ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 4, с. 608-614

УДК 547.91

ФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ ГЛИКОКОНЪЮГАТЫ

НА ОСНОВЕ ДИТЕРПЕНОИДА ИЗОСТЕВИОЛА,

D-АРАБИНОФУРАНОЗЫ И D-РИБОФУРАНОЗЫ

ФГБУН «Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова», ФИЦ «Казанский научный центр РАН»,

420029, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Академика Арбузова 8

*e-mail: kataev@iopc.ru

Поступила в редакцию 5 апреля 2018 г.

После доработки 10 февраля 2019 г.

Принята к публикации 19 февраля 2019 г.

Из дитерпеноида изостевиола

(16-оксо-энт-бейеран-19-овая кислота), полученного кислотным

гидролизом суммы гликозидов растения Stevia rebaudiana, в три стадии были синтезированы первые

представители фосфорилированных гликоконъюгатов этого дитерпеноида с D-арабинофуранозой и D-

рибофуранозой. На первой стадии реакцией изостевиола с метил-5-О-п-тозил-2,3-ди-О-бензоил-D-

рибофуранозидом и арабинофуранозидом получили гликоконъюгаты, в которых изостевиол был

соединен с углеводным остатком по атому С⁵. На второй стадии аномерная метоксильная группа

гликоконъюгатов была заменена на атом брома с образованием 2,3-ди-О-бензоил-D-рибофуранозил- и

2,3-ди-О-бензоил-D-арабинофуранозилбромидов, которые на третьей стадии реакцией с

дибутилфосфатом были превращены в целевые фосфорилированные гликоконъюгаты.

Ключевые слова: изостевиол, арабинофураноза, рибоза, гликотерпеноиды, гликоконъюгаты, гликозиды.

DOI: 10.1134/S0514749219040165

В качестве стартовой платформы для создания

тевиола [17], бетулина [18, 19] и аллобетулина [20]

новых терапевтических агентов широко

с различными моносахаридами, мы получили

используются вторичные метаболиты, извлекаемые

первые фосфорилированные гликоконъюгаты

из разнообразных природных источников. К их

изостевиола с D-арабинофуранозой и D-рибо-

числу относится дитерпеноид изостевиол 9 (16-

фуранозой.

оксо-энт-бейеран-19-овая кислота), получаемый

На первом этапе D-арабинопираноза

1 по

кислотным гидролизом гликозидов растения Stevia

методике [21] была превращена в метил-5-О-п-

rebaudiana [1], продаваемых под разными торговыми

тозил-α/β-D-арабинофуранозид

3, бензоилирова-

марками в сетевых магазинах в качестве безкало-

нием которого получили метил-5-О-п-тозил-2,3-ди-

рийных заменителей сахара. Как и все природные

О-бензоил-α-D-арабинофуранозид

4 (схема

1).

терпеноиды, изостевиол является биологически

Аналогичным образом из D-рибозы 5 был получен

активным веществом с умеренным антигипергли-

метил-5-О-п-тозил-2,3-ди-О-бензоил-β-D-рибо-

кемическим [2, 3], кардиопротекторным [4], противо-

фуранозид 8.

раковым [2, 5], антитуберкулезным [6], противо-

воспалительным [2], антибактериальным и противо-

На втором этапе гликозиды

4 и

8 были

присоединены к изостевиолу 9. Реакции проводили

грибковым действием [7]. Химическая модификация

в ацетонитриле в присутствии K₂CO₃ в атмосфере

изостевиола не только увеличила его антитуберку-

лезную [6, 8-10], противораковую [12, 13], антибакте-

аргона. Гликоконъюнаты

10 и

12 выделили

хроматографированием на силикагеле с выходами

риальную [14] активность, но и наделила его противо-

43 и

21% соответственно (схема

2).

Об

вирусными [15] и антимитотическими [16] свойствами.

образовании гликоконъюгата 10 свидетельствовал

Продолжая синтез и изучение биологической

пик в масс-спектре МАLDI, m/z 695.29 [M + Na]⁺

активности гликоконъюгатов терпеноидов изос-

(C₄₀H₄₈NaO₉, M 695.32). На образование глико-

608

610

ШАРИПОВА и др.

Схема 3.

CH₃

BuOH + POCl₃

CH₃

11 13

OBz

CH₃

O P

13'

11'

CH₃

OBz

BzO

OBz

(a): толуол, Et₃N, 60°C, 1 ч; (b): CH₃CN, i-Pr₂NEt, 20°C, 12 ч.

Гликоконъюгат

12 выделен в виде индиви-

свидетельствующее о преобладании α-аномерной

дуального β-аномера, аномерный протон которого

формы. Это соответствует данным [25] о влиянии

резонирует в виде синглета при 5.14 м.д. (ср. [23]).

концентрации

2,3,5-три-О-бензоил-α-D-арабино-

Метоксигруппу в гликоконъюгате 10 действием

фуранозилбромида на стереоселективность

ацетилбромида заменяли на бром

[24],

гликозилирования дибутилфосфата 14.

образовавшийся с количественным выходом

Замену метоксигруппы на атом брома в

бромид 11 (схема 2) по методике [25] вовлекли в

гликоконъюгате 12 проводили действием смеси

реакцию с дибутилфосфатом 14 и с выходом 29%

HBr-AcOH [26]. Полученный с количественным

(после хроматографирования) получили фосфори-

выходом бромид 13 без дополнительной очистки

лированный гликоконъюгат 15 (схема 3). На его

вводили в реакцию с дибутилфосфатом 14 и с

образование указывал пик в спектре МАLDI при m/z

выходом

32% (после хроматографированияи)

873.53 [M + Na]⁺ (C₄₇H₆₃NaO₁₂P, M 873.40). Глико-

получили фосфорилированный гликоконъюгат 16

конъюгат 11, i-Pr₂NEt и (BuO)₂P(O)OH 14 вводили

(схема 3). О его образовании свидетельствовал

в реакцию в мольном соотношении 1:4:4, причем

пик в спектре МАLDI, m/z

873.40

[M + Na]⁺

бромид 11 брали в концентрации 0.003 моль/л

(C₄₇H₆₃NaO₁₂P, M 873.40). Реакцию проводили при

(ср. [25]). В спектре ЯМР ¹Н гликоконъюгата 15

таком же соотношении реагентов, как и c

дублет при 6.01 м.д. с вицинальной КССВ 5.0 Гц

бромидом 11.

соответствует резонансу аномерного протона α-

изомера [22], а мультиплет при 5.75-5.79 м.д.

В спектре ЯМР ¹Н гликоконъюгата 16 дублет

соответствует резонансу аномерного протона β-

при

6.03 м.д. с вицинальной КССВ

5.7 Гц

изомера [23]. При интегрировании перечисленных

соответствует резонансу аномерного протона

сигналов получено соотношение α/β

3.3,

β-изомера, а мультиплет при

5.73-5.75 м.д.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

ФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ ГЛИКОКОНЪЮГАТЫ НА ОСНОВЕ ДИТЕРПЕНОИДА

611

резонансу аномерного протона α-изомера [23]. При

Гликоконъюгаты (10) и (12) (общая мето-

интегрировании перечисленных сигналов получено

дика). К раствору 1 моль изостевиола 9 в 40 мл

соотношение α/β

0.5, свидетельствующее о

CH₃CN в присутствии

4 моль К₂СО₃ при

преобладании β-аномерной формы.

перемешивании по каплям прибавляли в токе

аргона раствор 1.08 моль метил 5-О-п-тозил-2,3-ди-

Соединения

15 и

16, по нашим данным,

О-бензоил-α-D-арабинофуранозида 4 или метил 5-

являются первыми фосфорилированными глико-

О-п-тозил-2,3-ди-О-бензоил-β-D-рибофуранозида 8

конъюгатами терпеноидов с моносахаридами.

в 10 мл CH₃CN. Реакционную смесь кипятили 20-

Биологическая активность этих гликоконъюгатов в

30 ч, осадок отфильтровывали, концентрировали

настоящее время изучается.

при пониженном давлении, разбавляли водой,

проводили экстракцию хлороформом. Экстракт

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

сушили MgSO₄, растворитель отгоняли при

пониженном давлении, остаток хроматогра-

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С, ³¹P регистрировали на

фировали на силикагеле (элюент - петролейный

спектрометре Avance-400 (Bruker, Германия) с

эфир-этилацетат для конъюгата 10 в соотношении

рабочими частотами 400 (¹Н) и 100.6 (¹³С, ³¹P) МГц,

6:1, для конъюгата 12 - 10:1). Конъюгаты 10 и 12

калибровали по растворителю CDCl₃. Масс-

получили в виде белых аморфных порошков.

спектры МАLDI соединений в метаноле

(10^-3 мг/мл) получены на времяпролетном масс-

Метил

5’-О-(16,19-диоксо-энт-бейеран-19-

спектрометре UltraFlex III TOF/TOF (Bruker

ил)-2’,3’-ди-О-бензоил-α-D-арабинофуранозид

Daltonik GmbH, Бремен, Германия) в линейном

(10). Выход 0.33 г (43%), [α]

²⁰ -53.0 (с 1, CH₂Cl₂).

режиме. Лазер Nd:YAG, λ

355 нм. Данные

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.75 с (3Н, H₃C²⁰), 0.96 с

обрабатывали с помощью программы FlexAnalysis

(3Н, H₃C¹⁷), 1.23 с (3Н, H₃C¹⁸), 0.81-1.95 м (18Н,

3.0 (Bruker Daltonik GmbH, Бремен, Германия).

энт-бейерановый каркас), 2.21 д (1Н, Н^3е, J 12.9 Гц),

Измерения проводили в диапазоне m/z 200-6000,

2.62 д.д (1Н, Н^15α, J 18.7, 3.7 Гц), 3.47 с (3Н, Н₃С^6’),

фиксировали положительно заряженные ионы.

4.32-4.48 м (3Н, Н^4’, H^5’a, H^5’b), 5.11 c (1H, H^1’),

Использовали металлическую мишень, в качестве

5.44-5.50 м (2H, Н^2’, H^3’), 7.42-8.08 м (10Наром).

матрицы п-нитроанилин. Оптическое вращение

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.19 (С²⁰), 18.74 (С²),

измеряли на поляриметре Perkin Elmer-341

19.68 (С¹⁷), 20.16 (С¹¹), 21.51 (С⁶), 28.74 (С¹⁸), 37.15

(Perkin Elmer, США) при λ

589 нм,

20°C.

(С³), 37.71 (С¹⁰), 37.87 (С¹²), 39.26 (C¹³), 39.63 (С¹),

Полноту протекания реакций и чистоту

41.32 (С⁷), 43.80 (С⁴), 48.23 (С⁸), 48.51 (С¹⁵), 54.15

веществ контролировали методом тонкослой-

(С¹⁴), 54.59 (С9), 54.81 (С5), 57.03 (OСH3), 63.10

ной хроматографии на пластинах Sorbfil (ООО

(C^5’), 77.55 (C^4’), 79.55 (C^3’), 82.47 (C^2’),106.69 (C^1’),

«Имид» Краснодар, Россия), вещества обна-

128.32 (C_аром), 129.75 д (Cаром), 133.35 д (Саром),

руживали обработкой пластин 5%-ным раствором

165.33 [OC(O)Ar], 165.47 [OC(O)Ar], 176.73 (C¹⁹),

серной кислоты с последующим нагреванием до

222.13 (С¹⁶). Масс-спектр, m/z: 695.29 [M + Na]⁺.

120°C.

Найдено, %: C 71.63; H 7.17. C₄₀H₄₈O₉. Вычислено,

%: C 71.41; H 7.19. M 672.80.

Использовали коммерческие D-арабинозу и D-

рибозу (Acros, Бельгия). Метил α/β-D-арабино-

Метил

5’-О-(16,19-диоксо-энт-бейеран-19-

фуранозид 2, метил 5-О-п-тозил-α,β-D-арабинофу-

ил)-2’,3’-ди-О-бензоил-β-D-рибофуранозид

(12).

ранозид 3, метил α/β-D-рибофуранозид 6 и метил

Выход 0.16 г (21%), [α]

-48.0 (с 0.9, CH₂Cl₂).

5-О-п-тозил-α/β-D-рибофуранозид 7, метил 5-О-п-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.75 с (3Н, H₃C²⁰), 0.97 с

тозил-2,3-ди-О-бензоил-α-D-арабинофуранозид 4 и

(3Н, H₃C¹⁷), 1.22 с (3Н, H₃C¹⁸), 0.81-1.96 м (18Н,

метил

5-О-п-тозил-2,3-ди-О-бензоил-β-D-рибофу-

энт-бейерановый каркас), 2.21 д (1Н, Н^3е, J 13.5 Гц),

ранозид 8 получали по методикам, приведённым в

2.64 д.д (1Н, Н^15α, J 18.7, 3.7 Гц), 3.46 с (3Н, Н₃С^6’),

работах [21, 27]. Спектральные параметры гликозидов

4.23-4.42 м (3Н, H^5’a, H^5’b), 4.58-4.62 м (1Н, Н^4’),

4 и

8 соответствовали литературным

[22,

23].

5.14 c (1H, H^1’), 5.59-5.62 м (1Н, H^2’), 5.64-5.69 м

Изостевиол

9 получали по методике

[1] из

(1H, Н^3’), 7.28-8.01 м (10Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

подсластителя Sweta (Stevian Biotechnology Corp.),

м.д.: 13.82 (С²⁰), 19.43 (С²), 20.31 (С¹⁷), 20.79 (С¹¹),

дибутилфосфат

14 получали по методике

[29],

22.14 (С⁶), 29.44 (С¹⁸), 37.80 (С³), 38.29 (С¹⁰), 38.50

их спектральные параметры соответствовали

(С¹²), 39.91 (C¹³), 40.24 (С¹), 41.93 (С⁷), 44.41 (С⁴),

литературным [28, 29].

48.93 (С⁸), 49.15 (С¹⁵), 54.78 (С¹⁴), 55.21 (С⁹), 55.98

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

612

ШАРИПОВА и др.

(С⁵), 57.67 (OСH3), 65.61 (C5’), 73.24 (C4’), 75.83

(2Н, 0.3H3C9’β, 0.3H3C13’β, J 6.9 Гц), 0.94 с (3Н,

(C^3’), 79.53 (C^2’),107.07 (C^1’), 128.76-133.88 (C_аром),

H₃C^17α), 0.95 с (1Н, 0.3H₃C^17β), 1.19 с (3Н, H₃C^18α),

165.72 [OC(O)Ar], 165.83 [OC(O)Ar], 177.39 (C¹⁹),

1.21 с (1Н, 0.3H₃C^18β), 0.79-1.94 м [33.8Н^α, 0.3Н^β,

222.89 (С¹⁶). Масс-спектр, m/z: 695.42 [M + Na]⁺,

энт-бейерановый каркас, (С^7’Н₂С^8’Н₂)^α,

711.41 [M + K]⁺. Найдено, %: C 71.35; H 7.22.

(С^11’Н₂С^12’Н₂)^α, (С^7’Н₂С^8’Н₂)^β, (С^11’Н₂С^12’Н₂)^β], 2.16-

C₄₀H₄₈O₉. Вычислено, %: C 71.41; H 7.19. M 672.80.

2.22 м (1.3Н, Н^3α,е, 0.3Н^3β,е), 2.56-2.64 м (1.3Н, Н^15α,а,

0.3Н^15β,а), 3.94-4.16 м (5.2Н, Н2С6’α, Н2С10’α,

0.3

5’-О-(16,19-Диоксо-энт-бейеран-19-ил)-2’,3’-

Н₂С^6’β, 0.3Н₂С^10’β), 4.28-4.46 м [2.6Н, (H^5’А, H^5’В)^α,

ди-О-бензоил-D-арабинофуранозилбромид

(11).

0.3 (H^5’А, H^5’В)^β], 4.61-4.73 (1.3H, Н4’α, 0.3H4’β),

К охлажденному до 0°С раствору 0.3 г (0.48 ммоль)

5.47-5.49 м (1.3H, H^3’α, 0.3H^3’β), 5.59-5.61 м (1.3H,

конъюгата 10 в 10 мл абс. СН₂Cl₂ добавляли при

H^2’α, 0.3H^2’β), 5.75-5.79 м (0.3H, H^1’β), 6.01 д (1Н,

перемешивании 0.2 мл (2.6 ммоль) бромистого

H^1’α, J 5.0 Гц), 7.39-8.12 м (13 Н_аром). Спектр ЯМР

ацетила, по каплям прибавляли 0.08 мл (2.1 ммоль)

¹³С, δ, м.д.: 13.41 (С²⁰), 13.67 (C^9’, C^13’), 19.05 (C^8’,

абс. CH₃ОН в 1 мл абс. СН₂Cl₂. Реакционную смесь

C^12’), 19.96 (С²), 20.42 (С¹⁷), 20.44 (С¹¹), 21.75 (С⁶),

перемешивали 3 ч при 0°С, разбавляли 20 мл

29.01 (С¹⁸), 32.41 (С^7’), 32.45 (C^11’), 37.42 (С³), 38.11

СН₂Cl₂, промывали ледяной водой,

2×20 мл,

(С¹⁰), 38.16 (С¹²), 39.52 (C¹³), 39.57 (С¹), 41.54 (С⁷),

насыщенным раствором NaHCO₃,

2×50 мл.

44.05 (С⁴), 48.48 (С⁸), 48.76 (С¹⁵), 54.41 (С¹⁴), 54.49

Органический слой фильтровали через MgSO₄,

(С⁹), 54.89 (С⁵), 57.31 (С^5’β), 63.19 (С^5’α), 68.02 д.д

удаляли растворитель при пониженном давлении.

(C^6’, C^10’, J 12.7, 5.9 Гц), 77.24 (C^4’β), 77.83 (C^4’α),

Бромид 11 получили с количественным выходом в

82.16 (C^3’β), 82.28 (C^3’α), 82.66 (C^2’β), 83.19 (C^2’α),

виде аморфного белого порошка и немедленно

101.07 (C^1’β), 103.05 д (C^1’α, J 5.3 Гц), 128.63 (C_аром),

использовали в следующей стадии.

128.72 д (C_аром), 130.03 д (Саром), 133.92 (Саром),

5’-О-(16,19-Диоксо-энт-бейеран-19-ил)-2’,3’-

165.12

[OC(O)Ar], 165.57 [OC(O)Ar], 176.84 (C¹⁹),

ди-О-бензоил-D-рибофуранозилбромид

(13). К

222.24 (С¹⁶). Спектр ЯМР ³¹P, δ, м.д.: -3.33 (α-PO⁴),

охлажденному до 0°С раствору 0.14 г (0.2 ммоль)

-0.68 (β-PO⁴). Масс-спектр, m/z: 873.53 [M + Na]⁺.

конъюгата 12 в 5 мл абс. СН₂Cl₂ добавляли при

Найдено, %: C 66.43; H 7.48; Р 3.66. C₄₇H₆₃O₁₂P.

перемешивании 0.3 мл 33%-ного раствора HBr-

Вычислено, %: C 66.34; H 7.46; Р 3.64. M 850.97.

AcOH. Реакционную смесь перемешивали с

5’-О-(16,19-Диоксо-энт-бейеран-19-ил)-2’,3’-

постепенным нагреванием до 20°С в течение 4 ч,

вливали её в 10 мл ледяной воды, органический

ди-О-бензоил-α,β-D-рибофуранозил-1-О-

дибутилфосфат (16). Выход 0.11 г (32%), [α]

слой отделяли, промывали водой, 2×10 мл, сушили

20.0 (с 0.8, CH₂Cl₂). Соотношение α/β 0.5. Спектр

Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном

давлении. Бромид 13 получили с количественным

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.71 с (3Н, H₃C^20β), 0.73 с (1.5Н,

H₃C^20α),

0.91-0.95 м

(9Н,

0.5H₃C^9’α, H₃C^9’β,

выходом в виде аморфного белого порошка и

0.5H₃C^13’α, H₃C^13’β), 0.96 с (3Н, H₃C^17β), 0.97 с (1.5Н,

немедленно использовали в следующей стадии.

0.5H₃C^17α),

1.20 с (4.5Н, 0.5H₃C^18α, H₃C^18β), 0.82-

Фосфаты (15) и

(16) (общая методика). К

1.96 м

[39Н^β,

0.5Н^α энт-бейерановый каркас,

раствору 1 моль бромида 11 или 13 в 50 мл абс.

(С^7’Н₂С^8’Н₂)^α,

(С^7’Н₂С^8’Н₂)^β, (С^11’Н₂С^12’Н₂)^α,

CH₃CN добавляли 4 моль дибутилфосфата 14 и 4 моль

(С^11’Н₂С^12’Н₂)^β], 2.19 д (1.5Н, 0.5Н^3α,е, Н^3β,е, J 13.1 Гц),

диизопропилэтиламина в

50 мл абс. CH₃CN.

2.58-2.69 м (1.5Н, 0.5Н^15α,а, Н^15β,а), 4.06-4.16 м [6Н,

Реакционную смесь перемешивали 12 ч в токе

0.5 Н₂С^6’α, 0.5Н₂С^10’α, Н₂С^6’β, Н₂С^10’β], 4.27-4.54 м

аргона при

20°С, растворитель отгоняли при

[3Н, 0.5(H^5’А, H^5’В)^α, (H^5’А, H^5’В)^β], 4.59-4.68 (1.5H,

пониженном давлении. Остаток хроматогра-

0.5Н^4’α, H^4’β), 5.41-5.46 м (0.5H, 0.5H^3’α), 5.60 уш.с

фировали на силикагеле (элюент - петролейный

(1Н, Н^3β), 5.62-5.66 м (0.5H, 0.5H^2’α), 5.73-5.75 м

эфир-этилацетат, 6:1). Фосфаты выделяли 15 и 16 в

(1.5Н, 0.5H^1’α, Н^2β), 6.03 д (1Н, H^1’β, J 5.7 Гц), 7.33-

виде прозрачных масел.

8.01 м (15Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.49

5’-О-(16,19-Диоксо-энт-бейеран-19-ил)-2’,3’-

(С²⁰), 13.67 (C^11’, C^15’), 18.77, 19.08 (C^10’, C^14’), 19.98

ди-О-бензоил-α,β-D-арабинофуранозил-1-О-

(С²), 20.00 (С¹⁷), 20.45 (С¹¹), 21.79 (С⁶), 29.03 (С¹⁸),

дибутилфосфат (15). Выход 0.1 г (29%), [α]

32.34 (С^9’, C^13’), 37.44 (С³), 38.12 (С¹⁰), 38.17 (С¹²),

10.6 (с 0.5, CH₂Cl₂). Соотношение α/β 3.3. Спектр

39.53 (C¹³), 39.58 (С¹), 41.51 (С⁷), 44.06 (С⁴), 48.52

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.70 с (3Н, H₃C^20α), 0.72 с (1Н,

(С⁸), 48.78 (С¹⁵), 54.42 (С¹⁴), 54.86 (С⁹, С⁵), 57.28

0.3H₃C^20β), 0.90 т (6Н, H₃C^9’α, H₃C^13’α, J 7 Гц), 0.92 т

(С^5’β), 64.71 (С^5’α), 67.50 д (C^8’, C^12’, J 5.9 Гц), 72.07

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

ФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ ГЛИКОКОНЪЮГАТЫ НА ОСНОВЕ ДИТЕРПЕНОИДА

613

(C^4’α), 72.50 (C4’β), 75.80 д (C3’α, J 9.1 Гц), 76.32

[Andreeva O.V., Sharipova R.R., Strobykina I.Yu.,

(C^3’β), 79.57 д (C^2’β, J 17.1 Гц), 80.31 д (C^2’α, J 16.0 Гц),

Kravchenko M.A., Strobykina A.S., Voloshina A.D.,

Musin R.Z., Kataev V.E. Russ. J. Org. Chem. 2015, 51,

100.50 (C^1’α), 102.43 д (C^1’β, J 3.5 Гц), 128.53 (C_аром),

1324.] doi 10.1134/S1070428015090201

129.93 (C_аром), 133.74 (Саром),

165.03

[OC(O)Ar],

9. Гарифуллин Б.Ф., Шарипова Р.Р., Стробыкина И.Ю.,

165.44 [OC(O)Ar], 176.92 (C¹⁹), 222.45 (С¹⁶). Спектр

Андреева О.В., Кравченко М.А., Катаев В.Е. ЖОрХ.

ЯМР ³¹P, δ, м.д.: -2.81 (β-PO⁴), -0.58 (α-PO⁴). Масс-

2015,

51,

1517.

[Garifullin B.F., Sharipova R.R.,

спектр, m/z: 873.68 [M + Na]+, 889.72 [M + K]+.

Strobykina I.Yu., Andreeva O.V., Kravchenko M.A.,

Найдено, %: C 66.31; H 7.51; Р 3.60. C₄₇H₆₃O₁₂P.

Kataev V.E. Russ. J. Org. Chem. 2015, 51, 1488.] doi

Вычислено, %: C 66.34; H 7.46; Р 3.64. M 850.97.

10.1134/S1070428015100231

10. Garifullin B.F., Strobykina I.Yu., Sharipova R.R.,

БЛАГОДАРНОСТИ

Kravchenko M.A., Andreeva O.V., Bazanova O.B.,

Kataev V.E. Carbohyd. Res. 2016, 431, 15. doi 10.1016/

Авторы благодарят ЦКП-САЦ ФИЦ КазНЦ

j.carres.2016.05.007

РАН за техническую поддержку проведенных

11. Testai L., Strobykina I.Yu., Semenov V.V., Semenova M.,

исследований.

Da Pozzo E., Martelli A., Citi V., Martini C., Breschi M.C.,

Kataev V.E., Calderone V. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

2056. doi 10.3390/ijms18102060

12. Liu Y., Wang T., Ling Y., Bao N., Shi W., Chen L.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Sun J., Sun J. Chem. Bio. Drug Des. 2017, 90, 473. doi

интересов.

10.1111/cbdd.12956

13. Khaybullin R.N., Zhang M., Fu J., Liang X., Li T.,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Katritzky A.R., Okunieff P., Qi X. Molecules. 2014, 19,

18676. doi 10.3390/molecules191118676

1. Хайбуллин Р.Н., Стробыкина И.Ю., Катаев В.Е.,

14. Wu Y., Liu C.-J., Liu X., Dai G.-F., Du J.-Y., Tao J.-C.

Лодочникова О.А., Губайдуллин А.Т., Мусин Р.З.

Helvetica Chim. Acta. 2010, 93, 2052. doi 10.1002/

ЖОХ. 2009, 79, 795. [Khaibullin R.N., Strobykina I.Yu.,

hlca.201000046

Kataev V.E., Lodochnikova O.A., Gubaidullin A.T.,

15. Huang T.-J., Yang C.L., Kuo Y.C., Chang Y.C.,

Musin R.Z. Russ, J. Gen. Chem. 2009, 79, 967.] doi

Yang L.-M., Chou B.-H., Lin S.-J. Bioorg. Med. Chem.

10.1134/S107036320905017X

2015, 23, 720. doi 10.1016/j.bmc.2014.12.064

2. Chatsudthipong V., Muanprasat C. Pharmacol. Ther.

16. Strobykina I.Yu., Belenok M.G., Semenova M.N.,

2009, 121, 41. doi 10.1016/j.pharmthera.2008.09.007

Semenov V.V., Babaev V.M., Rizvanov I.Kh.,

3. Ma J., Ma Z., Wang J., Milne R.W., Xu D., Davey A.K.,

Mironov V.F., Kataev V.E. J. Nat. Prod. 2015, 78,

Evans A.M. Diabetes Obes. Metab. 2007, 9, 597. doi

1300. doi 10.1021/acs.jnatprod.5b00124

10.1111/j.1463-1326.2006.00630.x

17. Шарипова Р.Р., Андреева О.В., Гарифуллин Б.Ф.,

4. Xu D., Li L., Wang J., Davey A.K., Zhang S., Evans A.M.

Стробыкина И.Ю., Стробыкина А.С., Волоши-

Life Sci. 2007, 80, 269. doi 10.1016/j.lfs.2006.09.008

на А.Д., Кравченко М.А., Катаев В.Е. ХПС. 2018, 54,

5. Mizushina Y., Akihisa T., Ukiya M., Hamasaki Y.,

81. [Sharipova R.R., Andreeva O.V., Garifullin B.F.,

Murakami-Nakai C., Kuriyama I., Takeuchi T.,

Strobykina I.Yu., Strobykina A.S., Voloshina A.D.,

Sugawara F., Yoshida H. Life Sci. 2005, 77, 2127. doi

Kravchenko M.A., Kataev V.E. Chem. Nat. Comp.

10.1016/j.lfs.2005.03.022

2018, 54, 92.] doi 10.1007/s10600-018-2267-5

6. Катаев В.Е., Милицина О.И., Стробыкина И.Ю.,

18. Стробыкина И.Ю., Гарифуллин Б.Ф., Шарипова Р.Р.,

Ковыляева Г.И., Мусин Р.З., Федорова О.В.,

Волошина А.Д., Стробыкина А.С., Добрынин А.Б.,

Русинов Г.Л., Зуева М.Н., Мордовской Г.Г.,

Катаев В.Е. ХПС. 2017, 53, 936. [Strobykina I.Yu.,

Толстиков А.Г. Хим.-фарм. ж.

2006,

40,

473.

Garifullin B.F., Sharipova R.R., Voloshina A.D.,

[Kataev V.E., Militsina O.I., Strobykina I.Yu., Kovy-

Strobykina A.S., Dobrynin A.B., Kataev V.E. Chem.

lyaeva G.I., Musin R.Z., Fedorova O.V., Rusinov G.L.,

Nat. Comp. 2017, 53, 1011.] doi 10.1007/s10600-017-

Zueva M.N., Mordovskoi G.G., Tolstikov A.G. Pharm.

2210-1

Chem. J. 2006, 40, 473.] doi 10.1007/s11094-006-0157-9

19. Стробыкина И.Ю., Андреева О.В., Гарифуллин Б.Ф.,

7. Al-Dhabi N.A., Arasu M.V., Rejiniemon T.S. Evid.-

Шарипова Р.Р., Катаев В.Е. ЖОХ. 2017, 87, 523.

Bas. Compl. Altern. Med. 2015, 2015, 164261. doi

[Strobykina I.Yu., Andreeva O.V., Garifullin B.F.,

10.1155/2015/164261

Sharipova R.R., Kataev V.E. Russ. J. Gen. Chem. 2017,

87, 579.] doi 10.1134/S1070363217030331

8. Андреева О.В., Шарипова Р.Р., Стробыкина И.Ю.,

Кравченко М.А., Стробыкина А.С., Волошина А.Д.,

20. Стробыкина И.Ю., Гарифуллин Б.Ф., Стробыки-

Мусин Р.З., Катаев В.Е. ЖОрХ. 2015, 51,

1349.

на А.С., Волошина А.Д., Шарипова Р.Р., Катаев В.Е.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

614

ШАРИПОВА и др.

ЖОХ. 2017, 87, 694. [Strobykina I.Yu., Garifullin B.F.,

Чижов А.О., Кононов Л.О. Изв. АН. Сер. хим. 2016,

Strobykina A.S., Voloshina A.D., Sharipova R.R.,

2776. [Ahiadorme D.A., Podvalnyy N.M., Orlova A.V.,

Kataev V.E. Russ. J. Gen. Chem. 2017, 87, 890.] doi

Chizhov A.O., Kononov L.O. Russ. Chem. Bull. 2016,

10.1134/S1070363217030331

65, 2776.] doi 10.1007/s11172-016-1654-y

21. Sanki A.K., Boucau J., Srivastava P., Adams S.S.,

26. Gao M., Chen Y., Tan S., Reibenspies J.H.,

Ronning D.R., Sucheck S.J. Bioorg. Med. Chem. 2008,

Zingaro R.A. Heteroat. Chem. 2008, 19, 199. doi

16, 5672. doi 10.1016/j.bmc.2008.03.062

10.1002/hc.20388

22. Ferrier R.J., Haines S.R. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1.

27. Lopez G., Nugier-Chauvin C., Remond C., O’Donohue M.

1984, 1689. doi 10.1039/P19840001689

Carbohyd. Res.

2007,

342,

2202. doi

10.1016/

23. Nishizono N., Nair V. Nucleos. Nucleot. Nucleic Acids.

j.carres.2007.06.001

2000, 19, 283. doi 10.1080/15257770008033010

28. Korochkina M., Fontanella M., Casnati A., Arduini A.,

24. Podvalnyy N.M., Sedinkin S.L., Abronina P.I.,

Sansone F., Ungaro R., Latypov Sh., Kataev V.,

Zinin A.I., Fedina K.G., Torgov V.I., Kononov L.O.

Alfonsov V. Tetrahedron. 2005, 61, 5457. doi 10.1016/

Carbohyd. Res.

2011,

346,

doi

10.1016/

j.tet.2005.03.127

j.carres.2010.11.002

29. Aitken A.A., Collet C.J., Mesher Sh.T.E. Synthesis.

25. Ахиадорме Д.А., Подвальный Н.М., Орлова А.В.,

2012, 44, 2515. doi 10.1055/s-0031-1290823

Phosphorylated Glycoconjugates on the Basis of Diterpenoid

Isosteviole, D-Arabinofuranose, and D-Ribofuranose

R. R. Sharipova, M. G. Belenok, I. Yu. Strobykina, and V. E. Kataev*

Arbuzov Institute of Organic and Physical Chemistry, FRC Kazan Scientific Center, RAS,

420088, Russia, Tatarstan, Kazan, ul. Akademika Arbuzova 8

*e-mail: kataev@iopc.ru

Received April 5, 2018

Revised February 10, 2019

Accepted February 19, 2019

The first representatives of the phosphorylated glycoconjugates of diterpenoid isosteviol (16-oxo-ent-beyeran-

19-oic acid) obtained by acid hydrolysis of the glycosides of the plant Stevia rebaudiana were synthesized in

three stages. In the first stage, glycoconjugates in which isosteviol was connected to a carbohydrate residue via

the C⁵ atom were obtained by the reaction of isosteviol with methyl-5-O-p-tosyl-2,3-di-O-benzoyl-D-

ribofuranoside and arabinofuranoside. In the second stage, the anomeric methoxy groups of glycoconjugates

were replaced by a bromine atom to form 2,3-di-O-benzoyl-D-ribofuranosyl and 2,3-di-O-benzoyl-D-

arabinofuranosyl bromides which in the third stage were converted to the target phosphorylated glycoconjugates

by the reaction with dibutylphosphate.

Keywords: isosteviol, arabinofuranose, ribose, glycoterpenoids, glycoconjugates, glycosides

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019