ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 4, с. 573-582

УДК 547.83

КАСКАДНЫЙ СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-

АЗАФЛУОРЕНА, АЗОЦИНА И АЗАБИЦИКЛОНОНАНА

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ АКТИВИРОВАННЫХ

АЦЕТИЛЕНОВ С НЕКОТОРЫМИ β-АМИНОКЕТОНАМИ

^a ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая 6

*e-mail: sa.soldatova@googlemail.com

^b ФГБУН «Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН», 119334, Россия, г. Москва, ул. Косыгина 4

Поступила в редакцию 2 ноября 2018 г.

После доработки 8 декабря 2018 г.

Принята к публикации 28 декабря 2018 г.

Двойные основания Манниха, полученные на основе α-инданона и α-тетралона, содержат бис-β-

аминокетонную группировку являются перспективными объектами для синтеза азагетороциклических

соединений через взаимодействие их с метиловыми эфирами ацетилендикарбоновой (АДКЭ) и ацетилен-

монокарбоновой кислот (АМКЭ). Набор образующихся соединений зависит от структуры и типа

активированного ацетилена. Реакция начинается с атаки АДКЭ или АМКЭ на третичный азот основания

Манниха с образованием 1,3-цвиттер-иона. Далее происходит домино-реакция, движущей силой которой

является нейтрализация азота путем образования и/или разрыва ряда С-С связей. В 1,3-цвиттер-ионе

образованном из инданонового основания и АДКЭ происходит атака его отрицательного полюса на

карбонильную группу индановой компоненты. Следующая за этим домино-реакция приводит к обра-

зованию 3,4-ди(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9Н-индено[2,1-с]пиридина. Использование АМКЭ

для этого же основания Манниха создает условия для протекания 1,3-сигматропной перегруппировки. В

промежуточной структуре азот нейтрализуется, а отрицательный заряд, по-видимому, перемещается на

кислород карбонильной группы. Далее происходит альдольно-кротоновое взаимодействие со вторым

β-аминокарбонильным фрагментом и образуется метил-5-метил-1,2,5,6-тетрагидро-7Н-спиро[индено[2,1-с]-

азоцин-1,2'-индан]-1'-он-3-карбоксилат. Методом ВЭЖХ-МС в обеих реакционных смесях было зафикси-

ровано ещё одно направление реакции - образование линейных енаминов за счет внутримолекулярного

сдвига протона от инданового фрагмента к С-анионному центру в 1,3-цвиттер-ионе с одновременным

отщеплением одной 2-метилиндановой группы. Это направление реакции осуществилось для тетра-

лонового основания Манниха. Енамины метил-3-[N-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он-2-ил)-

метил]акрилат и диметил-2-[N-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он-2-ил)метил]малеат были

выделены и охарактеризованы. Описанное нами ранее образование 1-азабицикло[3.3.1]нонанов из

оснований Манниха, было воспроизведено. При более тщательном анализе состава реакционной смеси

были выделены продукты элиминирования одой алкиларильной группы от промежуточного цвиттер-

иона. Наличие линейных енаминов диметил-1-[N-метил-N-(2-бензоил)этил-1-амино]малеата и диметил-1-

[N-метил-N-(2-тиеноил-2)-этил-1-амино]малеата в реакционной смеси позволило предположить легкость

ретроальдольного превращения 3-ароилпиперидолов, как необходимую стадию образования линейных

енаминов. Тестирование всех вновь синтезированных соединений в интернет-системе РАSS

демонстрирует разнообразную потенциальную биологическую активность с вероятностью 65-80%.

Ключевые слова: β-аминокетоны, бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламин, индено[2,1-с]пиридины, индено[2,1-

с]азоцин, 1-азабицикло[3.3.1]нонаны, АДКЭ, АМКЭ, [N-(2-ароил)этил-1-амино]малеаты, N-деалкилирование.

DOI: 10.1134/S0514749219040116

Линейные и циклические α- и β-аминокетоны с

к активированным ацетиленам с образованием

первичными или вторичными аминогруппами

промежуточных N(1)⁺-С(3)-цвиттер-ионов. Последние

вступают в реакцию нуклеофильного присоединения

могут затем превращаться по разным маршрутам в

573

574

СОЛДАТОВА и др.

Схема 1.

1. CH₂O, MeNH₂, H , 

2. OH

зависимости от строения реагентов, рН среды и

группе, но и расщепление одной из C-N-cвязей (в

других условий реакции. Чаще всего при этом

данном случае N-деметилирование), которое сопро-

получаются N-винилированные аддукты (реакция

вождалось переносом протона от растворителя [8].

Михаэля [1]). В редких случаях могут образовы-

В работе изучены взаимодействия активирован-

ваться либо β-гидроксипирролидины, которые в

ных ацетиленов с некоторыми циклическими и

условиях нагревания дегидратируются и превра-

ациклическими β-аминокетонами, содержащими

щаются либо в пирролы (в случае α-аминокетонов

третичную аминогруппу. С этой целью нами прежде

[2]), либо в производные хинолинов (в случае β-

всего был синтезирован бис[(индан-1-он-2-ил)метил]-

аминокетонов [3, 4]).

метиламин 2 (схема 1). Это «двойное» основание

Взаимодействие NH-2,2,6,6-тетраметил-γ-пипери-

Манниха получено с выходом

43% каскадной

дона с метиловым эфиром ацетилендикарбоновой

конденсацией α-инданона 1 с формальдегидом и

кислоты (АДКЭ) в протонных растворителях

метиламином в растворе соляной кислоты.

протекает через 1,3-цвиттер-ион, анионный центр

Основание Манниха

2 содержит два замес-

которого захватывает протон растворителя или NH-

тителя, имеющих в β-положении от аминогруппы

группы исходного пиперидона, что приводит к обра-

оксогруппу, способную к обратимой таутомериза-

зованию обычного енамина [5, 6]. Однако, в апро-

ции енольного типа, что затрудняет предсказание

тонных растворителях анионный центр промежу-

направления реакции этого симметричного β-ами-

точного цвиттер-иона может внутримолекулярно

нодикетона с активированными ацетиленами - ме-

атаковать карбонильную группу указанного β-

тиловыми эфирами ацетилендикарбоновой и аце-

аминокетона, что позволяет дополнительно получить

тиленмонокарбоновой кислот (АДКЭ и АМКЭ,

также производное γ-гидроксихинуклидина [5, 7].

соответственно).

Данный метод синтеза хинуклидинов оказался,

однако, весьма ограниченным и очень чувстви-

Нами установлено, что в обоих случаях

тельным в отношении стерических препятствий и

протекали домино-реакции, которые привели к

природы заместителей в пиперидонах с вторичной

получению неожиданных и совершенно различных

аминогруппой и ацетиленах. Поэтому он обычно

по структуре продуктов гетероциклизации. Так, в

приводит лишь к получению соответствующих

случае АДКЭ конечным продуктом оказался 3,4-ди-

енаминов.

(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9Н-инде-

но[2,1-с]пиридин 3 (схема 2).

Реакции третичных β-аминокетонов с активи-

рованными ацетиленами почти не изучены,

Каскад реакций, по-видимому, начинается с

несмотря, как нам кажется, на их значительный

электрофильной атаки амина 2 активированным

потенциал для разработки оригинальных подходов

ацетиленом и формирования промежуточного 1,3-

к синтезу разнообразных азотистых гетероциклов.

цвиттер-иона А. Этот фрагмент имеет две сильные

На эту возможность указывает первый (и

электроноакцепторные метоксикарбонильные

единичный, насколько нам известно) случай

группы. Наиболее удалённая от азоний-катиона

превращения третичного амина - β-(N,N-диметил-

электроноакцепторная группа сильнее делокализует

аминоэтил)фенилкетона при его взаимодействии с

С-анионный заряд, стабилизируя аминомалеатную

АДКЭ, - в 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропи-

форму цвиттер-иона и, тем самым, увеличивая

ридин-4-ол

[8], содержащий фармакофорную

стерически его способность к внутримолекулярному

группировку в соответствии с правилом Беккета-

нуклеофильному присоединению к кетонной

Кейзи [9]. Эта реакция предполагает не только

группировке. По-видимому, именно это способс-

внутримолекулярное нуклеофильное присоединение

твует внутримолекулярной циклизации с

аниона цвиттер-ионного фрагмента к кетонной

образованием промежуточного 1,5-цвиттер-иона в

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

КАСКАДНЫЙ СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АЗАФЛУОРЕНА, АЗОЦИНА

575

Схема 2.

^_H₂O

H₂C

E = COOMe.

виде 4а-оксиинденопиперидеина В. При замене

продукте

Строение инденопиридина

АДКЭ на АМКЭ продукт типа 3 не удается иденти-

подтверждено спектральными данными. В его

фицировать в реакционной смеси; аналогичные

масс-спектре присутствует пик [М + 1] 300. В ИК-

случаи отсутствия циклизации анионов типа А по

спектре наблюдается две полосы поглощения,

карбонилу отмечены в [6, 7]. В 1,5-цвиттер-ионе В

относящихся к карбоксильным группам двух

затем происходит перенос протона от уходящей

сложноэфирных фрагментов при 1680 и 1741 см^-1,

СН₂-арильной группы на О-анион c нейтрализа-

в спектре ЯМР ¹Н синглетный сигнал протонов N-

цией атома азота и формированием молекулярного

метильной группы смещен на 0.6 м.д. в слабое поле

инденопиперидеинола D. В работе [8] установлено,

относительно аналогичного сигнала в исходном

что подобный О-анион отщеплял протон от

аминокетоне 2, а в области 3.79-3.93 м.д. прояв-

растворителя (СНСl₃ или дейтерон от СDCl₃) и

ляются два новых синглетных сигнала (3Н каждый)

превращался с потерей атомом азота одной

от протонов двух метоксикарбонильных групп.

метильной группы в конечный продукт - 1-метил-

4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ол. В нашем

Необходимо отметить, что аминометилирование

случае аналогичный инденопиперидеинол D не

α-инданона с последующим кипячением реакцион-

удалось зафиксировать в реакционной смеси

ной смеси (без выделения промежуточного двойного

методом ВЭЖХ-МС, что, по-видимому, связано с

основания Манниха 2) в 48% бромистоводородной

быстрой его дегидратацией, формирующей энерге-

кислоте (схема 3), приводит к его внутримолеку-

тически более выгодную сопряжённую диеновую

лярной циклоконденсации и последующей дегид-

систему в конечном дигидро-2-азафлуорене

ратации с образованием другого производного 2-

Схема 3.

1. CH₂O, MeNH₂, H , 

1. HBr, 48%, 

2 HCl

2. OH

N Me

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

576

СОЛДАТОВА и др.

Схема 4.

E = COOMe.

азафлуорена, а именно к 3-метилтетрагидроспиро-

протекания (через четырёх- или шестичленное

[индено[2,1-с]-пиридин-1,2'-индан]-1'-ону

4 с

переходное состояние) внутримолекулярной [1,3]-

выходом 38%.

сигматропной перегруппировки аллильного типа [10].

Подобные сигматропные процессы наблюдались

Нами установлено, что при использовании в

в экспериментах при изучении взаимодействий

реакции с β-аминокетоном 2 АМКЭ образуется

активированных ацетиленов с линейными или

соединение 5, имеющее строение 5-метилтетра-

гетероциклическими третичными аминами,

гидроспиро[индено[2,1-с]азоцин-1,2'-индан]-1'-она

обязательно содержащими N-аллильные группи-

(схема 4). В этом случае рассмотренный выше путь

ровки

[8,

11-23]. Указанные взаимодействия

взаимо-действий становится кинетически не реали-

происходят

через промежуточные

1,3-цвиттер-

зуемым, и вместо первичной внутримолекулярной

ионы, приводя к преобразованию аллиламинной

нуклеофильной атаки С-анионом кетонной группы

группировки путём её удлинения на два атома Csp2.

в аналогичном цвиттер-ионе А' происходит её

А именно, к получению линейных, ациклических

обратимое таутомерное превращение в енол Е.

пента-1,4-диенаминов [4, 8] или к расширению

При возникновении таутомера Е, содержащего

азагетероцикла в частично гидрированных азинах

при заряженном атоме азота как аллильный, так и

или азепинах [11, 19]. В случае использования в

анион-винильный фрагменты, появляется вероятность

подобной реакции азагетероциклических N-илидов,

Схема 5.

H₂C

R = H, E = COOMe; R = E = COOMe.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

КАСКАДНЫЙ СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АЗАФЛУОРЕНА, АЗОЦИНА

577

Схема 6.

CH₂

NMe

7a, b

R = H, E = COOMe (7a); R = E = COOMe (7b).

содержащих эндоциклические аллиаминные

молекулярного сдвига протона от инданонового

группировки, процесс протекает через 1,4-цвиттер-

фрагмента к С-анионному центру с одновремен-

ионы с расширением тетрагидропиридинового

ным отщеплением одной 2-метиленинданоновой

фрагмента уже на триаду атомов углерода Csp3, Csp2,

группы С. В обеих мультикомпонентных

Csp2 и образованием тетрагидроазонинового цикла

реакционных смесях этот продукт С, имеющий пик

[20-23]. В большинстве рассмотренных случаев

молекулярного иона

[М]⁺ m/z

144 также был

оригинальные трансформации приводят к

идентифицирован методом ВЭЖХ-МС (схема 5).

получению реструктурированных азагетероциклов,

В то же время в случае реакции АМКЭ или

которые включают пента-1,4-диеновый фрагмент.

АДКЭ с β-аминокетоном

6, который является

гомологом аминокетона

2, вместо ожидаемых

В нашем случае образовавшийся амино-

аллильный таутомер Е перегруппировывается в

целевых соединений типа 3 или 5 были получены и

охарактеризованы акрилат 7a и малеат 7b, гомо-

производное 2-аллилакрилата F, а затем претер-

логичные вышеуказанным енаминам Н (схема 6).

певает внутримолекулярную циклоконденсацию

альдольно-кротонового типа двух своих инда-

Нами было изучено взаимодействие АДКЭ с

ноновых фрагментов с последующим отщеплением

такими β-аминокетонами, как N-метил-N,N-бис(2-

молекулы воды от промежуточного спирта G и

ароилэтил)амины 8a, b и 3-ароилпиперидолы 9a, b.

формированием конечного продукта 5.

Установлено, что во всех четырёх случаях

протекали каскадные процессы, которые приводили

В реакционных смесях, полученных по обоим

к смесям из двух пар соединений: (10a + 11a) и

рассмотренным выше маршрутам, методом ВЭЖХ-

(10b + 11b) (схема 7).

МС обнаружено присутствие енаминов Н с [М]⁺ m/z

259 (в реакции с АМКЭ) и [М]⁺ m/z 317 (в реакции

Ранее [27] нами предварительно сообщалось,

с АДКЭ их, к сожалению, не удалось выделить в

что при взаимодействии оснований Манниха 8a, b

индивидуальном виде). Они, по-видимому, могли

с АДКЭ образуются

1-азабицикло[3.3.1]нонаны

образоваться из цвиттер-ионов А путём внутри-

10a, b и что этот процесс двойной циклизации, по-

Схема 7.

MeOOC

COOMe

NMe

Ar OH

8a, b

COOMe

Ar OHO

COOMe

MeOOC

COOMe

10a, b

11a, b

9a, b

R = Ph, E = COOMe (8-11a); R = thiophen-2-yl, E = COOMe (8-11b).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

578

СОЛДАТОВА и др.

«Varian Unity Plus 400 » или «Jeol JNM-ECA 600» (с

Схема 8.

рабочей частотой 400 или 600 МГц для протонов и

Ar OHO

100.6 и 150.9 МГц для ядер атомов углерода).

Химические сдвиги в спектрах ЯМР измерены в

NMe

м.д. (δ-шкала), константы спин-спинового взаимо-

действия J приведены в Гц для всех случаев. В

качестве внутреннего стандарта использованы оста-

точные сигналы растворителей CDCl₃: 7.26 м.д. (в

9a, b

8a, b

спектрах ЯМР ¹Н) и 77.36 м.д. (в спектрах ЯМР

2.49 м.д. (в спектрах ЯМР ¹H) и

¹³С) или ДМСО-d₆

видимому, происходит через образование 3-ароил-

39.43 м.д. (в спектрах ЯМР 13C). Для анализа

пиперидолов. В настоящей работе при воспроиз-

реакционной смеси и чистоты выделенных соеди-

ведении этих опытов и более тщательном

нений использовался жидкостной хроматограф Agilent

разделении составов реакционных смесей кроме

1100 с детекторами DAD, ELSD Sedex 75, совме-

указанных 1-азабицикло[3.3.1]нонанов 10a, b нами

щенный с масс-спектрометром Agilent LC/MSD VL,

были выделены также продукты элиминирования

ионизация электрораспылением. Температуры

одной алкиларильной группы от промежуточного

плавления измерены в открытых капиллярах на

цвиттер-иона с переносом от этой группы протона

приборе «SMP 10». Элементный анализ выполнен

на анионный центр и нейтрализацией таким

на приборе Vario Macros Cube. Для тонкослойной

образом аммонийного атома азота.

хроматографии использовали пластины Sorbfile

(проявление парами йода), для колоночной

В случае взаимодействия АДКЭ с 1-метил-3-

хроматографии использовали SiO₂ (40-100 меш).

ароилпиперидолами

9a, b образование из этих

соединений азабициклононанов 10a, b подтвердило

Известное базовое исходное соединение

высказанное ранее [27] предположение об одной из

получено по методике [26], соединения 8a, b и

ступеней химизма формирования конечной

пиперидолы 9a, b получены по [27]. Использованы

бициклической системы. В то же время из этой

коммерческие (Sigma-Aldrich) ацетофенон,

реакционной смеси неожиданно были выделены

ацетилтиофен, α-инданон и α-тетралон.

линейные енамины 11a, b, что может быть связано

с лёгкой обратимостью превращений ретроальдо-

Гидрохлорид бис[(индан-1-он-2-ил)метил]-

льного типа (схема 8).

метиламина (2). Смесь 10.0 г (76 ммоль) α-инда-

нона 1, 2.3 г (76 ммоль) параформа, 2.5 г (38 ммоль)

Все вновь синтезированные соединения были

гидрохлорида метиламина, 10 мл 10%-ной соляной

протестированы на вероятную биологическую

кислоты перемешивали при нагревании до гомоге-

активность с использованием интернет-системы

низации реакционной массы. Полученный раствор

PASS [12]. Тестирование демонстрирует разно-

затем кипятили еще 30 мин и выдерживали сутки

образную потенциальную биологическую активность

при 20°С. Осадок отделяли, промывали ацетоном и

этих соединений довольно высокого уровня (65-

сушили. Выход 9.70 г (72%), светло-коричневый

80%). Это делает перспективной разработку их

порошок, т.пл. 134-136°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1660

синтеза с целью поиска лекарственных препаратов

(С=О). Масс-спектр, m/z 319 [M - HCl]⁺. Найдено, %:

на их основе. Для соединений 3 и 4 прогнозируется

C 70.92; H 6.27; N 3.92. C₂₁H₂₂NO₂Cl. Вычислено,

антиневротическая активность, для соединений 2 и

%: C 70.88; H 6.23; N 3.94. М 355.13.

4 - обезболивающая активность, субстратами для

цитохрома CYP2H могут служить соединения 2, 5,

Для получения свободного основания Манниха 2

7а и 7b. Соединение 5 согласно прогнозу должно

к раствору 5.0 г (14 ммоль) соли Манниха 2 в 200 мл

обладать ярко выраженной антиэпилептической и

холодной воды при перемешивании и охлаждении

антипаркинсонической активностью (71-75%).

на ледяной бане добавляли 3.0 г (28 ммоль) Na₂CO₃.

Основание Манниха экстрагировали эфиром,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

экстракт сушили, растворитель упаривали. Выход

1.93 г (43%), белые кристаллы, т.пл. 70-72°С. ИК

ИК спектры регистрировали на фурье-

спектр, ν, см^-1:

1675 (С=О). Спектр ЯМР

¹Н

спектрометре «Infralum FT-801» в таблетках KBr.

(CDCl₃), δ, м.д.: 2.28 с (3H, NCH₃), 2.4-2.55 м (2H,

Спектры ЯМР

¹H записаны на спектрометре

ArCH₂), 2.25-3.00 м (6H, ArCH₂, 2NСH₂), 3.21-3.28

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

КАСКАДНЫЙ СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АЗАФЛУОРЕНА, АЗОЦИНА

579

м [2H, 2(2-СН)], 7.21-7.28 м [2H, 2(4-H)], 7.30-7.37

в 10 мл хлороформа прибавляли 0.35 мл (4.0 ммоль)

м [2H, 2(6-H)], 7.61-7.66 м [2H, 2(7-H)], 7.70 т [2H,

АМКЭ, кипятили в течение двух часов. После

2(5-H), J 7.6 Гц]. Масс-спектр, m/z 320 [М + 1]⁺.

охлаждения растворитель упаривали, остаток

Найдено, %: C 79.00; H 6.65; N 4.37. C₂₁H₂₁NO₂.

очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂,

Вычислено, %: C 78.97; H 6.63; N 4.39. М 319.16.

элюент - гексан-этилацетат, 5:1). Выход 0.42 г

(33%), темно-желтое масло. ИК спектр, ν, см^-1:

3,4-Ди(метоксикарбонил)-2-метил-2,9-дигидро-

1741 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.93 д

1Н-индено[2,1-с]пиридин (3). К раствору 1.00 г

(1H), 2.52 д (1H, 3'-CH₂, J 12.4, 12.4 Гц), 2.20 с (3H,

(3.1 ммоль) соединения 2 в 10 мл хлороформа

NCH₃), 2.62 д (1H, NCH₂, J 16.5 Гц), 2.99 д (2H, 7-H,

прибавляли 0.46 мл (3.8 ммоль) АДКЭ, кипятили в

J 6.2 Гц), 3.15 д (1H, NСH₂, J 16.5Гц), 3.66 уш.д

течение двух часов. После охлаждения растворитель

(1H, 2-H, J 11.0 Гц), 3.85 c (3H, COOCH₃), 3.92 уш.с

упаривали, остаток очищали методом колоночной

(1H, 2-H), 7.34-7.42 м (6H, H_аром, NCH=CCO), 7.56

хроматографии (SiO₂, элюент - гексан-этилацетат,

т (1H, 6'-H, J 7.6 Гц), 7.82 д (1H, 4'-H, J 7.6 Гц), 8.72

3:1). Выход 0.34 г (36%), коричневое масло. ИК

д (1H, 7'-H, J 7.6 Гц). Масс-спектр, m/z 386 [M + 1]⁺.

спектр, ν, см^-1: 1741 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

Найдено, %: C 77.95; H 6.06; N 3.62. C₂₅H₂₃NO₃.

δ, м.д.: 2.88 с (3H, NCH₃), 3.26 c (2H, ArCH₂), 3.79 c

Вычислено, %: C 77.90; H 6.01; N 3.63.

(3H), 3.93 c (3H, COOCH₃), 4.41 c (2H, NCH₂), 7.14

т (1H, 7-H, J 7.6 Гц), 7.23 т (1H, 6-H, J 7.6 Гц), 7.37

Метил-3-[N-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидронаф-

талин-1-он-2-ил)метил]акрилат (7a). К раствору

д (1H, 8-H, J 7.6 Гц), 7.63 д (1H, 5-H, J 7.6 Гц).

Масс-спектр, m/z 300 [M + 1]+. Найдено, %: C

1.00 г (2.9 ммоль) соединения 6 в 10 мл хлороформа

прибавляли 0.31 мл (3.5 ммоль) АМКЭ, кипятили в

68.25; H 5.75; N 4.66. C₁₇H₁₇NO₄. Вычислено, %: C

течение двух часов. После охлаждения растворитель

68.22; H 5.72; N 4.68.

упаривали, остаток очищали методом колоночной

3-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-спиро[индено-

хроматографии (SiO₂, элюент - гексан-этилацетат,

[2,1-с]пиридин-1,2'-индан]-1'-он (4). Смесь 10.0 г

5:1). Выход 0.44 г (56%), желтые кристаллы, т.пл.

(76 ммоль) α-инданона 1, 2.3 г (76 ммоль) параформа,

61-63°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1720, 1690 (С=О).

2.5 г (38 ммоль) гидрохлорида метиламина, 10 мл

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.79-1.82 м (1H),

10%-ной соляной кислоты перемешивали при

2.71-2.75 м (1H, 3'-CH₂), 2.14-2.17 м (1H, CHСО),

нагревании до гомогенизации реакционной массы.

2.79 уш.с (3H, NCH₃), 2.98-3.01 м (2H, 4'-CH₂),

Полученный раствор затем кипятили еще 30 мин,

3.34-3.37 м (1H), 3.83 уш.д (1H, NCH₂, J 14 Гц),

охлаждали до комнатной температуры. К

3.62 c (3H, COOCH₃), 4.55 д (1H, =CHCOO, J 15.0 Гц),

реакционной массе добавляли 80 мл 48%-ной HBr,

7.23 д (1H, 5'-H, J 7.5 Гц), 7.29 т (1H, 7'-H, J 7.6 Гц),

кипятили 3 ч, охлаждали и нейтрализовали Na₂CO₃,

7.44 д (1H, =CHN, J 15.0 Гц), 7.48 т (1H, 6'-H, J 7.6 Гц),

образовавшуюся суспензию обрабатывали этил-

7.97 д (1H, 8'-H, J 7.5 Гц). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃),

ацетатом. Экстракт промывали водой, сушили,

δ, м.д.: 26.6, 28.5, 35.8, 46.9 и 50.6 (NCH₃ и ОCH₃),

упаривали, остаток очищали методом колоночной

57.3, 84.33, 126.8, 127.4, 128.8, 132.1, 133.8, 143.8,

хроматографии (SiO₂, элюент - гексан-этилацетат,

152.9

(=C(N)COO), 169.9 (COO), 197.9 (PhCO).

10:1-1:10). Выход 8.67 г (38%), светло-коричневые

Масс-спектр, m/z 274 [M + 1]+. Найдено, %: C

кристаллы, т.пл. 164-166°С. ИК спектр, ν, см-1:

70.34; H 7.04; N 5.10. C₁₆H₁₉NO₃. Вычислено, %: C

1674 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 2.45 с

70.31; H 7.01; N 5.12.

(3H, NCH₃), 2.64 c (2H, 3'-CH₂), 3.23 д (1H), 3.68 д

Диметил-2-[N-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидро-

(1H, 4-CH₂, J 11.0 Гц), 3.35-3.50 м (4Н, 2,5-СH₂),

нафталин-1-он-2-ил)метил]малеат

(7b). К

6.43 д (1H, 6-H, J 7.6 Гц), 6.95 т (1H, 8-H, J 7.6 Гц),

раствору 1 г (2.9 ммоль) соединения 6 в 10 мл

7.03 т (1H, 7-H, J 7.6 Гц), 7.35 д (1H, 9-H, J 7.6 Гц),

хлороформа прибавляли

0.42 мл

(3.5 ммоль)

7.49 т (1H, 6'-H, J 7.6 Гц), 7.57 д (1H, 4'-H, J 7.6 Гц),

АДКЭ, кипятили в течение двух часов. После

7.67 т (1H, 5'-H, J 7.6 Гц), 7.86 д (1H, 7'-H, J 7.6 Гц).

охлаждения растворитель упаривали, остаток очищали

Масс-спектр, m/z 302 [M + 1]+. Найдено, %: C

методом колоночной хроматографии (SiO₂, элюент -

83.70; H 6.37; N 4.63. C₂₁H₁₉NO. Вычислено, %: C

гексан-этилацетат,

1:1). Выход

0.48 г

(50%),

83.69; H 6.35; N 4.65. М 301.15.

желтые кристаллы, т.пл. 71-73°С. ИК спектр, ν, см^-1:

Метил

5-метил-1,2,5,6-тетрагидро-7Н-спиро-

1730, 1680 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.:

[индено[2,1-с]азоцин-1,2'-индан]-1'-он-3-карбок-

1.74-1.76 (1H) и 2.74-2.76 м (1H, 3'-CH₂), 2.12-2.15

силат (5). К раствору 1.00 г (3.3 ммоль) соединения 2

м (1H, CHСО), 2.83 с (3H, NCH₃), 3.02-3.05 м (2H,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

580

СОЛДАТОВА и др.

4'-CH₂), 3.27 д.д (1H, J 8 Гц), 3.85 д (1H, NCH₂, J

из 1.0 г (3.3 ммоль) пиперидола 9b и 0.49 мл

5 Гц), 3.51 c (3H, COOCH₃), 3.81 c (3H, COOCH₃),

(4.0 ммоль) АДКЭ. Соединение 10b. Выход 0.63 г

4.65 с (1H, =CHCOO), 7.13 д (1H, 5'-H, J 7.5 Гц),

(44%), бесцветные кристаллы, т.пл. 105-107°С. ИК

7.17 т (1H, 7'-H, J 7.6 Гц), 7.38 т (1H, 6'-H, J 7.6 Гц),

спектр, ν, см^-1:

1742 (C=О). Спектр ЯМР

¹Н

7.78 д (1H, 8'-H, J 7.5 Гц). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃),

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.87-2.02 м (2Н, 7-Н), 3.41-3.47 м

δ, м.д.: 26.91, 28.71, 38.48, 46.62 и 50.81 (NCH₃ и

(2Н, 8-Н, 9-H), 3.58-3.63 м (1Н, 8-H), 3.64-3.65 м

ОCH₃), 53.00, 84.76, 126.80, 127.34, 128.82, 132.03,

(1Н, 5-H), 3.66 с (3H), 3.85 с (3H, COOCH₃), 4.03

133.75, 143.89, 155.06 (=C(N)COO), 165.92 (COO),

д.д (1Н, 9-H, J 3.8, 11.5 Гц), 4.85 с (1H, OH), 5.55 с

168.01 (COO), 197.97 (PhCO). Масс-спектр, m/z 332

(1H, OH), 6.80-6.83 м (1Н, H_аром), 6.86 д.д (1Н,

[M +1]⁺. Найдено, %: C 65.25; H 6.42; N 4.20.

Hаром, J 1.2, 3.6 Гц), 7.09 д.д (1Н, Hаром, J 1.0, 5.0 Гц),

C₁₈H₂₁NO₅. Вычислено, %: C 65.24; H 6.39; N 4.23.

7.15-7.17 м (1Н, H_аром), 7.72 д.д (1Н, H_аром, J 1.0,

5.0 Гц), 7.91 д (1Н, H_аром, J 3.9 Гц). Масс-спектр, m/z

Диметил-4,6-дигидрокси-4,6-дифенил-1-

436 [M + 1]⁺. Найдено, C 55.35; H 4.91; N 3.20.

азабицикло[3.3.1]нон-2-ен-2,3-дикарбоксилат

C₂₀H₂₁NO₆S₂. Вычислено, %: C 55.16; H 4.86; N

(10a), диметил-1-[N-метил-N-(2-бензоил)этил-1-

3.22. Соединение 11b. Выход 0.11 г (11%), желтое

амино]малеат (11a). К раствору 1.0 г (3.39 ммоль)

масло. ИК спектр, ν, см^-1: 1670, 1740 (C=О). Спектр

пиперидола 9а в 10 мл хлороформа прибавляли

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 2.85 с (3H, NCH₃), 3.17 т

0.5 мл (4.07 ммоль) АДКЭ, выдерживали при 20°С

(2H, СОCH₂, J 6.9 Гц), 3.56 т (2H, NCH₂, J 7.1 Гц),

48 часов. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток

3.61 c (3H ), 3.89 c (3H, COOCH3), 4.59 с (1H,

очищали методом колоночной хроматографии

=CHCOO), 7.12 т (1H, 4'-H, J 4.8 Гц), 7.65 д.д (1H,

(SiO₂, элюент

- гексан-этилацетат,

10:1-1:1).

3'-H, J 4.8, 1.37 Гц), 7.71 д (1H, 5'-H, J 4.8 Гц).

Cоединение 10a. Выход 0.52 г (36%), бесцветные

Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 38.36, 48.62,

кристаллы, т.пл. 113-115°С. ИК спектр, ν, см-1:

50.92, 53.14, 85.82, 128.45, 128.82, 132.70, 134.56,

1747 (C=О). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.:

143.72, 154.44 (=C(N)COO), 166.09 (COO), 168.03

1.67 д (1Н, 7-Н, J 13.2 Гц), 2.13-2.19 м (1Н, 7-H),

(COO), 190.64 (PhCO). Масс-спектр: m/z 312 [M + 1]⁺.

3.41-3.49 м (3Н, 5-Н, 8-H и 9-H), 3.52 с (3H), 3.72 с

Найдено, %: C 54.02; H 5.54; N 4.47. C₁₄H₁₇NO₅S.

(3H, COOCH₃), 3.62 т (1Н, 8-H, J 11.9 Гц), 4.29 д.д

Вычислено, %: C 54.01; H 5.50; N 4.50.

(1Н, 9-H, J 3.7, 11.6 Гц), 4.91 с (1H, OH), 5.12 с (1H,

OH), 7.00 т (1Н, H_аром, J 7.3 Гц), 7.21 т (2Н, H_аром, J

6.8 Гц), 7.27 т (2Н, H_аром, J 7.3 Гц), 7.41-7.49 м (3Н,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

H_аром), 7.71 д (2Н, H_аром, J 7.4 Гц). Масс-спектр, m/z

424 [M + 1]⁺. Найдено, %: C 68.45; H 6.05; N 3.34.

Публикация подготовлена при поддержке

C₂₄H₂₅NO₆. Вычислено, %: C 68.07; H 5.95; N 3.31.

Программы РУДН 5-100.

Соединение

11a. Выход

0.16 г

(15%), желтое

масло. ИК спектр, ν, см^-1: 1685, 1750 (C=О). Спектр

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 2.88 с (3H, NCH₃), 3.26 т

(2H, СОCH₂, J 7.1 Гц), 3.59 т (2H, NCH₂, J 7.1 Гц),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

3.62 c (3H, COOCH₃), 3.90 c (3H, COOCH₃), 4.63 с

интересов.

(1H, =CHCOO), 7.44-7.48 м (2H, H_аром), 7.55-7.60 м

(1H, H_аром), 7.92 д.д (2H, Hаром, J 8.25, 1.38 Гц).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 28.71, 38.48, 46.62

1. Вацуро К.В, Мищенко Г.Л. Именные реакции в

(NCH₃), 50.81 (ОCH₃), 53.00 (ОCH₃), 84.76, 126.80,

органической химии. М: Химия, 1976, 528.

127.34,

128.82,

132.03,

133.75,

143.89,

154.45

2. Hendrickson J.B., Rees R. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83,

[=C(N)COO], 166.03 (COO), 167.98 (COO), 197.79

1250.

(PhCO). Масс-спектр: m/z 306 [M + 1]⁺. Найдено, %:

3. Hendrickson J.B., Rees R., Templeton J.F. J. Am. Chem.

C 62.99; H 6.30; N 4.55. C₁₆H₁₉NO₅. Вычислено, %:

Soc. 1964, 86, 107.

C 62.94; H 6.27; N 4.59.

4. George M.V., Khetan S.K., Gupta R.K. Adv. Heterocycl.

Метил-4,6-дигидрокси-4,6-ди(тиофен-2-ил)-3-

Chem. 1976, 19, 279.

[(метилперокси)-2-метил]-1-азабицикло[3.3.1]-

5. Костяновский Р.Г., Самойлова З.Е., Зарифова М. Изв.

нон-2-ен-2-карбоксилат

(10b), диметил-1-[N-

Акад. Наук СССР, Сер. Хим.

1973,

22,

1686.

метил-N-(2-тиеноил-2)этил-1-амино]малеат

[Kostyanovskii R.G., Samoilova Z.E., Zarifova M. Bull.

(11b). Получали аналогично соединениям 10a и 11а

Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1973, 22, 1649.]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

КАСКАДНЫЙ СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АЗАФЛУОРЕНА, АЗОЦИНА

581

6. Зайченко Н.Л., Червин И.И., Вознесенский В.Н.,

19. Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Бабаханова М.И.,

Эльнатанов Ю.И., Костяновский Р.Г. Изв. Акад. Наук

Червякова Т.М., Титов А.А., Бутин А.В., Неволина Т.А.,

СССР, Сер. Хим. 1988, 37, 779. [Zaichenko N.L.,

Хрусталёв В.Н., Варламов А.В. ХГС. 2013, 49, 1098.

Chervin I.I., Voznesenskii V.N., El’natanov Yu.I.,

[Voskressensky L.G., Borisova T.N., Babakhanova M.I.,

Kostyanovskii R.G. Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem.

Chervyakova T.M., Titov A.A., Butin A.V., Nevolina T.A.,

Sci. 1988, 37, 663.]

Khrustalev V.N., Varlamov A.V. Chem. Heterocycl.

7. Kostyanovsky R.G., El’natanov Yu.I., Chervin I.I.,

Comp. 2013, 49, 1024.]

Konovalikhin S.V., Zolotoi А.B., Аtovmyan L.О.

20. Солдатенков А.Т., Волков С.В., Солдатова С.А. ХГС.

Mendeleev Commun. 1996, 6, 143.

2007,

43,

613.

[Soldatenkov A.T., Volkov S.V.,

8. Schwan A.L., Warkentin J. Can. J. Chem. 1988, 66,

Soldatova S.A. Chem. Heterocycl. Comp. 2007, 43, 508.]

1686.

21. Гимранова Г.С., Солдатова С.А., Прокудина Е.Г.,

9. Солдатенков А.Т., Ле Туан Ань, Колядина Н.М.,

Солдатенков А.Т., Полянский К.Б. ЖОрХ. 2008, 44,

Ильин А.П., Чыонг Хонг Хиеу. Ханой: Знания, 2014,

1416. [Gimranova G.S., Soldatova S.A., Prokudina E.G.,

250.

Soldatenkov A.T., Polyanskii K.B. Russ. J. Org. Chem.

10. Реутов О.А, Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая

2008, 44, 1399.]

химия. Часть 4. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний,

22. Солдатенков А.Т., Солдатова С.А., Сулейманов Р.Р.,

2004, 299.

Колядина Н.М., Хрусталёв В.Н. ХГС. 2010, 46, 306.

11. Hassner A., Da’Costa R., McPhail A.T., Butler W.

[Soldatenkov A.T., Soldatova S.A., Suleimanov R.R.,

Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3691.

Kolyadina N.M., Khrustalev V.N. Chem. Heterocycl.

Comp. 2010, 46, 245.]

12. Hayakawa K., Motohiro S., Fujii I., Kanematsu K.

J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4605.

23. Солдатенков А.Т., Солдатова С.А., Сулейманов Р.Р.,

13. Singh A., Archer S., Hoogsteen K., Hirschfeld J. J. Org.

Полянский К.Б., Коцюба В.Е., Смольяков А.Ф.,

Chem. 1982, 47, 752.

Хрусталёв В.Н., Антипин М.Ю. ЖОрХ. 2011, 47,

1700. [Soldatenkov A.T., Soldatova S.A., Suleimanov R.R.,

14. Hayakawa K., Fujii I., Kanematsu K. J. Org. Chem.

Polyanskii K.B., .Kotsyuba V.E, Smol’yakov A.F.,

1983, 48, 166.

Khrustalev V.N., Antipin M.Yu. Russ. J. Org. Chem.

15. Singh A., Archer S., Hoogsteen K., Hirschfeld J. J. Org.

2011, 47, 1738.]

Chem. 1983, 48, 173.

24. Малкова А.В., Полянский К.Б., Солдатенков А.Т.,

16. Chao S., Kunng F.-A., Gu J.-M., Ammon H.L., Mariano P.

Солдатова С.А., Меркулова Н.Л. ЖОрХ. 2015, 51,

J. Org. Chem. 1984, 49, 2709.

1050. [Malkova A.V., Polyanskii K.B., Soldatenkov A.T.,

17. Varlamov A.V., Borisova T.N., Voskressensky L.G.,

Soldatova S.A., Merkulova N.L. Russ. J. Org. Chem.

Soklakova T.A., Kulikova L.N., Chernyshev A.I.,

2015, 51, 1033.]

Alexandrov G.G. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6767.

25. http://pharmaexpert.ru/passonline/

18. Voskressensky L.G., Borisova T.N., Kulikova L.N.,

26. Волков С.В. Дис

канд. хим. наук. М. 2007.

Varlamov A.V., Catto M., Altomare C., Carotii A. Eur. J.

Org. Chem. 2004, 3128.

27. Plati J.T., Wenner W. J. Org. Chem. 1949, 14, 543.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

582

СОЛДАТОВА и др.

Cascade synthesis of 2-azafluorene, azocine and azabicyclononane

via the reaction of activated

acetylenes with some β-amynoketones

S. A. Soldatovaa, *, N. V. Kolyadina^a, A. T. Soldatenkov^a, and A. V. Malkova^b

^a Peoples’ Friendship University of Russia, 117198, Russia, Moscow, ul. Mikluho-Maklaya 6

*e-mail: sa.soldatova@googlemail.com

^b N.M. Emanuel Institute of Biochemical Physics of RAS, 119334, Russia, Moscow, ul. Kosygina 4

Received November 2, 2018

Revised December 8, 2018

Accepted December 28, 2018

Mannich double bases, obtained on the basis of α-indanone α-tetralone, contain bis-β-aminoketyl grouping and

are promising targets for the synthesis of azahetorocyclic compounds through their interaction with methyl ethers

of acetylenedicarboxylic (DMAD) and acetylene monocarboxylic acids (MAC). The set of compounds formed

depends on the structure and type of activated acetylene. The reaction begins with an DMAD or MAC attack on

the tertiary nitrogen of the Mannich base with the formation of a 1,3-zwitter-ion. Next the domino reaction

comes, the driving force of which is the neutralization of nitrogen through the formation and/or breaking of a

number of C-C bonds. In 1,3-zwitter-ion, formed from the indanon base and DMAD, its negative pole is

attacked by the carbonyl group of the indane component. The following domino-reaction leads to the formation

of 3,4-di(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,2-dihydro-9H-indeno[2,1-c]pyridine. The use of the MAC for the same

Mannich base creates conditions for the flow of 1,3-sigmatropic rearrangement. In the intermediate structure, the

nitrogen is neutralized, and the negative charge apparently moves to the oxygen of the carbonyl group. Next, an

aldol-crotonic interaction with the second β-aminocarbonyl fragment occurs and methyl-5-methyl-1,2,5,6-

tetrahydro-7H-spiro[indeno[2,1-c]azocine-1,2'-indane]-1'-on-3-carboxylate is formed. LC-MS in both reaction

mixtures detected another direction of the reaction - the formation of linear enamines due to the intramolecular

shift of the proton from the indane fragment to the C-anion center in the 1,3-zwitterion with simultaneous

cleavage of one 2- methylindan group. This line of reaction was realized for the foundation of Mannich.

Enamines methyl-3-[N-methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-on-2-yl)methyl]acrylate and dimethyl-2-[N-

methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-on-2-yl)methyl]maleate were isolated and characterized. The

formation of 1-azabicyclo[3.3.1]nonans from the Mannich bases described earlier by us was reproduced. With a

more thorough analysis of the composition of the reaction mixture, the products of elimination of one alkylaryl

group from the intermediate zwitterion were isolated. The presence of linear enamines dimethyl-1-[N-methyl-N-

(2-benzoyl)ethyl-1-amino]maleate and dimethyl-1-[N-methyl-N-(2-thienoyl-2)ethyl-1-amino]maleate in the

reaction mixture allowed us to suggest the ease of retro-aldol transformation of 3-aroylpiperidols as a necessary

stage for the formation of linear enamines. Testing of all newly synthesized compounds in the PASS Internet

system demonstrates a variety of potential biological activity with a probability of 65-80%.

Keywords: β-aminoketones, bis[(indan-1-on-2-yl)methyl]methylamine, indeno[2,1-с]pyridines, indeno[2,1-с]-

azocine, 1-azabicyclo[3.3.1]nonane, DMAD, MAC, [N-(2-aroyl)ethyl-1-amino]maleates, N-dealkylation

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019