, м.д.: 14.0 (CH3), 17.8 (CH3), 55.4 (ОCH3), 59.7
комнатной температуре на автодифрактометре
(ОCH2), 108.4, 110.6 (CH, C6H4), 115.7, 119.9 (CH,
Enraf-Nonius CAD-4 (графитовый монохроматор,
C6H4), 122.6 (CH, C6H4), 124.5 (CH, C6H4), 127.0,
МоKα излучение, θ/2θ-сканирование). Параметры
144.3 (=CH), 150.1, 158.8, 163.4, 163.7. Найдено, %:
моноклинной элементарной ячейки определены и
C 62.20; H 5.84; N 8.71. C17H18N2O5. Вычислено, %:
уточнены по 24 рефлексам с 12.5 < θ < 14.5.
C 61.81; H 5.49; N 8.48.
Структура расшифрована прямыми методами,
Этил
6-метил-2-оксо-5-(4-метоксифенилкар-
координаты атомов водорода частично определены
бамоил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат (3f).
из разностных синтезов Фурье. Атомы водорода
Выход 300 мг (36%), светло-розовый порошок,
метильных и этильной групп были определены по
т.пл. 275-276°С. ИК спектр, ν, см-1: 3260 (NH),
геометрическим расчетам и уточнены по модели
1740 (СОO), 1628 (CON). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.
наездника со следующими условиями: длина связей
(J, Гц): 1.35 т (3H, CH3, J 7.1), 2.49 с (3H, CH3), 3.77
для метильных групп C-H = 0.96 Å, Uiso(H) =
с (3H, ОCH3), 4.26 к (2H, ОCH2, J 7.1), 6.76-6.81 м
1.5Ueq(C) и для этильной группы C-H = 0.97Å,
(2Н, C6H4), 7.55-7.60 м (2Н, C6H4), 8.25 с (1H,
Uiso(H) = 1.2Ueq(C). Структура уточнена полномат-
=CH), 9.83 уш.с (1H, NHC6H4), 12.28 уш.с (1H,
ричным МНК в анизотропном приближении для
NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 14.0 (CH3), 17.6 (CH3,
неводородных атомов и изотропном - для атомов
C6H4), 54.6 (ОCH3), 59.6 (ОCH2), 112.8, 113.0 (2CH,
водорода. Все структурные расчеты были
C6H4), 115.4, 120.9 (2CH, C6H4), 132.2, 144.3 (=CH),
проведены по комплексу программ SHELXTL[6].
153.5, 155.1, 158.9, 163.0, 163.9. Найдено, %: C
61.49; H 5.11; N 8.89. C17H18N2O5. Вычислено, %: C
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
61.81; H 5.49; N 8.48.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
Этил
6-метил-2-оксо-5-(2,4-диметилкар-
интересов.
бамоил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат
(3g). Выход
420 мг
(51%), светло-розовый
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
порошок, т.пл 265-267°С. ИК спектр, ν, см-1: 3246
(NH), 1756 (СОO), 1627 (CON). Спектр ЯМР 1H, δ,
1. Torres M., Gil S., Parra M. Curr. Org. Chem. 2005, 9,
м.д. (J, Гц): 1.37 т (3H, CH3, J 7.1), 2.21 с (3H, CH3),
1757. doi 10.2174/138527205774610886
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019
СИНТЕЗ ЭТИЛ 5-(АРИЛКАРБАМОИЛ)-6-МЕТИЛ-2-ОКСО-1,2-ДИГИДРОПИРИДИН-...
565
2. Дяченко В.Д., Ткачев Р.П. ЖОрХ. 2003, 39, 807.
4. Саргсян М.С., Асратян А.Г., Айоцян С.С.,
[Dyachenko V.D., Tkachev R.P. Russ. J. Org.
Хачатрян А.Х., Бадасян А.Э., Конькова С.Г. Хим. Ж.
Chem.
2003,
39,
757.] doi:
10.1023/
Арм. 2014, 67, 262.
B:RUJO.0000003153.20325.22
5. Каюков Я.С., Бардасов Л.Н., Карпов С.В., Ершов О.В.,
3. Айоцян С.С., Асратян А.Г., Хачатрян А.Х.,
Насакин О.Е., Каюкова О.В., Тафеенко В.А. ЖОрХ.
Бадасян А.Э., Конькова С.Г., Паносян Г.А.,
2012,
48,
1463.
[Kayukov Ya.S., Bardasov L.N.,
Саргсян М.С. ХГС. 2015, 51, 682. [Hayotsyan S.S.,
Karpov S.V., Ershov O.V., Nasakin O.E., Kayukova O.V.,
Hastratyan A.H., Khachatryan A.K. Badasyan A.E.,
Tafeenko V.A. Russ. J. Org. Chem. 2012, 48, 1447.]
Końkova S.G., Panosyan H.A., Sargsyan M.S. Chem.
doi: 10.1134/S1070428012110073
Heterocycl. Comp. 2015, 51, 682.] doi 10.1007/s10593-
6. Sheldrick G.M. Acta Cryst. 2015, C71, 3. doi 10.1107/
015-1757-7
S2053229614024218
Synthesis of Ethyl 5-(arylcarbamoyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-
dihydropyridine-3-carboxylates
S. S. Hayotsyana, *, A. A. Sargsyana, S. G. Konkovaa, A. Kh. Khachatryana, b, A. E. Badasyana,
K. A. Avagyana, H. A. Panosyana, A. G. Ayvazyana, and M. S. Sargsyana
a Scientific-technological centre of organic and pharmaceutical chemistry NAS RA
0014, Armenia, Yerevan, pr. Azatutyan 26
*e-mail: shayotsyan@gmail.com
b State academy of crisis management, MES RA, 0040, Armenia, Yerevan, ul. Acharyana 1
Received August 1, 2018
Revised August 14, 2018
Accepted December 28, 2018
The one step method for the synthesis of new ethyl 5-(arylcarbamoyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyri-dine-3-
carboxylates was developed, by the interaction of ethoxymethylidene cyanoacetic ester with arylamides of
acetoacetic acid, in the presence of catalytic amoutns of piperidine in ethanol solution at room temperature.
Keywords: cyclisation, 1,2-dihydropyridines, Michael adducts, intermolecular cyclisation, 2-pyridones
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019
