ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 4, с. 615-619

УДК 547.391.92 + 547.422.2 + 547.447.6 + 547.898

УНДЕЦИЛЕНОВАЯ КИСЛОТА В СИНТЕЗЕ

МАКРОГЕТЕРОЦИКЛОВ С ЭФИРНЫМИ И

АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ

А. Г. Толстиков, Г. Ю. Ишмуратов*

ФГБУН «Институт химии ФИЦ РАН» (УфИХ УФИЦ РАН),

450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71

*е-mail: insect@anrb.ru

Поступила в редакцию 3 октября 2018 г.

После доработки 10 февраля 2019 г.

Принята к публикации 13 февраля 2019 г.

Разработан синтез четырех потенциально биологически активных 31-, 32- и 33-членных макрогетеро-

циклов с эфирными и азотсодержащими фрагментами на основе [1+1]-конденсации промежуточного

дикетодиэфира [этан-2,1-диил-бис(10-оксоундеканоат)] с дигидразидами малоновой, глутаровой, L(+)-

винной или 2,6-пиридиндикарбоновой кислот. Структура полученных соединений подтверждена с

помощью ИК и ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии.

Ключевые слова: ундециленовая кислота, этиленгликоль, дигидразиды, макролиды, азотсодержащие

фрагменты, [1+1]- и [2+1]-конденсации.

DOI: 10.1134/S0514749219040177

Из ундециленовой кислоты (1), которая широко

1:1:100) с добавлением 1 экв. воды из-за плохой

применяется в направленном органическом

растворимости гидразидных реагентов (схема 1).

синтезе [1], проявляет широкий спектр фармако-

Строение полученных макроциклов

5-8

логической активности для лечения грибковых

подтверждено методами спектроскопии ИК, ЯМР

инфекций кожи, в производстве фармацевтических

¹Н и ¹³С и хроматомасс-спектрометрии.

препаратов, средств личной гигиены, косметики и

В ИК-спектрах продуктов реакции

5-8

парфюмерии [2, 3], ранее нами представлен синтез

отсутствует полоса поглощения (1710 см^-1), харак-

трех 34- и 36-членных макрогетероциклов, содер-

терная для кето-функций ключевого дикетоди-

жащих сложноэфирные, гидразидные и оксимные

эфира 4. Регистрирование в ИК-спектре соедине-

функции [4]. В продолжение этих работ осущест-

ний 5-8 сигналов в области 1627-1634 см^-1 (C=N),

влен синтез четырех фармацевтически перспектив-

1661-1668 см^-1 (CONH) и 3201-3336 см^-1 (NH),

ных полифункциональных 31-, 32- и 33-членных

доказывает образование гидразидных групп.

макрогетероциклов 5-8, содержащих карбоксильные

и гидразидные группы. Для этого ундециленовая

Анализ спектров ЯМР соединений 5-7 прово-

кислота (1) была переведена в соответствующий

дили сравнением с исходными: дикетодиэфиром 4 и

хлорангидрид 2, [2+1]-конденсацией которого с

гидразидами соответствующих кислот (малоно-

этиленгликолем получен функционализированный

вой, глутаровой, L(+)-винной или 2,6-пиридинди-

α,ω-диалкен (3), окисленный по Уоккеру-Цудзи в

карбоновой). В спектрах ЯМР ¹³С продуктов реакции

ключевой синтон - дикетодиэфир 4. Последующая

5-8 отсутствует сигнал карбонильных атомов

[1+1]-конденсация последнего с дигидразидами

углерода исходного соединения

(209.19 м.д.).

малоновой, глутаровой, L(+)-винной или 2,6-пири-

Кроме того, в протонных спектрах макроциклов 5-

диндикарбоновой кислот для синтеза макролидов 5

8 нет сигнала

(4.64-4.80 м.д.) гидразинного

-8 проводилась при комнатной температуре и

(NH₂NH) остатка. Эти факты указывают на то, что

высоком разбавлении в

1,4-диоксане (мольное

полученные соединения не являются линейными

соотношение субстрат : реагент : растворитель -

продуктами замещения.

615

616

МИНГАЛЕЕВА и др.

Схема 1.

SOCl₂

Py, DMAP

2, 100%

3, 64%

NH₂HN

NHNH₂

O_2, PdCl_2, CuCl,

THF, H₂O

(n =1 or 3),

dioxane, H₂O

4, 84%

5 (n = 1), 83%

6 (n = 3), 84%

NHNH₂

H₂NHN

NHNH₂

dioxane, H₂O

7, 61%

8, 37%

В результате масс-спектрометрического иссле-

спектрометре

«BRUKER АМ-500» (рабочая

дования соединений 3-8 были зарегистрированы

частота 500.13 МГц для ¹H и 126.76 МГц для ¹³С) в

интенсивные пики протонированных MH⁺ и депро-

растворе CDCl₃ с внутренним стандартом TMS.

тонированных [M - H]^- ионов, а также их ионные

Масс-спектры сняты на приборе Shimadzu LCMS

ассоциаты с молекулами воды, что можно считать

2010 EV в условиях ХИАД при энергии электронов

доказательством существования соединений с

20 эВ с регистрацией положительных и отрица-

соответствующими молекулярными массами.

тельных ионов. Жидкая подвижная фаза вода и

(или) ацетонитрил при скоростях потока носителя

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

0.02 мл/мин. Анализы ВЭЖХ выполнены на

жидкостном хроматографе «Shimadzu - LC-20AD»

ИК-спектры записывали на приборе IR Prestige-

с диодноматричным детектором SPD

- M20A

21 (Fourier Transform Spectrophotometer - Shimadzu)

(Shimadzu, Япония) с использованием колонки

в тонком слое. Спектры ЯМР регистрировали на

Phenomenex 250×4.6 мм, с сорбентом Luna C18 с

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

УНДЕЦИЛЕНОВАЯ КИСЛОТА В СИНТЕЗЕ МАКРОГЕТЕРОЦИКЛОВ С ЭФИРНЫМИ

617

диаметром частиц 5 мкм. В качестве подвижной

(I_отн, %): 427 (78) [M + H]⁺, 444 (100) [M + Н₂О + H]⁺.

фазы применялся элюент (вода-ацетонитрил) со

C₂₄H₄₂O₆. 426.5867. Вычислено, %: C 69.01; H

скоростью потока 1 мл/мин. Аналитическая длина

10.09. Найдено, %: C 68.57, H 9.92.

волны 215 нм. Для колоночной хроматографии исполь-

Синтез макроциклических соединений (5-8).

зовали SiO2 (70-230) марки «Lancaster» (Англия).

К раствору дикетона

(0.45 г,

1.06 ммоль) в

Контроль ТСХ осуществляли на SiO2 марки Sorbfil

диоксане (9.0 мл, 106.0 ммоль) и воде (0.02 мл,

(Россия).

1.06 ммоль) при интенсивном перемешивании

Этан-1,2-диил бисундец-10'-еноат

(3).

добавляли (1.06 ммоль) дигидразид (малоновой,

хлорангидриду 10-ундеценовой кислоты (2) (5.50 г,

адипиновой 2,6-пиридиндикарбоновой или L(+)-

27.1 ммоль) и DMAP (0.018 г, 0.15 ммоль) в абс.

винной) кислот, полученных согласно [5]. Реак-

диэтиловом эфире (3 мл) при 5°C в инертной среде

ционную смесь перемешивали при комнатной

(Ar) прибавляли по каплям раствор этиленгли-

температуре в течение 24 ч (контроль ТСХ), затем

коля (0.84 г, 13.5 ммоль) в абс. пиридине (4.4 мл,

удаляли диоксан при пониженном давлении.

54.2 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при

Остаток разбавляли CH₂Cl2 (50 мл), промывали

комнатной температуре 8 ч (контроль ТСХ), затем

водой (3×5 мл), сушили MgSO₄ и упаривали. К

разбавляли Et₂O (50 мл), последовательно промы-

полученному остатку при перемешивании

вали 5%-ной HCl (3×5 мл), холодными насыщен-

добавляли последовательно сухие CH₂Cl₂ (1 мл) и

ными растворами NaHCO₃ (3×5 мл) и NaCl (3×5 мл),

гексан (5 мл), выдерживали до разделения слоев,

сушили MgSO₄, упаривали, остаток хроматог-

верхний из которых декантировали. Остаток

рафировали (SiO₂, петролейный эфир-диэтиловый

промывали гексаном (2 мл) и упаривали в вакууме.

эфир, 10:1). Выход 4.95 г (72%), R_f 0.73 (MТБЭ).

14,22-Диметил-1,4-диокса-15,16,20,21-тетра-

ИК спектр, ν, см^-1: 1640 (C=C), 1732 (O-С=О), 3076

(CH₂=). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ, м.д.: 1.23-1.40

азациклогентриаконта-14,21-диен-5,17,19,31-

тетрон (5). Выход 0.46 г (83%), густое масло. ИК

м (20Н, H^4'÷H^8'), 1.54-1.70 м (4Н, H^3'), 1.98-2.08 м

спектр, ν, см^-1: 1634 (С=N), 1661 (CONH), 1733

(4Н, H^9'), 2.32 т (4Н, J 7.5, H^2'), 4.26 т (4Н, J 4.4, H¹,

Н²), 4.87-5.04 м (4Н, H^11'), 5.71-5.89 м (2Н, H^10').

(О=С-О), 3201 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ,

м.д.: 1.27 c (6Н, СН314, СН322), 1.35-1.70 м (8Н, Н⁹,

ЯМР ¹³С (СDCl₃), δ, м.д.: 24.76 т (С^3'), 28.79, 28.96,

Н¹⁰, H²⁶, H²⁷), 1.80-2.15 м (16Н, Н⁷, Н⁸, H¹¹, H¹², Н²⁴,

29.11, 29.20, 29.17 т (С^4'÷С^8'), 33.67 т (С^9'), 33.96 т

(С^2'), 61.19 т (С¹, С²), 114.04 т (С^11'), 138.85 д (С^10'),

Н²⁵, H²⁸, H²⁹), 2.09 с (2Н, Н¹⁸), 2.32 т (4Н, J 7.4 Гц,

Н¹³, Н²³), 2.40 т (4Н, J 6.7 Гц, Н⁶, Н³⁰), 4.250 т (4Н, J

173.32 с (C^1'). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 395 (100)

4.3 Гц, Н², Н³), 8.90 уш.с (2Н, NН¹⁶, Н²⁰). Спектр ЯМР

[M + H]⁺. C₂₄H₄₂O₄. 394.5873. Вычислено, %: C

71.08; H 11.01. Найдено, %: C 71.98; H 10.73.

¹³С (СDCl₃), δ, м.д.: 15.02 к (СН314, СН322), 24.73 т

(С¹², C²⁴), 25.84 т (С⁷, С²⁹), 29.12, 29.06, 28.94, 28.81 т

Этан-1,2-диил бис(10'-оксоундеканоат)

(4).

(С⁸ ÷ C¹¹, С²⁵ ÷ C²⁸), 33.98 т (С⁶, С³⁰), 38.89 т (С¹³, С²³),

Через смесь PdCl₂ (0.33 г, 1.9 ммоль), CuCl (1.05 г,

39.06 т (С¹⁸), 61.90 т (С², С³), 158.30 c (С¹⁴, С²²),

10.6 ммоль) и диалкена (3) (1.80 г, 4.57 ммоль) в

173.46 с (С⁵, С³¹), 175.55 с (С¹⁷, С¹⁹). Масс-спектр,

смеси 70 мл TГФ и 9 мл воды при 60°C в течение

m/z (I_отн, %): 523 (100) [M + H]⁺, 521 (29) [M - H]^-.

20 ч (контроль ТСХ) барботировали кислород, затем

C₂₇H₄₆N₄O₆. 522.6773. Вычислено, %: C 63.01, H

реакционную смесь разбавляли эфиром (100 мл),

9.98, N, 10.02. Найдено, %: C 63.04, H 9.87, N 10.72.

промывали 5%-ной HCl (3×5 мл), насыщенным

раствором NaCl

(3×5 мл), сушили MgSO₄,

14,24-Диметил-1,4-диокса-15,16,22,21-тетра-

упаривали. Остаток хроматографировали (SiO₂,

азациклотритриаконта-14,23-диен-5,17,21,33-

петролейный эфир-диэтиловый эфир, 10:1). Выход

тетрон (6). Выход 0.49 г (84%), густое масло. ИК

1.63 г (84%), R_f 0.64 (MТБЭ). ИК спектр, ν, см^-1:

спектр, ν, см^-1: 1634 (С=N), 1668 (CONH), 1733

1710 (C=O), 1735 (ОС=О). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃),

(О=С-О), 3218 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ,

δ, м.д.: 1.10-1.90 м (16Н, H^4'÷H^7'), 1.47-1.53 м (4Н,

м.д.: 1.30 c (6Н, СН314, СН324), 1.45-1.56 м (8Н, Н⁹,

H^3'), 1.54-1.60 м (4Н, H^8'), 2.08 с (6Н, H^11'), 2.27 т

Н¹⁰, H²⁸, H²⁹), 1.58-1.68 м (8H, Н⁸, Н¹¹, H²⁷, H³⁰),

(4Н, J 7.5, H^9'), 2.37 т (4Н, J 7.3, H^2'), 4.22 т (4Н, J

1.79-2.05 м (8Н, Н⁷, H¹², Н²⁶, Н³¹), 1.89-2.22 м (2H,

4.2, H¹, Н²). ЯМР ¹³С (СDCl₃) δ, м.д.: 23.68 т (С^8'),

Н¹⁹), 2.22 т (4Н, J 6.9 Гц, Н¹⁸, Н²⁰), 2.32 т (4Н, J

24.73 т (С^3'), 28.92, 28.97, 29.01, 29.11 т (С^4'÷С^7'),

7.2 Гц, Н¹³, Н²⁵), 2.40 т (4Н, J 6.4 Гц, Н⁶, Н³²), 4.21 т

29.77 к (С^11'), 33.98 т (С^2'), 43.64 т (С^9'), 61.19 т (С¹,

(4Н, J 4.5 Гц, Н², Н³), 8.80 уш.с (2Н, NН¹⁶, Н²²).

С²), 173.44 с (C^1'), 209.19 с (С^10'). Масс-спектр, m/z

Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃), δ, м.д.: 15.00 к (СН314,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

618

МИНГАЛЕЕВА и др.

СН324), 19.38 т (С¹⁹), 24.73 т (С¹², C²⁶), 26.09 т (С⁷,

14.76 к (СН35, СН328), 23.06 т (С¹², C²¹), 24.92 т (С⁷,

С³¹), 29.26, 29.09, 28.96, 28.81 т (С⁸ ÷ C¹¹, С²⁷ ÷ C³⁰),

С²⁶), 28.31, 28.45, 28.52 т (С⁹, C¹⁰, C¹¹, С²², С²³, C²⁴),

32.07 (С¹⁸, С²⁰), 33.97 т (С⁶, С³²), 38.80 т (С¹³, С²⁵),

33.35 т (С⁸, С²⁵), 38.83 т (С¹³, С²⁰), 42.96 т (С⁶, С²⁷),

61.90 т (С², С³), 158.40 c (С¹⁴, С²⁴), 173.46 с (С⁵,

61.31 т (С¹⁶, С¹⁷), 124.99 (С^4'), 138.52 т (С^3', С^5'),

С³³), 175.55 с (С¹⁷, С²¹). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

147.95 c (C^2', C^6'), 158.44 c (С⁵, С²⁸), 160.32 c (С²,

551

(100)

+ H]⁺. C₂₉H₅₀N₄O₆.

550.7305.

С³¹), 172.75 с (С¹⁴, С¹⁹). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

Вычислено, %: C 64.02, H 9.80, N, 10.02. Найдено,

586

(20)

+ H]⁺. C₃₁H₄₇N₅O₆.

585.7347.

%: C 64.25, H 9.15, N 10.17.

Вычислено, %: C 62.27, H 9.63, N 10.98. Найдено,

%: C 62.57, H 9.09, N 10.96.

(18R,19R)-18,19-Дигидрокси-14,23-диметил-

1,4-диокса-15,16,21,22-тетраазациклодотри-

БЛАГОДАРНОСТИ

аконта-14,22-диен-5,17,20,32-тетрон

(7). Выход

0.37 г (61%), густое масло. [α]

+9.6° (c 0.408,

В работе использовали оборудование Центра

CH₂Cl₂). ИК спектр, ν, см^-1: 1627 (С=N),

1668

коллективного пользования

«Химия» УфИХ

(CONH), 1733 (О=С-О), 3218 (NH), 3310 (ОН).

УФИЦ РАН.

Спектр ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ, м.д.: 1.20 c (6Н, СН₁₄,

СН₂₃), 1.40-1.60 м (8Н, Н⁹, Н¹⁰, H²⁷, H²⁸), 1.75-2.10

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

м (16H, Н⁷, Н⁸, Н¹¹, H¹², H²⁵, H²⁶, Н²⁹, Н³⁰), 2.22 т

(4H, J 6.7 Гц, Н¹³, Н²⁴), 2.30 т (4Н, J 6.4 Гц, Н⁶, Н³¹),

Исследование выполнено при финансовой

4.20 т (4Н, J 4.5 Гц, Н², Н³), 4.65 с (2H, H¹⁸, H¹⁹),

поддержке РФФИ в рамках научного проекта

5.40 с (2Н, ОН¹⁸, ОН¹⁹), 9.85 уш.с (2Н, NН¹⁶, Н²¹).

№ 18-33-00466.

Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃), δ, м.д.: 15.48 к (СН314,

СН323), 23.72 т (С¹², C²⁵), 24.78 т (С⁷, С³⁰), 29.03,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

29.12, 29.16, 29.22 т (С⁸ ÷ C¹¹, С²⁶ ÷ C²⁹), 34.04 т (С⁶,

С³¹), 34.09 т (С¹³, С²⁴), 61.98 т (С², С³), 71.76 д (С¹⁸, С¹⁹),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

158.40 c (С¹⁴, С²³), 168.39 с (С¹⁷, С²⁰), 173.54 с (С⁵,

интересов.

С³²). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 569 (100) [M + H]⁺,

567 (100) [M - H]^-. C₂₈H₄₈N₄O₈. 568.7027. Вычис-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

лено, %: C 62.20, H 9.60, N 10.02. Найдено, %: C

62.13, H 9.51, N 9.85.

1. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Толстиков Г.А.

ХПС. 2000, 36, 87. doi 10.1007/BF02236410

5,28-Диметил-15,18-диокса-3,4,29,30-тетрааза-

2. Shi D., Zhao Ya., Yan H., Fu H., Shen Y., Lu G.,

1(2',6')-пиридинациклодитриаконта-4,28-диен-

Mei H., Qiu Y., Li D., Liu W. Int J. Clin. Pharmacol.

2,14,19,31-тетрон (8). Выход 0.23 г (37%), густое

Therap. 2016, 54, 343. doi 10.5414/CP202460

масло. ИК спектр, ν, см^-1: 1590 (Ar), 1634 (С=N),

3. Химическая энциклопедия. М.: Сов. энциклопедия,

1668 (CONH), 1728 (О=С-О), 3336 (NH). Спектр

1990, 5, 671 с.

ЯМР ¹Н (СDCl₃), δ, м.д.: 0.90-1.18 м (4Н, Н⁸, H²⁵),

4. Яковлева М.П., Мингалеева Г.Р., Денисова К.С.,

1.20-1.37 м (8Н, Н⁹, Н¹⁰, Н¹¹, H²², H²³, H²⁴,), 1.50-

Нугуманов Т.Р., Толстиков А.Г., Ишмуратов Г.Ю.

1.710 м (8H, Н⁷, H¹², Н²¹, Н²⁶), 1.90 к (6Н, СН35,

Макрогетероциклы.

2018,

11,

193. doi

10.6060/

СН328), 2.10 т (4H, J 6.9 Гц, Н¹³, Н²⁰), 2.20 т (4Н, J

mhc170727y

6.4 Гц, Н⁶, Н²⁷), 4.05 т (4Н, J 4.5 Гц, Н¹⁶, Н¹⁷), 7.75

5. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органи-

уш.с. (1Н, Н^4'), 8.00 уш.с. (2Н, Н^3', H^5'), 9.85 уш.с

ческой химии. М.: Изд-во Химия, 1968. 944 с. [Orga-

(2Н, NН³, Н³⁰). Спектр ЯМР ¹³С (СDCl₃), δ, м.д.:

nischchemische Experimentierkunst, Leipzig, 1964.]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019