ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 4, с. 583-590

УДК 547.853.7

СИНТЕЗ АМИДОВ 10,10-ДИОКСОФЕНОКСАТИИН-

2,8-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Ю. В. Матвеенко, Е. В. Королева*

ГНУ «Институт химии новых материалов НАН Беларуси», 220141, Беларусь, г. Минск, ул. Ф.Скорины 36

*e-mail: evk@ichnm.basnet.by

Поступила в редакцию 7 ноября 2018 г.

После доработки 11 ноября 2018 г.

Принята к публикации 28 декабря 2018 г.

Новые амиды и сульфамиды

10,10-диоксофеноксатиин-2,8-дикарбоновой кислоты, содержащие

фрагменты алкил- и гетероциклических аминов, синтезированы на основе производных

2-арил-

аминопиримидинов, N-метилпиперазина, морфолина и

4-нитро-10,10-диоксо-10λ⁶-феноксатиин-2,8-

дикарбоновой кислоты. Феноксатииндикарбоновая кислота получена путем внутримолекулярной

циклизации

4-[4-карбокси-2-(хлорсульфонил)окси]-3-нитробензойной кислоты под действием

хлорсульфоновой кислоты. Обсуждается реакционноспособность хлорангидридов

10,10-

диоксофеноксатиин-2,8-дикарбоновой кислоты в реакции ацилирования аминов.

Ключевые слова: амид, сульфамид,

2-ариламинопиримидин, N-метилпиперазин, морфолин,

феноксатииндикарбоновая кислота.

DOI: 10.1134/S0514749219040128

Достижения современной фармакологии во

ариламинопиримидиновый амид пиперазинил-

многом определяются синтезом биологически

бензойной кислоты, на основе которого был

активных органических соединений, на основе

разработан один из первых представителей нового

которых создаются новые лекарства. Аминный

класса противоопухолевых препаратов иматиниб [1].

фрагмент является ключевым элементом

Из-за возникающей на поздних стадиях

структуры и во многом определяет биологическое

химиотерапии устойчивости к лекарственному

действие использующихся в лекарственной

веществу, обусловленной мутацией киназ, особое

терапии природных и синтетических производных

внимание уделяется созданию противоопухолевых

аминов. Среди многообразия азотсодержащих

препаратов с мультикиназным профилем

гетероциклических соединений значительный

активности. Воздействуя на более чем одно звено

интерес представляют производные пиримидина.

цепи опухолевого процесса, в том числе на

Обнаруженная у соединений пиримидинового ряда

мутированные ферменты, они могут обеспечить

способность блокировать процессы канцерогенеза

большую эффективность лечения. Дизайн

путем ингибирования протеинкиназ - ферментов,

химической структуры, в которой путем

катализирующих продуцирование опухолевых

комбинации фрагментов известных соединений с

клеток, обусловила постоянный интерес к

разными видами фармакологической активности

развитию методов синтеза данного класса

может быть реализован специфический профиль

соединений и определяет практическую важность

селективности, в настоящее время является

этого направления исследований. Производные 2-

неотъемлемым звеном цепи разработки новых

ариаминопиримидина, обладающие антикиназной

биологически активных соединений [1, 2].

активностью, являются действующими веществами

наиболее востребованных в лечебной практике

Одними из самых востребованных в качестве

эффективных лекарственных препаратов, с

действующих веществ фармацевтических

которыми связаны успехи химиотерапии онко-

препаратов являются амиды, широко представ-

логических заболеваний последних десятилетий.

ленные в арсенале современных лекарственных

Среди них ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl - 2-

средств. Настоящая работа посвящена синтезу

583

584

ИГНАТОВИЧ и др.

Схема 1.

ClO₂S

O₂N

HSO₃Cl

HNO₃/H₂SO₄

HSO₃Cl или SO₃/H₂SO₄

SO₂Cl

SO₂

новых амидов и сульфамидов на основе 4-нитро- и

(хлорсульфонил)окси]-3-нитробензойной кислоты

4-сульфонил-10,10-диоксофеноксатиин-2,8-дикар-

4 под действием хлорсульфоновой кислоты или

боновых кислот.

олеума при температуре 120-130°С [8] (cхема 1).

В ряду производных феноксатиина найдены

Наиболее используемыми синтетическими

соединения с инсектицидным, антибактериальным

предшественниками амидной связи являются

действием, селективные ингибиторы ферментов

алкиловые сложные эфиры, ангидриды (хлоран-

[3-7]. С учетом этих данных синтез новых

гидриды), активированные эфиры карбоновых

производных феноксатиина, содержащих амидный

кислот. Ацилирование аминов хлорангидридами

фрагмент и остатки гетероциклических аминов,

кислот является стандартной реакцией образования

представляется актуальной и перспективной

амидной связи. Получение амидов из метиловых

задачей.

(алкиловых) эфиров кислот является одним из

Исходную

4-нитро-10,10-диоксо-10λ⁶-фенокса-

самых простых способов, однако, в случае

тиин-2,8-дикарбоновую кислоту

1 получали по

использованных в работе ароматических или

описанной нами ранее методике из коммерчески

гетероциклических аминов

(3-морфолинпропил-

доступной

4,4'-оксидибензойной кислоты

амин,

1-метилпиперазин, замещенный

2-арил-

формируя феноксатииновый гетероцикл путем

аминопиримидин) целевые соединения получить

внутримолекулярной циклизации 4-[4-карбокси-2-

не удалось.

Схема 2.

NO₂

RNH₂

SOCl

6^_8

O O

9^_11

H₃C

R =

N N

H₃C

6, 9

7, 10

8, 11

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

СИНТЕЗ АМИДОВ 10,10-ДИОКСОФЕНОКСАТИИН-2,8-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

585

Схема 3.

SO₂Cl

Et₂N

SO₂

Et₂NH, THP

Et₂N

NEt₂

SO₂Cl

SOCl₂

O₂

15, 51%

1) MeOH, NEt₃, 40^oC

2) NaCl

HSOCl₃

SO₃Na

OMe

Синтез новых арил(гетарил)замещенных амидов

трихлорангидридом 12 получены соответствующие

9-11, содержащих в структуре феноксатииновый

триамиды: N²,N⁸-диизопропил-3-(N-изопропилсуль-

фрагмент, осуществлен путем ацилирования

фамоил)-10,10-феноксатиин-2,8-дикарбоксамид-

арилпиримидиновых аминов

6-8 дихлорангид-

10,10-диоксид (19), N²,N⁸-бис(2-морфолиноэтил)-3-

ридом

4-нитро-10,10-диоксо-10λ⁶-феноксатиин-

(N-(2-морфолиноэтил)-сульфамид-10,10-фенокса-

2,8-дикарбоновой кислоты

1. Соответствующие

тиин-2,8-дикарбоновой кислоты (20), {3-[(4-метил-

амиды 9-11 получены с выходами 45-50% (cхема 2).

пиперазин-1-ил)сульфонил]-10,10-диоксофенокса-

тин-2,8-диил}бис[(4-метилпиперазин-1-ил)мета-

С целью синтеза новых пиримидиновых амидов

нон] (21) (cхема 4).

нами также исследована реакция ацилирования

аминов 6, 16-18 трихлорангидридом 12 4-хлор-

В реакции ацилирования пиримидиновых

сульфонил-10,10-диоксофеноксатиин-2,8-дикарбо-

аминов хлорангидридные группы соединения 12

новой кислоты

13. Кислоту

13 получали по

были инертны, вследствие чего в реакции аци-

разработанному ранее методу нагреванием 4,4'-

лирования амина 6 выделен только сульфамид 22.

оксидибензойной кислоты 2 с хлорсульфоновой

Строение синтезированных амидов подтверж-

кислотой [8].

дено данными элементного анализа, спектров ЯМР

Различие в ацилирующей способности

¹Н и ¹³С, ИК и масс-спектров. Наличием пика

хлорангидридных и сульфонилхлоридных групп

молекулярного иона [M]+ (Iотн, 2-39%) в масс-

соединения 12 проявилось в реакциях со спиртами

спектрах подтвержден брутто-состав продуктов. В

и аминами. Ранее при взаимодействии

ИК спектрах амидов присутствуют полосы

сульфохлорида 13 с первичными и вторичными

валентных колебаний групп NH в области 3380-

аминами был выделен только растворимый в воде

3460 см^-1, связи С=О амидного фрагмента в

продукт - соответствующая сульфокислота, а в

интервале

1670-1686 см^-1 и полосы дефор-

реакции с метанолом в присутствии триэтиламина

мационных колебаний связанной с ней группы NH

получен диэфир сульфокислоты 14, выделенный в

в области 1580-1583см^-1.

виде натриевой соли. Ацилирование диэтиламина

В спектрах ЯМР ¹Н сигналы атомов водорода

трихлорангидридом

12, полученным реакцией

групп NH проявляются в виде синглетов в области

сульфохлорида 13 с тионилхлоридом, проходило с

6.10-8.8 м.д. (NH), в области 8.60-10.90 м.д. (HN-

образованием триамида 15 [8] (cхема 3).

C=O, HN-SO₂). Протоны ароматических протонов

Ацилированием диизопропиламина 16, 2-мор-

феноксатиинового, арильного и пиримидинового

фолиноэтан-1-амина 17 и 1-метилпиперазина

циклов дают сигналы в области 6.20-9.80 м.д.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

СИНТЕЗ АМИДОВ 10,10-ДИОКСОФЕНОКСАТИИН-2,8-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

587

Спектры соединений 10, 11, 19, 21, 22 содержат

перемешивали в течение 1 ч, выливали на лед,

также один или два синглета протонов метильных

выпавший осадок отфильтровывали, промывали

групп в области 2.24-2.26 м.д. В спектрах ЯМР ¹³С

водой и высушивали в эксикаторе над СаСl₂.

сигнал в области

165.00-161.00 м.д., отсутст-

Выход 2.67 г (79%) белый порошок, т.пл. > 224°С

вующий в dept-спектре, подтверждает наличие

(разл.). ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 1703 (С=О), 1597

карбонильной группы. В области 16.0-21.0 м.д.

(C-C_аром), 1539 (N-O), 1485 (C-C_аром), 1423, 1378

находятся сигналы атомов углерода метильных

(SO₂Cl), 1262 (Ar-O-Ar), 1183. Спектр ЯМР 1Н

заместителей.

(500 МГц, DMSO-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 6.87 д (1Н, J

8.5, H_аром), 7.20 д (1Н, J 8.5, H_аром), 7.98 д.д (1Н, J

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

8.5, 2.0, H_аром), 8.08 д (1Н, J 8.5, 2.0, H_аром), 8.42 д

(1Н, J

2.0, H_аром),

8.44 д

(1Н, J

2.0, H_аром).

В работе использовали 4,4'-оксидибензойную

Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆), δ, м.д.: 120.55, 122.86,

кислоту (ОДБК) производства

«Chemicalpoint»

125.64,

126.86,

128.19,

131.20,

132.69,

135.62,

Германия; хлорсульфоновую кислоту фирмы «Sigma-

140.29, 140.72, 140.77, 154.69, 165.87, 166.90. Масс-

Aldrich». Для нитрования использовалась азотная

спектр, m/z (I_отн, %): 382 [M - Н]^- (сульфокислота).

кислота (56%) с содержанием HNO₃ 12.484 ммоль/мл.

Найдено, %: С 41.58; Н 2.09; N 3.48; S 8.16.

Контроль за протеканием реакций и чистотой

C₁₄H₈ClNO₉S. Вычислено, %: С 41.86; Н 2.01; N

синтезированных соединений осуществляли

3.49; S 7.98.

методом ТСХ на пластинах Merck Cromatofolios

AL TLC 20×20 см Silica gel 60 F₂₅₄, элюент этанол

4-Нитро-10,10-диоксо-10,λ⁶-феноксатиин-2,8-

либо системы этанол-этилацетат или толуол-

дикарбоновая кислота

(1). Смешивали 1.00 г

этилацетат от 5:1 до 1:5, проявление УФ светом с

(2.50 ммоль) нитропроизводного 4, 30 мл (20%

частотой 365 нм. Cпектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны

SO₃) олеума (или 30 мл HSO₃Cl). Смесь нагревали

на спектрометре Bruker Аvance-500 в DMSO-d₆,

при 120°С в течение 2 ч (или при 150°С в течение

CDCl₃, D₂SO₄ внутренний стандарт - ТМС, рабочая

4 ч) и выливали на лед, выпавший осадок

частота 500 МГц для 1Н и 125 МГц для 13С.

отфильтровывали, промывали Н₂О до нейтральной

Константы спин-спинового взаимодействия

среды и высушивали в эксикаторе над CaCl₂.

приведены в герцах (Гц), значения химических

Выход

0.72 г

(79%), белый кристаллический

сдвигов приведены в миллионных долях (м.д.) по

порошок, т.пл. 321-323°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1:

шкале δ от ТМС (0 м.д.), ДМСО (2.50 м.д.), CDCl₃

1710 (С=О),

1602 (C-C_аром),

1544 (N-O),

1308

(7.26 м.д.), в ЯМР ¹Н и от DMSO (39.43 м.д.) - в

(S=O), 1272 (Ar-O-Ar), 1161. Спектр ЯМР ¹Н (500

спектрах ЯМР

¹³С. Запись масс-спектров

МГц, DMSO-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 7.79 д (1Н, J 9.0,

соединений производились на приборах Accela-

Н⁶), 8.35 д.д (1Н, J 9.0, 1.5, Н⁷), 8.50 д (1Н, J 1.5,

LCQ Fleet (в режиме ионизации APCI или ESI) и

H_аром), 8.68 д (1Н, J 1.5, H_аром), 8.82 д (1Н, J 1.5,

Hewlett-Packard HP

6850/5973. ИК спектры

H_аром). Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆), δ, м.д.: 120.55,

получены на ИК Фурье спектрометре фирмы

124.05,

124.15,

126.52,

126.63,

127.97,

129.26,

«Bruker Tensor 27» (в таблетках KBr) в диапазоне

130.58,

135.98,

139.07,

146.68,

152.84,

163.67,

4000-400 см^-1. Температуру плавления измеряли

164.81. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 364 [M - Н]^-.

на блоке Кофлера с электронным термометром

Найдено, %: С 41.58; Н 2.09; N 3.48; S 8.16.

Hanna HI 93530. Элементный анализ выполняли на

C₁₄H₈ClNO₉S. Вычислено, %: С 41.86; Н 2.01; N

элементном анализаторе «Vario Micro».

3.49; S 7.98.

Синтез замещенных 2-фениламинопиримидинов

10,10-Диоксо-4-нитро-10λ⁶-феноксатиин-2,8-

6-8 описан в работе [9].

дикарбонил]дихлорид (5) и [4-хлорсульфонил-

4-[4-Карбокси-2-(хлорсульфонил)окси]-3-

10,10-диоксо-10-λ⁶-феноксатиин-2,8-дикарбонил]

нитробензойная кислота

(4). Смесь

3.00 г

дихлорид (12). Смесь 1.00 г 4-нитро- 1 или 4-

(8.40 ммоль) сульфохлорида 3 [8] и 35 мл H₂SO₄

хлорсульфонил-

10,10-диоксо-10λ⁶-феноксати-

перемешивали при комнатной температуре до

ин-2,8-дикарбоновой кислоты,

30 мл SOСl₂ и

полного растворения, охлаждали до

0°С и

2 капли ДМФА перемешивали при 75°С в течение

прикапывали нитрующую смесь (5 мл конц. Н₂SO₄

1.5 ч до полного растворения кислоты. Затем

и 0.7 мл 56% НNO₃) при температуре реакционной

упаривали SOCl₂ на роторном испарителе,

среды не выше

2°С. Реакционную смесь

полученный осадок промывали гексаном

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

588

ИГНАТОВИЧ и др.

(2×10 мл). Выход

55-60%. Соединение

5. ИК

(С=О), 1580, 1532, 1450, 1406, 1310, 1260, 1200,

спектр (KBr), ν, см^-1: 1758 (C=O), 1540 (NO₂), 1376

1163. Спектр ЯМР ¹Н (ДMСO-d₆), δ, м.д. (J, Гц):

(SO₂Cl), 1319 (S=O), 1214 (Ar-O-Ar), 1170. Спектр

2.21 с (3Н), 2.24 д (3Н, J 4.5), 6.85 д.д (1Н, J 8.0,

ЯМР ¹Н (500 МГц, DMSO-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 7.85 д

1.8), 7.20 д (1Н, J 8.1), 7.25 т (1Н, J 8.8), 7.46-7.47 м

(1Н, J 9.0, Н⁶), 8.54 д (1Н, J 2.6, H_аром), 8.66 д (1Н, J

(3Н), 7.51-7.57 м (3Н), 7.84 д (1Н, J 8.8), 8.45 ш.с

2.6, H_аром), 8.77 д.д (1Н, J 9.0, 2.6, Н⁷), 8.84 д (1Н, J

(1Н), 8.52-8.47 м (3Н), 8.53 м (2Н), 8.68 д (1Н, J

2.6, H_аром). Соединение 12. ИК спектр (KBr), ν, см^-1:

4.5), 8.70 д (1Н, J 3.3), 8.82 д (1Н, J 2.1), 8.97 с (1Н),

1758 (C=O), 1376 (SO₂Cl), 1319 (S=O), 1214 (Ar-O-

9.02 д (1Н, J 4.3), 9.05 д (1Н, J 2.2), 9.08 д (1Н, J

Ar), 1170. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, DMSO-d₆), δ,

2.1), 9.27 д (1Н, J 1.7), 9.29 с (1Н), 10.63 с (1Н),

м.д. (J, Гц): 7.67 д (1Н, J 9.0, Н⁶), 8.37 д.д (1Н, J 9.0,

10.80 с (1Н). Спектр ЯМР ¹³С (ДMСO-d₆), δ, м.д.:

2.5, Н⁷), 8.44 д (1Н, J 2.5, H_аром), 8.48 д (1Н, J 2.5,

17.20, 108.12, 108.17, 108.47, 116.75, 116.80, 117.40,

H_аром), 8.64 д (1Н, J 2.5, Hаром). Масс-спектр, m/z

117.81,

124.37,

124.47,

130.66,

131.49,

130.74,

(I_отн, %): 455.9 [M - Н]-. Найдено, %: С 36.85; Н

132.63,

132.73,

135.11,

138.39,

139.05,

146.44,

1.15; Cl 23.43; O 24.55; S 14.15. C₁₄H₅Cl₃O₇S₂. Вы-

148.53,

151.73,

151.80,

152.58,

159.97,

161.33,

числено, %: С 36.90; Н 1.11; Сl 23.34; O 24.58; S 14.07.

161.61, 162.07, 162.12. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

883.2 [M - Н]^-. Найдено, %: C 62.59; H 3.70; N

Общая методика получения амидов фенокса-

17.39; O 12.71; S 3.71 С₄₆Н₃₃N₁₁О₇S. Вычислено, %:

тиин-2,8-дикарбоновой кислоты 9-11, 19-22. К

C 62.51; H 3.76; N 17.43; O 12.67; S 3.63.

1.8 ммоль амина 6-8 и 16-18 в 8 мл диоксана в

течение 30 мин прибавляли 0.5 ммоль дихлорангид-

N²,N⁸-Бис{4-метил-3-[(4-метил-6-фенилпири-

рида 5 или 12. Реакционную смесь перемешивали при

мидин-2-ил)амино]фенил}-4-нитро-10,10-диоксо-

комнатной температуре в течение 5 часов. Образо-

феноксатиин-2,8-дикарбоксиамид

(11). Выход

вавшийся осадок ярко-оранжевого цвета отфильт-

70%, кристаллы желтого цвета, т.пл. 210-212°С.

ровывали, промывали этилацетатом и высушивали.

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3420, 2613, 1685 (С=О),

4-Нитро-N²,N⁸-бис{3-[(4-(пиридин-3-ил)пири-

1579, 1530, 1467, 1412, 1314, 1265, 1210,

1150.

Спектр ЯМР ¹Н (ДMСO-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 2.26 с

мидин-2-ил)амино]фенил}-10,10-диоксофенокса-

тиин-2,8-дикарбоксиамид

(9).

Выход

79%

(6Н), 2.43 с (6Н), 7.25 т (2Н, J 1.8), 7.37 с (2Н), 7.48

кристаллы желтого цвета, т.пл. 186-188°С. ИК

м (9Н), 8.12 м (1Н), 8.15 м (4Н), 8.26 с (2Н), 8.49 д.д

(1Н, J 8.7, 1.8), 8.82 д (1Н, J 1.8), 9.04 ш.с (1Н), 9.08

спектр (KBr), ν, см^-1: 3387, 3265, 2600, 1686 (С=О),

1579, 1540, 1489, 1449, 1305, 1265, 1190. Спектр

с (2Н), 10.69 с (1Н), 10.87 с (1Н). Спектр ЯМР ¹³С

ЯМР ¹Н (ДMСO-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 6.19 д (1Н, J

(ДMСO-d₆), δ, м.д.: 17.36, 23.10, 22.75, 107.53,

108.05,

117.41,

118.62,

120.67,

123.16,

124.49,

7.2), 6.90 с (1Н), 6.92 м (2Н), 7.04 c (1Н), 7.33 c

(2H), 7.40 д (1Н, J 5.1), 7.51-7.49 м (2Н), 7.54 м

126.90,

127.61,

127.72,

128.29,

129.37,

130.36,

(2Н), 8.48-8.47 м (2Н), 8.52 д (1Н, J 5.1), 8.60-8.59

130.65,

130.72,

131.53,

131.71,

133.30,

135.53,

136.91,

137.19,

138.21,

139.35,

146.44,

152.58,

м (4Н), 8.69 м (2Н), 9.29 д (1Н, J 1.9), 9.36 д (2Н, J

2.2), 9.40 с (1Н), 9.83 с (1Н), 9.85 с (1Н), 10.65 с

161.25, 162.77, 164.01, 167.21. Масс-спектр, m/z

(1Н), 10.81 с (1Н). Спектр ЯМР ¹³С (ДMСO-d₆), δ,

(I_отн, %): 881.2 [M - Н]-. Найдено, %: C 65.40; H

м.д.: 104.57, 107.15, 107.31, 107.79, 107.89, 111.44,

3.98; N

14.31; O

12.71; S

3.71 С₄₈Н₃₅N₉О₇S.

114.06,

119.80,

123.54,

128.28,

128.36,

131.77,

Вычислено, %: C 65.37; H 4.00; N 14.29; O 12.70; S

131.89,

134.28,

134.72,

140.33,

140.49,

147.78,

3.64.

147.86,

147.94,

148.44,

151.02,

151.12,

158.84,

N²,N⁸-Диизопропил-3-(N-изопропилсульфа-

159.03, 159.81, 159.96, 161.09, 161.25. Масс-спектр,

мидо)-10,10-феноксатиин-2,8-дикарбоксамид

m/z (I_отн, %): 855.2 (24) [M]⁺. Найдено, %: C 61.64;

10,10-диоксид

(19).

Выход

45%, кристаллы

H 3.48; N 18.10; O 13.12; S 3.71 С₄₄Н₂₉N₁₁О₇S.

желтого цвета, т.пл. 193-194°С. ИК спектр (KBr),

Вычислено, %: C 61.75; H 3.42; N 18.00; O 13.09; S

ν, см^-1: 3383, 2975, 1644 (С=О), 1596, 1450, 1443,

3.75.

1368, 1262, 1158, 1137, 1066, 1014. Спектр ЯМР ¹Н

N²,N⁸-Бис{4-метил-3-[(4-пиридин-3-ил)пири-

(ДMСO-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 0.98 д (6Н, J 6.5), 1.19

мидин-2-ил]аминофенил}-4-нитро-10,10-диоксо-

два д (12Н, J 6.7), 3.40 септ. (1Н, J 6.5), 4.14 два

феноксатиин-2,8-дикарбоксамид

(10).

Выход

септ. (2Н, J 6.7), 7.48 с (1Н), 8.18 д (1Н, J 7.7), 8.28

68%, кристаллы желтого цвета, т.пл. 180-182°С.

с (1Н), 8.38 д (1Н, J 2.2), 8.40 д (1Н, J 2.1), 8.66 д

ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3425, 3041, 2613, 1680

(1Н, J 2.2), 8.70 д (1Н, J 7.7), 8.73 д (1Н, J 2.2), 8.89

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

СИНТЕЗ АМИДОВ 10,10-ДИОКСОФЕНОКСАТИИН-2,8-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

589

д (1Н, J 2.2), 8.90 д (1Н, J 7.7). Спектр ЯМР ¹³С

диоксофеноксатиин-2,8-дикарбоновая кислота

(ДMСO-d₆), δ, м.д.: 21.77 (СН₃), 21.83 (СН₃), 22.89

(22). Для выделения продукта ацилирования

(СН₃), 41.08 (СН), 41.29 (СН), 45.07 (СН), 119.89

реакционную смесь упаривали, к остатку

(СН), 121.53 (СН), 123.59 (СН), 125.26 (СН), 125.61

приливали 10 мл насыщенного раствора до рН 9,

(СН), 130.66, 131.02, 132.08, 133.47, 134.15, 148.51,

перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали

151.54, 161.12, 162.04. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

выпавший осадок продукта. Полученный твердый

568.1 [M - Н]^-. Найдено, %: C 48.50; H 4.98; N 9.80;

осадок сульфамида кристаллизовали из смеси

O 25.29; S 11.25 С₂₃Н₂₈N₄О₉S₂. Вычислено, %: C

тетрагидрофуран-диэтиловый эфир. Выход 57%,

48.58; H 4.96; N 9.85; O 25.32; S 11.28.

кристаллы желтого цвета, т.пл. 200-201°С. ИК

спектр (KBr), ν, см^-1: 3422, 3060, 1664, 1581, 1534,

N²,N⁸-Бис(2-морфолиноэтил)-3-(N-2-морфо-

1485, 1446, 1416, 1379, 1348, 1320, 1250, 1200,

линоэтил)сульфамид-10,10-диоксофеноксатиин-

1158. Cпектр ЯМР ¹Н (ДMСO-d₆), δ, м.д. (J, Гц):

2,8-дикарбоновой кислоты

(20). Выход

21%,

2.24 с (3Н), 2.39 с (3Н), 7.23 д.д. (1Н, J 8.4, 1.7 ),

кристаллы белого цвета, т.пл.

140-142°С. ИК

7.27 с (1Н), 7.47 м (5Н), 8.12 д.т (2Н, J 5.1, 2.1 ),

спектр (KBr), ν, см^-1: 3471, 3080, 2953, 1649 (С=О),

8.21 с (1Н), 8.76 д.д (2Н, J 5.5, 2.4), 10.59 с (1Н,

1599, 1546, 1444, 1314, 1266, 1209, 1116,

1068.

HNCO), 10.70 с (1Н, HNCO). Cпектр ЯМР ¹³С

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 2.30 м (4Н),

(ДMСO-d₆), δ, м.д.:

17.36,

23.46,

106.42 (СН),

2.47 т (2Н, J 4.7), 2.60 м (8Н), 2.71 кв (4Н), 3.17 т

116.03 (СН), 116.53 (СН), 119.62 (СН), 122.60 (СН),

(2Н, J 4.7), 3.45 м (4Н), 3.65-3.66 м (4Н), 3.77-3.79

122.14, 123.81, 124.52, 126.37 (СН), 127.06, 128.25

м (8Н), 7.46 т (1Н, J 1.9), 7.62 д (1Н, J 8.7), 8.18 д.д

(СН), 129.61 (СН), 130.12 (СН), 130.57 (СН), 131.71

(2Н, J 8.7, 1.9), 8.42 д (1Н, J 1.9), 7.31 т (2Н, J 1.9),

(СН), 132.39 (СН), 134.36 (СН), 136.26, 136.30,

8.65 д (1Н, J 2.0), 8.68 д (1Н, J 2.0). Спектр ЯМР

136.47,

137.86,149.25,

152.43,

160.45,

162.09,

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 36.21 (СН₂), 39.10 (СН₂), 36.35

162.13, 162.98, 168.18. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

(СН₂), 52.69 (СН₂), 53.07 (СН₂), 55.96 (СН₂), 56.56

717.1 [M - Н]^-. Найдено, %: C 53.57; H 3.29; N 9.81;

(СН₂), 56.61 (СН₂), 66.39 (СН₂), 66.53 (СН₂), 119.21

O 24.55; S 8.89 С₃₂Н₂₃N₅О₁₁S₂. Вычислено, %: C

(СН), 122.29 (СН), 124.54 (СН), 126.25 (СН), 126.68

53.55; H 3.23; N 9.76; O 24.52; S 8.94.

(СН), 129.84, 131.55, 132.73, 133.25, 133.71, 149.37,

152.12, 163.21, 163.99. Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

781.2 [M - Н]^-. Найдено, %: C 49.20; H 5.49; N

12.59; O 24.61; S 8.25 С₃₂Н₄₃N₇О₁₂S₂. Вычислено,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

%: C 49.16; H 5.54; N 12.54; O 24.56; S 8.20.

интересов.

{3-[(4-Метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-

10,10-диоксофеноксатин-2,8-диил}бис[(4-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

метилпиперазин-1-ил)метанон] (21). Выход 70%

1. Королева Е.В., Игнатович Ж.И., Синютич Ю.В.,

кристаллы желтого цвета, т.пл. 245-246°С. ИК

Гусак К.Н. ЖОрХ. 2016, 52, 159. [Koroleva E.V.,

спектр (KBr), ν, см^-1: 3425, 2956, 1640 (С=О), 1580,

Ignatovich Zh.I., SinyutichYu.V., Gusak K.N. Russ.

1432, 1311, 1265, 1156,

1102. Cпектр ЯМР 1Н

J. Org. Chem.

2016,

52,

139.] doi

10.1134/

(ДMСO-d₆), δ, м.д. (J, Гц): 2.48-2.52 м (8Н). 2.75-

S1070428016020019

2.76 м (16Н), 7.62 д (1Н, J 8.7), 7.99 д.д (1Н, J 8.7,

2. Huggins D.J., Sherman W., Tidor B. J. Med. Chem.

1.9), 8.20 д (1Н, J 1.9), 8.30 д (1Н, J 2.2), 8.57 д (1Н,

2012, 55, 1424. doi 10.1021/jm2010332

J 1.9). Cпектр ЯМР ¹³С (ДMСO-d₆), δ, м.д.: 41.66

3. Aly A.A., Wasfy A.A.F. Indian J. Chem. 2004, 43B, 629.

(СН₃), 48.93 (СН₃), 49.81 (СН₂), 51.17 (СН₂), 51.24

4. Aly A.A., Wasfy A.A.F. Chem. Papers. 2004, 58, 126.

(СН₂), 51.52 (СН2), 119.59 (СН), 121.84,

121.94

5. Supuran C.T., Scozzafava A., Briganti F., Loloiu G,

(СН), 123.90, 125.83, 127.11, 127.44 (СН), 131.82,

Maior O. Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 821.

132.99 (СН), 134.02 (СН), 148.16, 150.39, 165.02,

6. Behalo M.S. J. Sulfur Chem. 2010, 31, 287. doi

166.10. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 691.2 [M - Н]^-.

10.1080/17415993.2010.497537

Найдено, %: C 50.31; H 5.45; N 14.24, О 20.79, S

7. Harfenist M., McGee D.P.C., Reeves M.D., and

9.25 С₂₉Н₃₇N₇О₉S₂. Вычислено, %: C 50.35; H 5.39;

White H.L. J. Med. Chem. 1998, 41, 2118. doi 10.1021/

N 14.17, О 20.82; S 9.27.

jm970862j

3-{N-[4-Метил-3-[(4-метил-6-фенилпирими-

8. Ященко В. С., Пап А. А., Калечиц Г.В., Макей А.В.,

дин-2-ил)амино]фенил]сульфамидо}-10,10-

Ольховик В.К. ХГС. 2014, 50, 1596. [Yashchenko V.S.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

590

ИГНАТОВИЧ и др.

Pap A.A., Kalechits G.V., Makey A.V., Ol’khovik V.K.

9. Королева Е.В., Игнатович Ж.В., Ермолинская А.Л.,

Chem. Heterocycl. Compd.

2015.

50,

1471.] doi

Синютич Ю.В., Барановский А.В., Махнач С.А. Изв.

10.1007/s10593-014-1612-2

НАН Беларуси, Cер. хим. наук. 2013, 79.

Synthesis of Amides of 10,10-Dioxofenoxathiine-2,8-dicarboxylic

Acid

Zh. V. Ignatovich, A. L. Ermolinskaya, V. K. Olhovik, Yu. V. Matveenko, and E. V. Koroleva*

Institute of Chemistry of New Materials, NAS of Belarus, 220141, Republic of Belarus, Minsk, ul. F. Skoriny 36

*e-mail: evk@ichnm.basnet.by

Received November 7, 2018

Revised November 11, 2018

Accepted December 28, 2018

New amides and sulfonylamides of 10,10-dioxofenoxathiine-2,8-dicarboxylic acid, containing fragments of

alkyl- and heterocyclic amines, were synthesized on the basis of derivatives of 2-arylaminopyrimidines, N-

methylpiperazine, morpholine and и 4-nitro-10,10-dioxo-10λ⁶-fenoxathiine-2,8-dicarboxylic acid. Fenoxathiine-

2,8-dicarboxylic acid was obtained by intramolecular cyclization

4-[4-carboxy-2-(clorosulfonyl)oxy]-3-

nitrobenzoic acid under the action of chlorosulfonic acid. The reactivity of 10,10-dioxofenoxathiin-2,8-

dicarboxylic acid chlorides in the amine acylation reaction is discussed.

Keywords: amide, sulfamide, 2-arylaminopyrimidine, N-methylpiperazine, morpholine, phenoxathiindicar-

boxylic acid

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019