ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 4, с. 596-600

УДК 547.475.52:547.915

ω-АРИЛОКСИ АНАЛОГИ ПРОСТАМИДОВ

ФГБУН «Уфимский Институт химии УФИЦ РАН» (УфИХ УФИЦ РАН),

450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71

*e-mail: bioreg@anrb.ru

Поступила в редакцию 18 декабря 2018 г.

После доработки 20 декабря 2018 г.

Принята к публикации 21 декабря 2018 г.

Выдерживанием клопростенола в среде Ac₂O-Py c последующей водной обработкой промежуточного

продукта исчерпывающего ацилирования получено 9,11,15-триацетоксипроизводное клопростенола.

Последнее обработкой карбонилдиимидазолом превращено в С¹-ацилимидазолид, конденсацией

которого с моноэтаноламином и удалением ацетатных защитных групп получен соответствующий

карбоксамид клопростенола. Сходный этиламид клопростенола синтезирован реакцией метилового

эфира клопростенола с водным этиламином.

Ключевые слова: простагландины, простамиды, Биматопрост, клопростенол, синтез, аналоги,

антиглаукомная активность.

DOI: 10.1134/S0514749219040141

Простамиды - эндогенные липидные медиаторы

Важным стимулом в исследовании простамидов

[1] образуются по сходной с

«арахидоновым

является открытие Биматопроста

- аналога

каскадом» схеме [2], катализируемой циклоокси-

простамида F_2α, (этиламид простагландина F_2α) [5].

геназой-2 окислением эндоканнабиноида анан-

В отличие от простамида F_2α Биматопрост проявил

дамида (этаноламид арахидоновой кислоты) [3, 4].

себя как мощный агонист рецепторов PGF_2α, что

CONHC₂H₅

CO₂i-Pr

1, Bimatoprost (Lumigan, USA)

2, Latanoprost (Xalatan, Pfizer, USA)

CO₂i-Pr

COR

CF₃

3, Travaprost (Travatan, Alcon, USA)

4, R=HNC₂H₄OH

5, R=HNC₂H₅

Рис. 1. Структуры некоторых используемых на практике ω-арильных аналогов PGF_2α 1-3 и соединений 4, 5.

596

ω-АРИЛОКСИ АНАЛОГИ ПРОСТАМИДОВ

597

Схема 1.

OAc

CO₂H

а, б

95%

AcO

OAc

78%

AcO

OAc

CONH(CH₂)₂OH

67%

AcO

OAc

CO₂Me

CONHC₂H₅

64%

Реагенты и условия: (а) 20 экв Ас₂O, Py, DMAP, 8 ч; (б) H₂O; (в) CH₂Cl₂, 5 экв N,N-карбонилдиимидазола, 2 ч;

(г) CH₂Cl₂, H₂NCH₂CH₂OH; (д) K₂CO₃, MeOH, 10 ч; (е) 70% водный C₂H₅NH₂, 4 дня.

открывало перспективы использования его в

4 и

5 для последующего изучения их анти-

офтальмологии. К этому времени (первая декада

глаукомных свойств.

2000 г.) были известны препараты на основе ω-

В синтезе целевых простагландинов

4 и

арильных производных F-типа простагландинов 2

исходили из рацемического клопростенола

и 3 (рис. 1) для лечения глаукомы [6-8]. Испытания

(схема 1). Для активации карбоксигруппы вначале

биматопроста для этих целей дали очень хорошие

клопростенол 6 превратили в триацетоксикислоту

результаты. Биматопрост сильно снижал внутри-

7, которую затем обрабатывали N,N-карбонил-

глазное давление усиливая отток внутриглазной

диимидазолом, генерируя ацилимидазол

жидкости. На его основе создан препарат Lumigan

Последний в one-pot реакции с этаноламином

широко используемый в офтальмологии для

привел к триацетоксиамиду 9. Ацетильные группы

лечения глаукомы и в косметологии для

9 селективно удаляли действием K₂CO₃ в MeOH и

восстановления плешивых участков волосяного

целевой простамид

4 очищали колоночной

покрова головы и ускорения роста ресниц [1, 5].

хроматографией на SiO₂. Аналог биматопроста 5

Мы в плане поиска альтернативных

получен более коротким путем, выдерживанием

Биматопросту структур синтезировали соединения

метилового эфира клопростенола 10 в 70%-ном

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

598

ВОСТРИКОВ и др.

водном растворе моноэтиламина в течение

Этаноламид (±)-9α,11α,15α-триацетокси-16-(3

4-х суток (схема 1).

-хлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор-5Z-,13Е-

простадиеновой кислоты (9). К раствору 473 мг

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(0.86 ммоль) триацетата 7 в 60 мл CH₂Cl₂ добавили

843 мг (5.2 ммоль) карбонилдиимидазола и раствор

ИК спектры получены на спектрофотометре

перемешивали 4 ч. Затем в реакционную массу

Shimadzu IR Prestige-21 в тонком слое или в

добавили

0.32 мл

(5.2 ммоль) этаноламина и

вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹H и ¹³С записаны

перемешивали еще 8 ч. Раствор упаривали на

на импульсных спектрометрах Bruker AM-300

роторном испарителе и остаток очищали на SiO₂.

[рабочая частота 300.13 (¹Н) и 75 (¹³С) МГц] и

После очистки выделили 400 мг (78%) желтого

Bruker Avance-III 500 MHz [рабочая частота 500.13

маслообразного соединения 9 с Rf 0.5 (CHCl3-

(¹Н) и

125.47

(¹³С) МГц] в CDCl₃ или CD₃OD,

MеOH, 10:1). ИК-спектр, ν, см^-1: 756, 1036, 1243,

внутренний стандарт

- CHCl₃. Масс-спектры

1374, 1535, 1690, 1730, 2934, 3336. Спектр ЯМР ¹H,

ионизации электрораспылением (ИЭР) получены

δ, м.д.: 1.60-1.80 м (6Н), 2.01 с (3Н, СН₃), 2.06 с

на ВЭЖХ масс-спектрометре LCMS-2010EV

(3Н, СН₃), 2.10 с (3Н, СН₃), 1.95-2.20 м (4Н), 2.53

(Shimadzu) в режиме положительных и отрица-

д.д.д (1Н, J 5.6, 8.9, 14.1 Гц, 2-Н), 2.60 д.т (1Н, J

тельных ионов при потенциале капилляра 4.5 кВ и

7.4, 14,4 Гц, 2-Н), 3.40 м (2Н, 10-H₂), 3.65 д.д (2Н, J

-3.5 кВ соответственно. Подвижная фаза ацето-

7.7, 8.1 Гц, СН₂-N), 3.70 т (2Н, J 8.1 Гц, 8-Н, 12-Н),

нитрил-вода (95:5), скорость потока 0.1 мл/мин.

4.02 д.д (1Н, J 4.3, 10.2 Гц, 16-Н), 4.06 д.д (1Н, J

Для ТСХ анализа применяли хроматографические

6.2, 10.2 Гц, 16-Н), 4.48 д.д (1Н, J 7.7, 8.1 Гц,

пластины Sorbfil Sorbpolimer (Краснодар, Россия),

СН₂ОН), 4.92 т.д (1Н, J 4.3, 8.7 Гц, 15-Н), 5.03 уш.с

в системах петролейный эфир (ПЭ)-этилацетат (ЭA)

(1Н, ОН), 5.10 т (1Н, J 4.7 Гц, 9-Н), 5.32 д.д (1Н, J

и хлороформ-метанол в различных пропорциях;

5.8, 10.3 Гц, 5-Н, 6-Н), 5.33 т.д (2Н, J 5.8, 10.3 Гц, 6

пятна визуализировали анисовым альдегидом. Для

-Н), 5.58 к (1Н, J 5.3 Гц, 11-Н), 5.65-5.75 м (2Н, 13-

колоночной хроматографии использовали Silica gel

Н, 14-Н), 6.10 уш.с (1Н, NH), 6.78 д.д (1Н, J 2.2, 8.1

60, 0.04-0.063 мм, производства Lancaster.

Гц), 6.90 т (1Н J 2.1), 6.95 т (1Н, J 2.1) 7.20 т (1Н, J

8.1, Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.10, 21.22, 21.32

(±)-9α,11α,15α-Триацетокси-16-(3-хлорфенок-

(3СН₃), 24.86 (С²), 25.39 (С⁴), 26.66 (С⁷), 35.84 (С⁸),

си)-17,18,19,20-тетранор-5Z-,13Е-простадиеновая

38.98 (CH₂-N), 42.53 (С¹⁰), 62,62 (СН₂ОН), 69.30

кислота

(7). К раствору

417 мг (0.98 ммоль)

(С¹⁶), 71.89 (С15), 73.37 (С9), 77.62 (С11), 113.17,

клопростенола 6 в 10 мл пиридина добавили 50 мг

115.25,

121.51,

127.21,

127.87,

130.28,

130.38,

DMAP и 1.9 мл

(20 ммоль) Ac₂O и массу

134.49, 134.97, 159.05 (2СН=СН, Ar), 165.00 (С¹),

перемешивали в течение 12 ч. Затем к реакционной

170.37, 170.63, 170.69 (3 ОАс). Масс-спектр, ESI,

массе добавили 5 мл воды и перемешивали 2 ч,

m/z (I_отн, %): 594 [M + H]+ (5%); 628 [M + Cl]-

пиридин упаривали и остаток после вакууми-

(100%).

рования очищали на SiO₂. Получили 513 мг (95%)

желтого маслообразного соединения 7 с R_f 0.65

Этаноламид (±)-9α,11α,15α-тригидрокси-16-3-

(CHCl₃-MeOH, 10:1). Спектр ЯМР ¹H (500 МГц,

хлорфенокси-17,18,19,20-тетранор-5Z-,13E-

CDCl₃), δ, м.д.: 1.60-1.70 м (4Н), 1.95-2.12 м (4Н),

простадиеновой кислоты (4). К раствору 400 мг

2.00 с (3Н, СН₃), 2.05 с (3Н, СН₃), 2.08 с (3Н, СН₃),

(0.673 ммоль) триацетата

9 в

20 мл MeOH

2.30 т (2Н, J 5.6 Гц, 2-Н₂), 2.50-2.60 м (2Н, 10-Н₂),

добавили 552 мг (4 ммоль) K₂CO₃ и перемешивали

4.00 м (2Н, 16-Н₂), 4.90 д.т (1Н, J 4.2, 8.7 Гц, 15-Н),

в течение

12 ч, затем реакционную массу

5.10 т (1Н, J 4.9 Гц, 9-Н), 5.30 м (2Н, 11-Н, 14-Н),

упаривали на роторном испарителе и очищали на

5.60-5.75 м (3Н, 13-Н, 5-Н, 6-Н), 6.75 д.д (1Н, J 2.0,

SiO₂. После очистки выделили 211 мг (67%) светло

8.2 Гц, Ar), 6.90 д (1Н, J 8.0 Гц, Ar), 7.18 т (1Н, J

-желтого маслообразного соединения 4 с R_f 0.2

8.2 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³С (500 МГц, CDCl₃), δ,

(CHCl₃-MеOH, 10:1). Спектр ЯМР ¹H (300 МГц,

м.д.: 21.01, 21.09, 21.14 (3СН3), 24.36 (С3), 24.81

CD₃OD), δ, м.д.: 1.40-1.70 м (4Н), 2.00-2.50 м (8Н),

(С⁴), 26.34 (С⁷), 33.11 (С²), 38.88 (С¹⁰), 47.45 (С¹¹),

3.25 т (2Н, J 5.7 Гц, CH₂-N), 3.30 м (1Н, 12-Н), 3.55

52.00 (С⁸), 69.81 (С¹⁶), 71.81 (С¹⁵), 74.24 (С⁹), 77.59

т (2Н, J 5.7 Гц, СН₂-О), 3.80-4.00 м (3Н, 15-Н, 16-

(С¹¹), 113.05, 115.13, 121.37, 127.13, 127.84, 129.90,

Н₂), 4.10 м (1Н, 9-Н), 4.45 м (1Н, 11-Н), 5.30 м (1Н)

130.25,

134.47,

134.85,

159.11

(2СН=СН, Ar),

и 5.50 м (1Н) (СН=СН), 5.70 м (2Н, СН=СН), 6.80-

170.28, 170.44, 170.64 (3ОАс), 175.35 (С¹).

7.00 м (3Н, Ar), 7.22 т (1Н, J 8.1 Гц, Ar). Спектр

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

ω-АРИЛОКСИ АНАЛОГИ ПРОСТАМИДОВ

599

ЯМР ¹³С (CD₃OD), δ, м.д.: 26.28 (С³), 26.95 (С⁴),

(1Н), 2.00-2.50 м (8Н), 2.75 уш.с (3Н, 3ОН), 3.25 м

27.81 (С⁷), 36.62 (С²) 42.97 (С¹⁰), 44.40 (СН2-N),

(2Н, N-CH₂), 3.85-4.20 м (3Н, 15-Н, 16-Н₂), 4.15 м

50.70 (С⁸), 56.10 (С¹²), 61.68 (СН₂ОН), 71.81 (С¹⁵),

(1Н, 9-Н), 4.50 м (1Н, 11-Н), 5.30-5.40 м (2Н, 5-Н, 6

72.23 (С⁹), 73.41 (С¹⁶), 77.74 (С¹¹), 114.23, 116.18,

-Н), 5.23 д.д (1Н, J 8.3, 15.4 Гц, 14-Н), 5.65 д.д (1Н,

121.97,

130.36,

130.47,

131.60,

132.14,

135.83,

J 5.7, 15.4 Гц, 13-Н), 5.85 уш.с (1Н, NH), 6.80 д (1Н,

135.93, 161.26 (2СН=СН, Ar), 176.48 (С¹). Масс-

Ar, J 7.7 Гц), 6.90 м (2Н, Ar), 7.15 т (1Н, Ar, J 8.0

спектр, m/z (I_отн, %): 468 [M + Н]⁺ (100%); 502 [M +

Гц). Спектр ЯМР ¹³С (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

Cl]^- (100%).

14.70 (СН₃), 25.35 (С³), 25.59 (С⁷), 26.64 (С⁴), 34.41

(С²), 35.17 (СН₂-NH), 42.91 (С¹⁰), 50.15 (С⁸), 55.48

Метиловый эфир (±)-9α,11α,15α-тригидрокси-

(С¹²), 70.75 (С¹⁵), 71.93 (С¹⁶), 72.35 (С⁹), 77.56 (С¹¹),

16-(3-хлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор-5Z-,13E-

113.08, 115.06, 121.12, 130.14, 134.74, 159.34 (Ar),

простадиеновой кислоты (10). К раствору 7.50 г

129.05 (C⁶), 129.62 (С⁵), 130.24 (С¹³), 135.19 (С¹⁴),

(17.65 ммоль) клопростенола 6 в 150 мл ацетона

173.53 (СО₂). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 486 [M +

добавляли 5.02 г (36.3 ммоль) свежепрокаленного

Cl]^- (100%), 452 [M + H]⁺ (100%).

K₂CO₃ и смесь перемешивали 2 ч при 20°С. Затем к

реакционной массе добавили 26.5 мл (363 ммоль)

БЛАГОДАРНОСТИ

MeI и смесь перемешивали в течение 20 ч и

упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл

Анализы выполнены на оборудовании ЦКП

H₂O, экстрагировали CHCl₃ (10 порций по 50 мл),

«Химия» УфИХ РАН.

сушили MgSO₄, экстракт упаривали в вакууме и

остаток очищали колоночной хроматографией на

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

SiO₂. После очистки выделили 5.98 г (77%) светло-

желтого воскоподобного эфира 10 с R_f 0.35 (CHCl₃

Работа выполнена по теме АААА-А17-

-MeOH, 20:1). ИК спектр, ν, см^-1: 3384, 2932, 1734,

117011910032-4 госзадания при финансовой

1595, 1580, 1479, 1436, 1248, 1231, 1034. Спектр

поддержке Российского фонда фундаментальных

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.40-1.80 м (4Н), 2.00-2.40 м (8Н),

исследований (грант № 18-53-00011 Бел_а).

2.80 уш.с (3Н, 3ОН), 3.65 с (3Н, ОСН₃), 3.80-4.00 м

(3Н, СН₂О, 15-Н), 4.20 м (1Н), 4.50 м (2Н, 9-Н, 11-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Н), 5.35 м (2Н, СН=СН), 6.85 д.д (1Н, J 1.3 Гц, J 8.0

Гц), 6.90 м (2Н), 7.20 т (1Н, J 2.5 Гц, Аr). Спектр

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.72 (С³), 25.32 (С⁷), 26.55 (C⁴),

интересов.

33.37 (С²), 42.78 (С10), 49.75 (С8), 51.62 (OMe),

55.43 (C¹²), 70.97 (C¹⁵), 71.84 (C¹⁶), 72.19 (C⁹), 77.28

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(C¹¹), 113.06, 115.04, 121.17, 130.28, 134.80, 159.31

(м-Cl-Ph), 129.05 (C6), 129.56 (C5), 130.28 (C13),

1. Woodward D.F., Wang J.W., Poloso N.Z. Pharm. Rev.

2013, 65, 1135.

135.59 (C¹⁴), 174.46 (CO₂). Масс-спектр, m/z (I_отн,

2. Collinz P.W., Djuric S.W. Chem. Rev. 1993, 93, 1533.

%): 461 [M + Na]⁺ (100%).

3. Kozak K.R., Morrow B.C., Wang L.H., Ma L.H.,

Этиламид

(±)-9α,11α,15α-тригидрокси-16-(3-

Weinander R., Jakobsson P.J., Marnett L. J. Biol. Chem.

хлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор-5Z-,13E-

2002, 277, 44877.

простадиеновой кислоты

(5). Смесь

145 мг

4. Shelnut E.L., Nikas S.P., Finnegan D.F., Chiang N.,

(0.33 ммоль) метилового эфира клопростенола 10 в

Serhan C.N. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 1411.

15 мл 70%-ного водного раствора моноэтиламина

5. Drugs of the Future. 2001, 26, 433.

перемешивали 4 дня. Затем реакционную массу

6. Resul B., Stjernschantz J., No K., Liljebris C., Selen Y.,

упаривали и остаток очищали колоночной

Astin M., Karlsson M., Bito L.Z. J. Med. Chem. 1993,

хроматографией на SiO₂. Получили 98 мг (64%)

36, 243.

желтого воскообразного амида 5 с R_f 0.25 (CHCl₃-

7. Dams I., Chodynski M., Krupa M., Pietraszek A.,

MeOH, 10:1). ИК-спектр, ν, см^-1: 3293, 2925, 1647,

Zezula M., Cmoch P., Kosinska M., Kutner A.

1635, 1576, 1457, 1284, 1249, 1231, 1033, 971, 767,

Chirality. 2013, 25, 170.

681. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.10

8. Holes C., Sandkurl D., Rother D., Kroutil W.,

т (3Н, J 7.0 Гц, CH₃), 1.6 м (1Н), 1.70 м (2Н), 1.80 м

Pictriszka Z. Chem. Cat. Chem. 2015, 7, 3125.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019