ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 4, с. 628-634

УДК 547.796.1

РЕГИОСЕЛЕКТИВНОЕ АЛКИЛИРОВАНИЕ

5-R-ТЕТРАЗОЛОВ 3-ХЛОРБУТЕН-2-ОЛОМ-1

В КИСЛОТНОЙ СРЕДЕ

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»,

190013, Россия, г. Санкт-Петербург, Московский пр. 26

*e-mail: sergey.egorov93@mail.ru

Поступила в редакцию 14 сентября 2018 г.

После доработки 10 февраля 2019 г.

Принята к публикации 17 февраля 2019 г.

Проведено алкилирование 5-R-тетразолов (где R = H, Me, Ph) 3-хлорбутен-2-олом-1 в кислотной среде с

использованием раствора эфирата трехфтористого бора в 1,2-дихлорэтане и других хлорорганических

растворителях, трифторуксусной кислоте, смеси этилацетат

- серная кислота. Установлено, что

алкилирование в среде эфирата трехфтористого бора в 1,2-дихлорэтане проходит с выходами 70-80%

при содержании 2-изомеров в получаемых продуктах не менее 99%.

Ключевые слова: тетразол, эфират трехфтористого бора, региоселективное алкилирование, кислотно-

катализируемое алкилирование, галогенсодержащие спирты.

DOI: 10.1134/S0514749219040190

Алкилирование тетразола является одним из

изомеров, а также к нерациональному расхо-

основных способов получения новых и уже

дованию исходного сырья в случае, когда нужен

изученных тетразолсодержащих соединений.

только один из изомеров.

Данный класс интересен, прежде всего, в качестве

Методом, который может решить проблему

биологически активных веществ, которые могут

региоселективного получения 2-изомеров тетразола

быть использованы в медицине [1]. Высокое содер-

является алкилирование его спиртами и олефинами

жание азота в тетразольном цикле (80% масс.) и

в кислотной среде. Этому методу посвящен ряд

высокая энтальпия образования (237 кДж/моль [2])

публикаций [5-11]. В работе [5] был предложен

позволяют использовать тетразолсодержащие

механизм данной реакции (схема 1). Он состоит в

соединения в качестве энергонасыщенных соеди-

протонировании азота в первом положении цикла и

нений

- компонентов взрывчатых составов,

последующим электрофильным присоединением

порохов и твердых ракетных топлив.

карбокатиона, образовавшегося из спирта или

Алкилированию тетразола посвящено большое

алкена, по электронной паре азота во втором

число работ. Данная реакция является удобным

положении.

способом получения его N-алкильных производ-

В работе

[6] этот механизм был доказан

ных. В качестве алкилирующих агентов тетразола

экспериментально на примере реакции 5-фенил-

использованы галогеналканы, алкилсульфаты,

тетразола и пропанола-2. В случае, когда возможно

соединения с активированными кратными связями

образование стабилизированных карбокатионов,

и другие [3, 4].

реакция протекает с выходами 75-95% за 1 ч при

комнатной температуре [5, 8].

Недостатком описанных методов алкилиро-

вания тетразолов является отсутствие региоселек-

Данный метод дает плохие результаты в том

тивности, связанной с возможностью атаки, как

случае, когда строение алкильного субстрата не

первого, так и второго атома азота в цикле, что

позволяет эффективно стабилизировать карбо-

приводит к дополнительной операции разделения

катион или когда в молекуле спирта/алкена

628

РЕГИОСЕЛЕКТИВНОЕ АЛКИЛИРОВАНИЕ 5-R-ТЕТРАЗОЛОВ

629

Схема 1.

H+

N N

^_H⁺

N N

R'⁺

Схема 2.

CF₃COOH

N N

^_H₂O

N N

55%

присутствует электроноакцепторная группа,

При времени выдержки 116 ч и комнатной

например, галоген [11].

температуре 20-25°С выход 2a составлял 55%. При

этом выход 1-изомера 2b составил лишь 5%. При

Тем не менее, алкилирование галогенсодержа-

увеличении времени выдержки до 7 суток выход

щими спиртами и алкенами дает возможность

изомера 2a составил 60%.

дальнейшей модификации получаемых тетразолсо-

держащих соединений. Целью данной работы

Добавление серной кислоты в аналогичных

является нахождение условий алкилирования 5-R-

условиях приводило к образованию смеси

тетразолов (R = H, Me, Ph) 3-хлорбутен-2-олом-1.

продуктов - 2a, b, а также продуктов присоеди-

нения тетразола по двойной связи 3a, b (схема 3).

В случае, когда в качестве среды использо-

Строение продуктов присоединения по двойной

валась система уксусная кислота - серная кислота/

связи 3-хлор-3-(2H-тетразол-2-ил)бутанола-1 3a и

хлорная кислота проходила исключительно

3-хлор-3-(1H-тетразол-1-ил)бутанола-1

3b было

этерификация

3-хлорбутен-2-ола-1

1. При этом

установлено на основании 1H-ЯМР спектров. С

получался (3-хлорбутен-2-ил-1)ацетат.

увеличением кислотности среды соотношение

Нами обнаружено, что в среде трифторуксусной

продуктов 2a, b к 3a, b увеличивалось в сторону

кислоты идет алкилирование тетразола (схема 2).

3a, b.

Схема 3.

N N

CF₃COOH

N N

H₂SO₄

^_H₂O

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

630

ЕГОРОВ и др.

Таблица 1. Экспериментальные данные по выходам продуктов реакции тетразола со спиртом 1 в среде ТФК и серной

кислоты.

Номер эксперимента

Параметр

Температура, °С

20-25

Время выдержки, ч

C_СКa, моль/л

0.076

0.160

0.284

0.93

1.86

Выход 2a, %

8.9

8.7

4.4

Выход 2b, %

1.2

1.4

0.7

Выход 3a, %

2.5

4.3

6.3

8.6

10.7

Выход 3b, %

0.3

0.7

1.2

2.0

2.8

^a C_СК - молярная концентрация серной кислоты.

Расчет выходов продуктов реакции произво-

Применение в качестве растворителя

1,2-

дился на основании спектров ЯМР ¹H (табл. 1).

дихлорэтана обусловлено нейтральным характером

его действия по отношению к эфирату

Отсутствие продукта присоединения к спирту 1

трехфтористого бора. Данный растворитель не

по двойной связи тетразола в случае проведения

затрудняет взаимодействия BF₃ с молекулами

реакции в ТФК без добавления серной кислоты,

спирта и тетразола. В таких растворителях, как

по-видимому, связано с недостаточно высокой

метанол, ацетон или ацетонитрил алкилирование 5-

кислотностью среды. В тоже время, повышение

R-тетразолов спиртом

1 не идет, что было

кислотности приводит к преимущественному

установлено экспериментально. По-видимому, это

образованию продуктов присоединения тетразола

связано со снижением активности трехфтористого

по двойной связи 3a, b.

бора из-за взаимодействия его с молекулами

Применение смесей этилацетата с серной

указанных растворителей.

кислотой также не привело к получению изомера

Был проведен ряд экспериментов с различной

2a с высоким выходом. Наилучший результат был

достигнут при времени выдержки

70 ч и

концентрацией BF₃. Полученные данные приве-

дены в таблице 2. Алкилирование таким способом

температуре

20-25°С с концентрацией серной

позволило получить региоселективно 2-изомер 2a.

кислоты 62.5% - выход 2-изомера составил 32%.

Наилучшей средой для алкилирования

Использование чистого эфирата трехфтористого

тетразола спиртом 1 оказалась система эфират

бора не приводит к увеличению выхода изомера 2a,

трехфтористого бора (ЭТБ)

1,2-дихлорэтан.

однако увеличивает долю 1-изомера. На данный

Таблица 2. Экспериментальные данные по выходам продуктов реакции тетразола со спиртом 1 в среде 1,2-

дихлорэтана с добавлением различных количеств эфирата трехфтористого бора.

Номер эксперимента

Параметр

Температура, °С

20-25

Время выдержки, ч

ω(BF3)^а, %

5.6

6.4

13.4

47.8^б

Соотношение 1- и 2-изомеров

1:100

1:20

Выход 2a, %

^а ω(BF3) - массовая концентрация трехфтористого бора; ^б реакция была проведена в чистом эфирате трехфторстого бора.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

РЕГИОСЕЛЕКТИВНОЕ АЛКИЛИРОВАНИЕ 5-R-ТЕТРАЗОЛОВ

631

Таблица 3. Экспериментальные данные по алкилированию тетразола спиртом (1) в различных растворителях.

Растворитель

Параметр

1,2-дихлорэтан

Хлороформ

Хлористый метилен

Температура, °С

20-25

Время выдержки, ч

ω(BF3), %

13.4

Выход 2a, %

момент мы затрудняемся объяснить этот результат.

1,2-дихлорэтана также имеет более высокое

Возможно, это связано с увеличением вероятности

значение - 10.4²⁵ против 4.8²⁰ и 9.0²⁰ для хлоро-

атаки положения 1 тетразольного цикла трехфто-

форма и хлористого метилена соответственно [12].

ристым бором из-за его высокой концентрации.

Проведено исследование системы эфират

В качестве растворителя, были также

трехфтористого бора - 3-хлорбутен-2-ол-1 методом

использованы хлороформ и хлористый метилен.

спектрометрии ЯМР

¹H. Значения сдвигов

Результаты приведены в таблице 3.

исходного спирта 1 и спирта в избытке эфирата

трехфтористого бора приведены в таблице 4.

Трудно объяснить уменьшение выхода алкили-

рования в случае хлороформа и хлористого

Сигнал водородов метиленовой группы спирта

метилена. В данных растворителях, при прочих

1 в среде эфирата трехфтористого бора сместился в

равных условиях, растворимость тетразола ниже,

более слабое поле на 0.4 м.д. В то же время

чем в случае с

1,2-дихлорэтаном. Тетразол

значения остальных сигналов изменились не

растворяется во всех трех приведенных хлорор-

существенно. Это говорит об оттягивании элект-

ганических растворителях за счет образования

ронной плотности от метиленовых водородов со

комплекса с трехфтористым бором. Исходя из

стороны атома кислорода. Из полученных данных

этого, можно предположить, что получающемуся

можно сделать предположение о промежуточной

комплексу труднее существовать в хлороформе и

структуре, непосредственно участвующей во взаи-

хлористом метилене, чем в

1,2-дихлорэтане.

модействии с тетразолом - это комплекс спирта 1 с

Следовательно, все дальнейшие превращения,

эфиратом трехфтористого бора (схема 4). Смеще-

связанные с этим комплексом, также будут

ние сигнала метиленовых водородов в более

затруднены.

слабое поле можно объяснить электроноакцеп-

торным действием трехфтористого бора связан-

Причина же такого влияния растворителей, по-

ного с атомом кислорода гидроксильной группы.

видимому, заключается в электрических свойствах

молекул, таких как дипольный момент и

По-видимому, образования катиона из

диэлектрическая проницаемость. Дипольный

соответствующего комплекса с трехфтористым

момент 1,2-дихлорэтана равен 1.75²⁰, в то время

бором не происходит, поскольку смещение сигнала

как для хлороформа и хлористого метилена

метиленовых водородов в более слабое поле хоть и

данный показатель составляет

1.15²⁰ и

1.58²⁰

произошел, но слишком мал и не соответствует

соответственно. Диэлектрическая проницаемость

чистой катионной структуре.

Таблица 4. Значения сигналов протонов исходного спирта 1 и в среде эфирата трехфтористого бора.

1H, CH

2H, CH₂

3H, CH₃

Исходный спирт 1

5.67

4.23

2.11

Эфират трехфтористого бора (избыток) - спирт 1

5.77

4.60

2.18

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

632

ЕГОРОВ и др.

Схема 4.

F₃B

^_Et₂O

^_[BF₃·OH]

BF₃·Et₂O

Проведено исследование алкилирования

кой, помещали 120 мл воды и 21.2 г (0.2 моль)

метилтетразола и

5-фенилтетразола спиртом

карбоната натрия при перемешивании. Поднимали

Нами было определено, что алкилирование таких

температуру до

95-100°С и после полного

производных тетразола происходит также с

растворения карбоната натрия по каплям

высокими выходами и региоселективно по второму

дозировали

40 г

(0.32 моль)

1,3-дихлорбутена.

положению цикла.

Реакционную массу выдерживали при температуре

95-100°С и интенсивном перемешивании в течение

В результате проведенной работы была найдена

3.5 ч. Органический слой отделяли. Водную фазу

система, в которой тетразол и его 5-R-замещенные

экстрагировали

50×3 мл этилацетата. Экстракт

производные - 5-метилтетразол и 5-фенилтетразол -

объединяли с органическим слоем, промывали

алкилируются 3-хлорбутен-2-олом-1 1 практически

водой и сушили сульфатом натрия. Этилацетат

полностью (99%) по второму атому азота тетра-

отгоняли, остаток перегоняли при температуре 80-

зольного цикла. Данной системой является смесь

85°С (32 мм рт.ст.). Получали 21.6 г. Выход 63%.

эфират трехфтористого бора - 1,2-дихлорэтан с

1.466. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 5.67 т

концентрацией трехфтористого бора в смеси -

(1H, CH, J 12.4 Гц), 4.23 д (2H, CH₂, J 6.2 Гц), 2.8 м

13.4% (5 г эфирата трехфтористого бора на 10 мл

(1H, OH), 2.11 с (3H, CH₃). ИК спектр, ν, см^-1: 3317,

1,2-дихлорэтана). Выходы целевых продуктов

2922, 1668, 1441, 1427, 1283, 1225, 1117, 1086,

составляли

70-80%. Реакция проводилась при

1001, 629.

комнатной температуре в течение 48 ч.

Методика проведения алкилирования.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Готовили раствор эфирата трехфтористого бора в

1,2-дихлорэтане. Для этого к 10 мл 1,2-дихлорэтана

Спектры ЯМР

¹H и 13C регистрировали на

добавляли 5 г эфирата трехфтористого бора. К

приборе Avance 400 с рабочими частотами 400

полученному раствору добавляли 1.4 ммоль 5-R-

МГц (¹H), 100 МГц (¹³C). ИК-спектры снимали на

тетразола. После полного растворения 5-R-тера-

приборе Shimadzu IRTracer-100 с использованием

зола, полученный раствор приливали к 1.6 ммоль

приставки НПВО. Контроль над ходом реакции

спирта 1 при температуре 20-25°С и перемеши-

осуществлялся с помощью ТСХ на пластинах Sorfil

вании. Реакционную смесь выдерживали при

ПТСХ-П-А-УФ, элюент - н-гексан-этилацетат, 70:30.

перемешивании и температуре 20-25°С в течение

Для колоночной хроматографии использовали

48 ч. Продукт экстрагировали 10 мл хлороформа

силикагель L 100/400, элюент - н-гексан-этилаце-

три раза при интенсивном перемешивании в

тат, 80:20. Для проведения элементного анализа

течение 5 мин. Экстракты промывали 2%-ным

использовался элементный CHNS анализатор

раствором соды, водой, сушили безводным

LECO-932.

сульфатом натрия и отгоняли растворитель на

В качестве алкилирующих агентов были

ротационном испарителе. Выход определяли на

использованы свежеперегнанный

3-хлорбутен-2-

основании ЯМР спектра остатка. Для съемки

ол-1. В качестве объектов исследования использо-

спектров ЯМР ¹H и ¹³C, ИК спектров и проведения

вались тетразол, 5-метилтетразол и 5-фенилтет-

элементного анализа остаток очищали методом

разол.

колоночной хроматографии.

3-Хлорбутен-2-ол-1 (1). В трехгорлую колбу,

2-(3-Хлорбутен-2-ил-1)тетразол

(2a). Выход

оснащенную обратным холодильником, механи-

82%, бесцветная жидкость, медленно желтеющая

ческой мешалкой, термометром и капельной ворон-

при комнатной температуре. Спектр ЯМР

¹H

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019

РЕГИОСЕЛЕКТИВНОЕ АЛКИЛИРОВАНИЕ 5-R-ТЕТРАЗОЛОВ

633

(CDCl₃), δ, м.д.: 8.48 с (1H, CH_{тетразола}), 5.83 т (1H,

бургского Государственного Технологического

=CH-, J 12.9 Гц), 5.37 д (2H, CH₂, J 6.6 Гц), 2.17 с

института (Технического университета).

(3H, CH₃). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 153.02

(CH_{тетразола}), 137.06 [=C(Cl)-], 117.42 (=CH-) 51.16

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(CH₂), 26.21 (CH₃). ИК спектр, ν, см^-1: 1668, 1437,

1381, 1348, 1283, 1192, 1154, 1132, 1098, 1026,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

1007,

878,

835,

708,

685,

629, Найдено,

интересов.

C 37.95; H 4.65; N 35.19; Cl 22.21. C5H7N4Cl.

Вычислено,

%: C

37.87; H

4.45; N

35.33; Cl

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

22.35.

1. Островский В.А., Трифонов Р.Е., Попова Е.А. Изв.

2-(3-Хлорбутен-2-ил-1)-5-метилтетразол.

АН. Сер. хим.

2012,

61,

765.

[Ostrovskii V.A.,

Выход

75%, бесцветная жидкость, медленно

Trifonov R.E., Popova E.A. Rus. Chem. Bull. Int. Ed.

желтеющая при комнатной температуре. Спектр

2012, 61, 768.] doi 10.1007/s11172-012-0108-4

ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 5.83 т (1H, =CH-, J 12.9),

2. Козыро А.А., Симирский В.В., Красулин А.П.,

5.32 д (2H, CH₂, J 6.7 Гц), 2.54 с (3H, CH₃-C_{тетразола}),

Севрук В.М., Кабо Г.Я., Френкель М.Л., Гапоник П.Н.,

2.20 с (3H, CH₃). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.:

Григорьев Ю.В. ЖФХ. 1990, 64, 656.

163.10 (CH_{тетразола}), 136.54 [=C(Cl)-], 117.70 (=CH-)

3. Колдобский Г.И., Островский В.А. Усп. хим. 1994, 63,

50.94 (CH₂), 26.17 (CH3), 10.83 (CH3тетразола). ИК

847. [Koldobskii G.I., Ostrovskii V.A. Rus. Chem. Rev.

спектр, ν, см^-1: 1670, 1503, 1431, 1381, 1346, 1312,

1994, 63, 797.] doi 10.1070/RC1994v063n10ABEH000119

1281, 1198, 1163, 1105, 1076, 1032, 926, 768, 700,

4. Ostrovskii V.A., Koren’ A.O. Heterocycles. 2000, 53,

627. Найдено, %: C 41.89; H 5.18; N 31.83; Cl 21.10.

1421. doi 10.3987/REV-00-530

C₆H₉N₄Cl. Вычислено, %: C 41.75; H 5.26; N 32.46;

5. Корень А.О., Гапоник П.Н. ХГС. 1990, 282, 1643.

Cl 20.54.

[Koren’ A.O., Gaponik P.N. Chem. Heterocycl. Compd.

1990, 26, 1366.] doi 10.1007/BF00473965

2-(3-Хлорбутен-2-ил-1)-5-фенилтетразол.

6. Koren’ A.O., Gaponik P. N., Ostrovskii V. A. Int. J. Chem.

Выход 70%, жидкость розового цвета. Спектр ЯМР

Kinet. 1993, 25, 1043. doi 10.1002/kin.550251209

¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 8.17 м (2H, мета-CH), 7.49 м

7. Корень А.О., Гапоник П.Н. ХГС. 1991, 292, 1280.

(3H, орто-CH, пара-CH), 5.90 т (1H, =CH-, J 12.9),

[Koren’ A.O., Gaponik P.N. Chem. Heterocycl. Compd.

5.40 д (2H, CH₂, J 6.7 Гц), 2.21 с (3H, CH₃). Спектр

1991, 27, 1036.] doi 10.1007/BF00484379

ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 165.31 (CH_{тетразола}), 136.60

8. Гапоник П.Н. Войкетович С.В. Кляус Б.Г. ЖОрХ.

[=C(Cl)-], 130.37 (пара-СН), 128.89 (2C, мета-СН),

2004, 40,

624.

[Gaponik P.N., Voitekhovich S.V.,

126.87

(2C, орто-СН),

127.30 (ипсо-С),

117.79

Klyaus B.G. Rus. J. Org. Chem. 2004, 40, 598.] doi

(=CH-) 51.31 (CH₂), 26.23 (CH₃). ИК спектр, ν, см^-1:

10.1023/B:RUJO.0000036092.15897.ba

1668, 1530, 1449, 1385, 1348, 1281, 1198, 1136,

9. Koren’ A.O., Gaponik P.N., Ostrovskii V.A. Int. J.

1100, 1072, 1044, 1026, 1007, 924, 839, 789, 731,

Chem. Kinet. 1995, 27, 919. doi 10.1002/kin.550270908

692, 631, 513. Найдено, %: C 56.29; H 4.74; N 22.93;

10. Lisakova A.D., Ryabukhin D.S., Trifonov R.E.,

Cl 16.04. C₁₁H₁₁N₄Cl. Вычислено, %: C 56.30; H

Ostrovskii V.A., Vasilyev A.V. Tetraherdron Lett.

4.72; N 23.87; Cl 15.11.

2015, 56, 7020. doi 10.1016/j.tetlet.2015.11.005

11. Voitekhovich S.V., Gaponk P.N., Koren’ A.O.

БЛАГОДАРНОСТИ

Mendeleev Commun.

1997,

41. doi

10.1070/

MC1997v007n01ABEH000654

Работа выполнена с использованием обору-

12. Рабинович В.А. Краткий химический справочник.

дования Инжинирингового центра Санкт-Петер-

М.: Химия, 1977, 376 с.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 4 2019