ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 5, с. 714-728

УДК 547.898

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ

АЗАДИПЕРОКСИДОВ С УЧАСТИЕМ

Sm-СОДЕРЖАЩИХ КАТАЛИЗАТОРОВ

А. Г. Ибрагимов, У. М. Джемилев

ФГБУН «Институт нефтехимии и катализа РАН»,

450075, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 141

*е-mail: natali-mnn@mail.ru

Поступила в редакцию 26 апреля 2018 г.

После доработки 10 февраля 2019 г.

Принята к публикации 14 февраля 2019 г.

Ациклические диаминодипероксиды и циклические азадипероксиды получены в реакции

1,1-бис

(гидроперокси)циклоалканов с формальдегидом и первичными ариламинами с участием Sm-

катализаторов. Хемоселективность этой трехкомпонентной реакции зависит от положения заместителя

(F, Cl) в бензольном кольце ариламинов. Отнесения сигналов циклических аминопероксидов выполнены

с учетом конформационной динамики тетраоксазоканового цикла с двумя жесткими пероксидными

связями. Структура ациклических диаминодипероксидов надежно установлена методом РСА.

Обнаружена цитотоксическая активность синтезированных ациклических диаминодипероксидов.

Ключевые слова: ациклические диаминодипероксиды, циклические азадипероксиды, ариламины,

катализ, гетероциклизация, хемоселективность, конформационный анализ, РСА, противораковая

активность.

DOI: 10.1134/S0514749219050082

Проявление антималярийной, противораковой,

катализаторов

[SmCl₃·6H₂O, Sm(NO₃)₃·6H₂O,

антигельминтной активности соединений

SmCl₃/γ-Al₂O_3,Sm(NO₃)₃/γ-Al₂O₃].

пероксидного ряда зависит от структуры молекул,

При добавлении при 15-20°С раствора аромати-

а также от присутствия в структуре пероксидов

ческого амина в ТГФ к смеси 1,1-бис(гидроперо-

гетероатомных заместителей [1-13]. Для лечения

кси)циклоалкана и формальдегида в присутствии

малярии наиболее перспективны азотсодержащие

каталитических количеств Sm(NO₃)₃·6H₂O (5 мол %)

несимметричные пероксиды.

за 2-3 мин образуются аминодипероксиды. Направ-

Задача получения азапероксидов сложна и не

ление реакции зависит от положения заместителя

всегда разрешима, что связано с низкой

(F, Cl) в бензольном кольце ариламинов 1a-f. При

устойчивостью пероксигруппы к действию аминов

взаимодействии о-хлор-(фтор)анилина 1a, d с фор-

[14]. Ранее

[15,

16] нами был разработан

мальдегидом и 1,1-бис-(гидроперокси)циклоалканами

селективный метод синтеза аминодипероксидов

2-4 с выходом 63-75% образуются N,N'-[циклоалкан-

реакцией рециклизации пентаоксаканов

[17] с

1,1-диил(биcпе-роксиметандиил)дианилины 5a, d-7a,

помощью первичных аминов. В развитие этого

d. Замена в этой реакции ариламинов 1a, d на п-

исследования, а также с целью разработки

хлор(фтор)-анилин 1c, f приводит к циклическим

эффективного метода синтеза ациклических и

тетра-оксазаспироалканам 8c, f-10c, f с выходами

циклических аминодипероксидов мы изучили

75-87%. С участием м-хлор(фтор)анилина 1b, e трех-

реакцию трехкомпонентной гетероциклизации 1,1-

компонентная конденсация приводит к смеси аци-

бис(гидроперокси)циклоалканов с формальдегидом

клических 11b, e-13b, e и циклических 14b, e-16b,

и первичными ариламинами с участием Sm-

e аминопероксидов в соотношении 1:1 (схема 1).

714

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ

715

Схема 1.

NH₂

1a, d

( )n

NH₂

5a, d^_7a, d

2CH₂O

[Sm]

1c, f

( )n

OOH

8c, f^_10c, f

( )n

OOH

NH₂

2_4

1b, e

( )n

(

)_n

11b, e^_13b, e

14b, e^_16b, e

R = Cl (a-с), F (d-f); n = 1 (2, 5, 8, 11, 14), 2 (3, 6, 9, 12,15), 3 (4, 7, 10, 13, 16); [Sm] = Sm(NO₃)₃·6H₂O.

Вероятно, орто-положение заместителя (F, Cl) в

стерические препятствия отсутствуют, и в качестве

бензольном кольце является стерическим препятс-

промежуточного продукта образуется 2-арил-2-аза-

твием для конденсации анилина

1a-f с двумя

1,3-пропандиол, последующее взаимодействие

молекулами формальдегида, и в качестве

которого с

1,1-бис(гидроперокси)циклоалканом

промежуточного продукта образуется аминоспирт,

проходит с формированием циклических перокси-

который в выбранных условиях вступает в

дов. В случае мета-замещённых анилинов реали-

реакцию с 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканом с

зуются оба направления реакции с образованием

образованием ациклического соединения 5-7. Если

циклических и ациклических аминопероксидов

заместитель находится в пара-положении,

(схема 1).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

716

МАХМУДИЯРОВА и др.

Схема 2.

1c, f

1a, d

8c, f-10c, f

2-4

2CH₂O

5-7a, d

N N

1b, e

18c, f

17a, d

11b, e-13b, e

14b, e-16b, e +

19b, e

R = Cl (a-с), F (d-f).

В отсутствие катализатора в приведенных выше

действии о-хлор(фтор)анилина 1a, d с формаль-

условиях наряду с образованием циклических и

дегидом и 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканами 2-

ациклических аминопероксидов, конкурентно

4 образуются ациклические N,N'-[циклоалкан-1,1-

протекает катализируемая 1,1-бис(гидроперокси)-

диил(биcпероксиметандиил)дианилины 5a, d-7a, d

циклоалканами

2-4 слабоосновная конденсация

1,3,5-трис(2-галогенофенил)-1,3,5-триазинаны

производных анилина 1a-f с формальдегидом [18],

17a, d в соотношении 1:2 (схема 2, табл.

1).

приводящая к симметричным 1,3,5-триарил-1,3,5-

Проведение трехкомпонентной конденсации с

триазинанам 17a, d, 18c, f и 19b, c. При взаимо-

участием п-галогенанилина

1c, f проходит с

Таблица 1. Выход, %, триазинанов 17a, d, 18c, f, 19b, e, ациклических 5a, d-7a, d, 11b, e-13b, e, циклических 8c, f-10c, f,

14b, e-16b, e аминопероксидов.

Триазинан

Ациклический диаминодипероксид

Циклический азадипероксид

o-F

50 (17d)

30 (5d)

м-F

45 (19e)

23 (11e)

20 (14e)

п-F

60 (18f)

29 (8f)

o-Cl

52 (17a)

25 (5a)

м-Cl

55 (19b)

20 (11b)

18 (14b)

п-Cl

64 (18c)

31 (8c)

o-F

49(17d)

24 (6d)

м-F

46 (19e)

19 (15e)

15 (15e)

п-F

48 (18f)

20 (9f)

o-Cl

62 (17a)

25 (6a)

м-Cl

50 (19b)

25 (15b)

п-Cl

53 (18c)

20 (9c)

o-F

64(17d)

26 (7d)

м-F

60 (19e)

27 (13e)

22 (16e)

п-F

58 (18f)

23 (10f)

o-Cl

56 (17a)

22 (7a)

м-Cl

59 (19b)

20 (13b)

26 (16b)

п-Cl

48 (18c)

18 (10c)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ

717

13b

12b

12е

Рис. 1. Структуры аминопероксидов 13b, 12b, 12e и 9f согласно рентгеноструктурным данным. Неводородные атомы представлены

эллипсоидами тепловых колебаний (30%).

образованием циклических тетраоксазаспиро-

решеткой, тогда как кристаллическая решетка

алканов 8c, f-10c, f и триазинов 18c, f. С участием

моноклинной сингонии характерна для соединения

м-хлор(фтор)анилина

1b, e трехкомпонентная

12e. В кристалле молекула 13b (рис. 1) занимает

конденсация проходит с образованием смеси

частное положение, где она располагается на оси

ациклических

1,1-бис[N-(пероксиметил)-N-арил-

симметрии С₂ проходящей через атом С² и

амино]циклоалканов 11b, e-13b, e, циклических

середину угла Н^AС¹¹Н^B. Расположение молекул в

14b, e-16b, e тетраоксазаспироалканов и 1,3,5-трис-

кристаллах соединений

12e,

12b и

[3-хлор(фтор)фенил]-1,3,5-триазинанов

19b, e в

характеризуется как общее. Молекула амино-

соотношениях, указанных в таблице.

пероксида 13b имеет собственную ось симметрии

второго порядка С₂, тогда как в молекулах других

Методом монокристальной рентгеновской диф-

аминопероксидов элементы симметрии отсутст-

рактометрии была установлена структура амино-

вуют, т.е. они обладают только осью первого

пероксидов 13b, 12b, 12e и 9f (рис. 1, табл. 2). Сбор

порядка С₁. Циклогексановый фрагмент в

дифракционных данных проводили при комнатной

молекулах 12b, 12e и 9f принимает конформацию

температуре (293 K).

кресло, а семичленный карбоцикл в соединении

Cоединения

13b,

12b и

9f формируют

13b имеет твист-конформацию. Информация о

кристаллы с орторомбической кристаллической

длинах связей и углах содержится в cif-файлах.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

718

МАХМУДИЯРОВА и др.

Таблица 2. Кристаллографические данные и детали уточнения структур 9f, 12b, 12e и 13b.

Параметр

12b

12e

13b

Т, K

293

Брутто-формула

C₁₄H₁₈FNO₄

C₂₀H₂₄Cl₂N₂O₄

C₂₀H₂₄F₂N₂O₄

C₂₁H₂₆Cl₂N₂O₄

М, Да

283.29

427.31

394.41

441.34

Сингония

Ромбическая

Моноклинная

Ромбическая

Пространственная группа

Pbca (№ 61)

P212121 (№ 19)

P21/n (№ 14)

P21212 (№ 18)

a, Å

12.4485(6)

5.8964(4)

12.3217(8)

5.6933(12)

b, Å

10.2927(6)

15.0223(9)

5.7679(6)

15.024(3)

c, Å

21.8055(10)

23.2043(18)

27.155(2)

12.615(3)

α, град

β, град

92.820(12)

γ, град

Объем, Å³

2793.9(2)

2055.4(2)

1927.6(3)

1079.1(4)

d_расч, г/см³

1.347

1.381

1.359

1.358

μ, мм^-1

0.107

0.344

0.107

0.330

2θ_маx, град

58.06

58.56

62.10

58.40

Число измеренных

14961

13324

4979

6240

отражений

Число независимых отражений

3246(R_int 0.0522)

4882 (R_int 0.0222)

3513 (R_int 0.0131)

2342 (R_int 0.0366)

(R_int)

R₁ [I ≥ 2σ(I)]

0.0939

0.0527

0.0903

0.09631

wR₂

0.2702

0.1531

0.3009

0.2441

CCDC

1585916

1575320

1575321

1575319

Аминопероксид 9f содержит тетраоксазокановый

спектрах ЯМР ¹H метиленовые протоны группы

фрагмент, который принимает конформацию

NCH₂, например, в спектре соединения 9с прояв-

«твист-ванна-кресло», а пара-фторарильный

ляются как две пары дублетов при 5.18 и 5.00 м.д.,

заместитель занимает аксиальное положение

²J 14.3 Гц, и при 4.94 и 4.89 м.д., ²J 12.0 Гц, при

относительно указанного фрагмента.

соотношении интенсивностей сигналов ~1:2.7 (рис. 2).

При идентификации циклических аминопе-

По данным HSQC эксперимента, сильно-

роксидов методом спектроскопии ЯМР ¹H и ¹³C

польные дублеты большей интенсивности связаны

установлено, что в растворе при комнатной темпе-

с сильнопольным сигналом атома углерода при

ратуре реализуется поликомпонентное равновесие

85.1 м.д. При понижении температуры до 243 K

конформаций с различной пространственной орга-

происходит коалесценция этого сигнала, а при

низацией цикла. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C всего ряда

218 K он расщепляется на два, и в спектре

синтезированных циклических азапероксидных

наблюдаются отдельно три конформера (рис. 2).

соединений содержат удвоенный набор сигналов

Одновременно пара дублетов при 4.93 и 5.15 м.д.,

атомов водорода и углерода как в диметилсуль-

очевидно, соответствующая усредненным сигналам

фоксиде (ДМСО), так и в хлороформе (CDCl₃) и

различных конформеров гетероцикла, также

толуоле (Tol-d₆). В неполярных растворителях в

трансформируется до двух пар дублетов (рис. 2).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ

719

¹H

¹³C

298 K

263 K

243 K

218 K

5.2

5.0

4.8

4.6

м.д.

88.0

87.0

86.0

85.0

м.д.

Рис. 2. Фрагменты спектра ЯМР ¹Н и ¹³С соединения 9с в толуоле (в области фрагмента NCH₂O).

С целью определения структуры конформеров

(рис. 4) и расчетами химических сдвигов харак-

мы нашли минимумы на поверхности потен-

теристичных атомов углерода (табл. 3).

циальной энергии (ППЭ) соединения

9c с

В спектрах ЯМР ¹H и ¹³C сигналы остальных

помощью квантовохимического метода B3LYP в

конформеров невозможно отнести с высокой

базисе

6-31G(d,2p) в газовой фазе (программа

степенью надежности из-за близости спектральных

Gausian 09). Оказалось, что восьмичленный N,O-

параметров; кроме того, при понижении

гетероцикл может принимать конформацию кресло

температуры происходит значительное уширение

-кресло А, твист-кресло В и ванна-кресло C,

сигналов циклогексанового фрагмента. По-

причём, для твист формы оптимизируется также

видимому, сигнал углеродного атома при 84.3 м.д.,

конформер B', который находится на ППЭ

который в спектре HSQC связан с метиленовыми

молекулы несколько выше по энергии и отличается

протонами со значительно различающимися

двугранными углами оксазоканового цикла

химическими сдвигами (∆δ 0.6 м.д.) и геминальной

(рис. 3). Наиболее выгодны близкие по энергии

константой

²J_В

9.8 Гц (рис.

2), соответствует

конформеры А и B, последний из которых

конформеру В (или В+В'). Поскольку

кристаллизуется в твердой фазе.

диастереотопность соответствующих протонов в

При соотнесении сигналов конформеров было

конформерах А и С, структура которых

замечено, что для минорного конформера, сигналы

представляет собой сочетание классических

которого находятся в более слабом поле и не

конформаций кресло и ванна, выражена меньше,

изменяются в интервале температур 223-298 K,

значения констант

²J

~14.4 Гц также близки

ярко выражен эффект дезэкранирования сигналов

(рис.

2).

Методом динамической низкотем-

протонов одной из метиленовых групп

пературной спектроскопии ЯМР были определены

спироциклогексанового фрагмента, находящейся в

барьеры инверсии гетероцикла [∆G^≠ 12.2 ккал/моль

α-положении к четвертичному атому углерода. Это

(±0.1 ккал/моль)] между структурами В (и/или B')

позволило из теоретически найденных стабильных

и С.

конформеров предложить конформацию кресло-

кресло А, в которой сближены арильный и

Экстраполируя полученные данные на ряд

циклогексановый заместители (d_calc 2.8 Å). Данная

синтезированных циклических соединений 8с, f, 9f,

гипотеза была подтверждена NOE экспериментами

10с, f, а также

14b, e-16b, e, в спектрах ЯМР

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

720

МАХМУДИЯРОВА и др.

А (0.0 ккал/моль)

B (0.3 ккал/моль)

B' (1.4 ккал/моль)

С 3.2 (ккал/моль)

Рис. 3. Устойчивые конформации цикла соединения 9c.

которых наблюдается аналогичная спектральная

типов характеристических фрагментных ионов

картина, мы установили, что при комнатной

[С₇H₆HlgN + H]⁺, [С₇H₆HlgNO + H]⁺ и [С₈H₈HlgNO₃ +

температуре для восьмичленных аминопероксидов

H]⁺, общих для данных соединений, а также пики

реализуется конформер кресло-кресло А, в то время

ассоциатов данных ионов с одной или двумя

как конформеры ванна-кресло С и твист-ванна В

молекулами растворителя (ацетонитрил).

находятся в равновесной смеси. Следует отметить,

Кроме этого, в масс-спектрах соединений 9f,

что конформационно жесткие пероксидные

10f,

14b,

15e,

16b и

16e присутствуют пики

фрагменты также обусловливают появление ряда

специфических ионов, характерных для данных

синглетов в протонных спектрах линейных

соединений. Пики ионов [С₈H₈FNO + H]⁺, m/z 154,

дипероксидов.

представлены в масс-спектрах соединений 10f и

Масс-спектр положительных ионов химической

16e, что, вероятно, обусловлено присутствием 7-

ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) не-

членного цикла и атома фтора в структуре

циклического дипероксида 7a представлен пиками

молекулы (в масс-спектрах соединений 9f и 15e с 6

ионов [С₇H₇ClN]^+• и [С₇H₇ClNO]^+•, образование кото-

-членным циклом, а также хлорзамещённого

рых обусловлено разрывом связей C-O, либо O-O.

соединения

16b пики соответствующих ионов

отсутствуют). В масс-спектре соединения

16b

Исследуемые циклические дипероксиды в

присутствует пик другого, специфического для

условиях ХИАД образуют, главным образом,

данного соединения, иона [С₈H₈ClN + H]⁺, m/z 154.

фрагментные положительно заряженные ионы,

В масс-спектрах соединений 9f, 14b и 15e регист-

появление которых связано с одновременным

рируются пики молекулярных ионов [M + H]⁺, m/z

разрывом связей C-O и O-O, C-O и C-N, C-O и C-O

284, 286 и 284 соответственно, что связано с

при протонировании молекулы в процессе

присутствием

6-членного цикла в структуре

ионизации.

молекулы

(9f,

15e), так как в масс-спектрах

В масс-спектрах ХИАД соединений 9c, 9f, 10f,

соединений 10f и 16e с 7-членным циклом данные

14b, 15b, 15e, 16b и 16e наблюдаются пики трех

пики отсутствуют. На стабильность молекулярного

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ

721

иона, вероятно, также влияет присутствие атома

δ_C 32.6 м.д.

фтора, так как в масс-спектрах соединений 9c и

δ_H 1.5 м.д.

15b, содержащих в структуре атом хлора, молеку-

лярные ионы не фиксируются. Вероятно, образо-

вание и устойчивость иона [M + H]⁺ в условиях ХИАД

соединения 14b обусловлены стабилизирующим

влиянием 5-членного цикла в структуре молекулы.

Биологическая активность. Впервые получен-

δ_C 29.6 м.д.

ные циклические и ациклические аминопероксиды

δ_H 2.1 м.д.

10f, 13b, 12b и 12e оценивали на их противо-

Рис. 4. Отнесение сигналов ЯМР конформера А по

опухолевую активность in vitro (цитотоксичность)

данным NOESY эксперимента.

по отношению к

60 линиям клеток девяти

различных типов рака человека (легкие, толстой

спектрометре Bruker Avance 400 (400 и 100 МГц

кишки, центральной нервной системы, яичника,

соответственно) в CDCl₃ и ДМСО-d₆, внутренний

почек, предстательной железы, опухолей

стандарт ТМС. Двумерные гомоядерные (COSY) и

молочных желез, лейкемии и меланомы) согласно

гетероядерные (HSQC, HMBC) эксперименты

протоколам, доступным в Национальном

проводили по стандартным методикам фирмы

институте рака (NCI, Bethesda, США) [19-24] в

Bruker при тех же рабочих частотах. Масс-спектры

концентрации

10^-5 моль/л. Каждую клеточную

химической ионизации атмосферы (APCI)

линию инокулиро-вали и предварительно

соединений были получены на масс-спектрометре

инкубировали на микротитро-вальной планшете,

ВЭЖХ LCMS-2010EV (Shimadzu) в режиме

после чего добавляли тестируе-мое соединение и

положительных ионов на потенциале иони-

культуру инкубировали

48 ч. Результаты

зирующего электрода

4.5

кВ. Температура

представлены как процент роста обра-ботанных

интерфейса APCI 250°C, температура нагревателя

клеток по сравнению с необработанными

и линии десольватации 200 и 230°C. Расход газа

контрольными клетками. Согласно критериям NCI

распылителя (азота)

1.5 л·мин^-1. Напряжение

(снижение роста любых линий раковых клеток до

высокочастотных линз (Q-массив) 5 В, скорость

~32% или менее), cоединение 10f оказалось неак-

подвижной фазы (ацетонитрил-вода,

83:17)

тивным. Соединения 13b, 12b и 12e, ингибирую-

0.1 мл·мин^-1.

щие рост клеток или убивающие клетки некоторых

Элементный анализ проводили на анализаторе

клеточных линий, идентифицированы как «активные».

фирмы Сarlo Erba

1106. Ход реакций конт-

Ациклический диаминодипероксид 13b активен в

ролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil

отношении клетки лейкимии SR (5.27%), клеток

(ПТСХ-АФ-В), элюент - C₆H₁₂-EtOAc, 10:1, прояв-

меланомы LOX IMVI (-85.23%), рака яичников

ление парами I₂. Для колоночной хроматографии

IGROV1 (7.21%), рака почек UO-31 (-47.31%). Соеди-

использовали силикагель КСК (100-200 мкм).

нение 12b активно в отношении клеток лейкимии

K-562 (-40.99%) и SR (-41.42%), рака молочной

Сбор дифракционных данных проводили на

железы A549/ATCC (3.10%), HOP-92 (-46.34%),

дифрактометре Xcalibur Gemini Еos, обору-

NCI-H522 (14.69%), клеток меланомы LOX IMVI

дованном EOS CCD пространственным детектором

(-86.08%), рака яичников IGROV1 (-33.19%), рака

и монохроматизированным источником MoK_α-из-

почки 786-0 (10.78%) и UO-31 (-73.73%). Амино-

лучения (графитовый монохроматор, MoK_α-

пероксид 12e подавляет рост клеток лейкимии SR

(31.48%), меланомы LOX IMVI (-68.86%), рака

почек UO-31 (-58.17%). По-видимому, соединения

Таблица 3. Расчётные и экспериметальные химические

13b, 12b и 12e могут быть перспективными в

сдвиги ¹³С конформеров А, B и C соединения 9f.

качестве потенциальных противоопухолевых веществ

для более подробных исследований in vitro.

Конформер

СH_2выч.

СH_2эксп.

C_выч.

C_эксп

97.1

87.6

124.6

111.4

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

92.5

84.3

120.6

108.8

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С зарегистрированы на

93.5

85.1

122.3

108.8

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

722

МАХМУДИЯРОВА и др.

излучение, λ 0.71073 Å, ω-сканирование, 2θ_max 62°).

5.24-5.20 м (4Н, OН₂СN), 6.74-6.77 м (2Н, НС),

Сбор и обработка результатов выполнены с

6.97-6.99 м (2Н, НС), 7.14-7.16 м (2Н, НС), 7.28-

помощью программы CrysAlis^Pro Oxford Diffraction

7.30 м (2Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.:

Ltd.

[25]. Структуры расшифрованы прямым

21.7, 30.1, 85.6, 109.4, 115.2, 117.4, 121.6, 130.1,

методом и уточнены полноматричным методом

135.4, 147.7. Найдено,%: C 55.10; H 5.34; Cl 16.97;

наименьших квадратов в анизотропном приб-

N 6.76. C₁₉H₂₂Cl₂N₂O₄. Вычислено,%: C 55.22; H

лижении для неводородных атомов. Атомы

5.37; Cl 17.15; N 6.78.

водорода локализованы в разностном синтезе

N,N'-[Циклопентан-1,1-диил(биcперокси-

Фурье и уточнены изотропно. Расчеты выполнены

метандиил)]ди(2-фторанилин) (5d). Bыход 0.26 г

по программе SHELX [26].

(70%), cветло-желтое масло. Спектр ЯМР

¹Н

Все расчеты проводили с использованием

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.57-1.75 м (4Н, Н₂С), 1.84-1.99 м

программы Gaussian

[27]. Оптимизация

(4Н, Н₂С), 5.08 д (4Н, OН₂СN, J 10 Гц), 5.19 д

геометрических параметров, анализ колебательных

(4Н,OН₂СN, J 10 Гц), 6.70-6.96 м (6Н, НС), 7.02-

частот и расчет энтропии и термодинамических

7.08 м (4Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.:

поправок к полной энергии проводили методом

24.5, 33.1, 79.9, 110.1, 113.9, 115.1 д (J 15 Гц), 119.0

B3LYP6-31G(d,p)

[28-30]. Термодинамические

д (J 7 Гц), 124.5, 134.3, 151.6 д (J 190 Гц). Найдено,

параметры определены при 298 K. ЯМР сдвиги

%: C 59.96; H 5.81; F 9.90; N 7.33. C₁₉H₂₂F₂N₂O₄.

рассчитывали с использованием метода GIAO [31],

Вычислено, %: C 59.99; H 5.83; F 9.99; N 7.36.

который реализован в программе Gaussian

09.

N,N'-[Циклогексан-1,1-диил(биcперокси-

Обработку квантовохимических данных проводили

метандиил)]ди(2-хлоранилин) (6a). Bыход 0.28 г

с помощью программ ChemCraft [32].

(67%), cветло-желтое масло. Спектр ЯМР

¹Н

Противораковая активность in vitro. Метод

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.32-1.40 м (6Н, Н₂С), 1.68-1.76 м

тестирования противоопухолевой активности in

(4Н, Н₂С), 5.24-5.29 м (4Н, OН₂СN), 6.58-6.62 м

vitro соединений в Национальном институте рака

(2Н, НС), 6.68-6.71 м (2Н, НС), 7.04-7.15 м (2Н,

США описан в работах

[19-24] и на сайте

НС),

7.26-7.28 м

(2Н, НС). Спектр ЯМР

¹³С

www.dtp.nci.nih.gov.

(CDCl₃), δ, м.д.: 22.5, 25.3, 30.5, 78.4, 109.4, 113.4,

118.9, 119.0, 128.2, 129.5, 142.6. Найдено, %: C

Гетероциклизация

1,1-бис(гидроперокси)-

56.20; H 5.63; Cl 16.50; N 6.54. C20H24Cl2N2O4.

циклоалканов с формальдегидом и первичными

Вычислено, %: C 56.22; H 5.66; Cl 16.59; N 6.56.

аминами в присутствии катализатора

Sm(NO₃)_3.6H₂O (общая методика). В сосуд

N,N'-[Циклогексан-1,1-диил(биcперокси-

Шленка, установленный на магнитной мешалке,

метандиил)]ди(2-фторанилин) (6d). Bыход 0.29 г

загружали при

~20°С тетрагидрофуран

(5 мл),

(74%), cветло-желтое масло. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

водный (37%-ный) раствор формальдегида (1.46 мл,

δ, м.д.: 1.32-1.46 м (6Н, Н₂С), 1.67-1.73 м (4Н, Н₂С),

20 ммоль) и соответствующий

1,1-бис(гидро-

5.18-5.24 м (4Н, Н₂С), 6.64-6.68 м (2Н, НС), 6.72-6.79

перокси)алкан, добавляли Sm(NO₃)₃·6H₂O [0.022 г,

м (4Н, НС), 6.94-6.98 м (4Н, НС), 7.02-7.06 м (4Н,

5 мол. % по отношению к 1,1-бис(гидроперокси)-

НС). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 22.4, 25.3,

циклоалкану)] и перемешивали

15 мин, затем

30.5, 78.4, 109.2, 115.1 д, (J 15 Гц), 118.1 д (J 6 Гц),

добавляли 1 ммоль ариламина. Реакционную смесь

124.9, 136.3 д (J 88 Гц), 151.3 д (J 189 Гц). Найдено,

перемешивали

6 ч при

~20°С и выпаривали

%: C 60.88; H 6.11; F 9.57; N 7.07. C₂₀H₂₄F₂N₂O₄.

тетрагидрофуран. Добавляли Et₂O (10 мл), смесь

Вычислено, %: C 60.90; H 6.13; F 9.63; N 7.10.

промывали водой

5 мл). Эфирный слой

N,N'-[Циклогептан-1,1-диил(биcперокси-

сушили MgSO₄ и концентрировали с целью выде-

метандиил)]ди(2-хлоранилин) (7a). Bыход 0.3 г

ления аминопероксидов, стабильных при хранении

(72%), cветло-желтое масло. Спектр ЯМР

¹Н

при комнатной температуре. Ход реакций

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.41-1.61 м (8Н, Н₂С), 1.89-1.95 м

контролировали с помощью ТСХ, элюент - C₆H₁₂-

(4Н, Н₂С), 5.19-5.22 м (4Н, NСН₂O), 6.71-6.80 м

EtOAc, 5: 1, проявляли парами I₂.

(4Н, НС), 7.08-7.11 м (2Н, НС), 7.30-7.33 м (4Н,

N,N'-[Циклопентан-1,1-диил(биcперокси-

НС). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 22.7, 30.1,

метандиил)]ди(2-хлоранилин) (5a). Выход 0.31 г

33.2, 78.1, 113.5, 113.6, 114.2, 118.8, 119.0, 128.2,

(75%), желтое масло. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

129.6, 142.6. Масс-спектр (APCI), m/z (I_отн, %): 197

м.д.: 1.36-1.46 м (4Н, Н₂С), 1.60-1.72 м (4Н, Н₂С),

(36%)

[C₇H₆ClNO

+ H + CH₃CN]⁺,

181

(54%)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ

723

[C₇H₆ClN + H + CH₃CN]⁺, 156 (8%) [C₇H₆ClNO + H]⁺,

белый порошок, т.пл. 93-94°С. Спектр ЯМР ¹Н

140 (100%) [C₇H₆ClN + H]⁺. Найдено, %: C 57.12; H

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.41-1.45 м (4Н, Н₂С), 1.50-1.61 м

5.91; Cl 15.97; N 6.32. C₂₁H₂₆Cl₂N₂O₄. Вычислено,

(4Н, Н₂С), 1.65-1.81 м (4Н, Н₂С), 2.03 уш.с (4Н,

%: C 57.15; H 5.94; Cl 16.06; N 6.35.

Н₂С, конформер A), 5.30 и 5.62, д (4Н, OН₂СN,

конформер A, J

12 Гц),

5.39 д

(4Н, OН₂СN,

N,N'-[Циклогептан-1,1-диил(биcперокси-

конформеры B+C, J 12 Гц), 7.01-7.04 м (2Н, НС),

метандиил)]ди(2-фторанилин) (7d). Bыход 0.27 г

7.25-7.28 м (4Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ,

(68%), cветло-желтое масло. Спектр ЯМР

¹Н

м.д.: 22.6, 25.2, 30.1, 85.9, 109.3, 118.6, 129.1, 145.5

(CDCl₃), δ, м.д.: 1.43-1.69 м (8Н, Н₂С), 1.88-1.99 м

(конформер A), 22.7, 25.1, 29.5, 88.7, 113.0, 119.9,

(4Н, Н₂С), 5.20-5.22 м (4Н, Н₂С), 6.70-6.79 м (2Н,

129.3,

145.5 (конформеры B+C). Масс-спектр

НС), 6.96-6.99 м (2Н, НС), 7.04-7.13 м (4Н, НС).

(APCI), m/z (I_отн, %): 243 (100%) [C₈H₈ClNO₃ + H +

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 22.7, 30.5, 33.5,

CH₃CN]⁺, 238 (13%) [C₇H₆ClNO + H + 2CH₃CN]⁺,

78.6, 109.0, 113.94, 114.74 д (J 15 Гц), 116,97,

202 (9%) [C₈H₈ClNO₃ + H]⁺, 197 (47%) [C₇H₆ClNO +

118.46 д (J 6 Гц), 124.51, 134.10, 151.68 д (J 190 Гц).

H + CH₃CN]⁺, 181 (27%) [C₇H₆ClN + H + CH₃CN]⁺,

Найдено, %: C 61.73; H 6.40; F 9.25; N 6.83.

156 (11%) [C₇H₆ClNO + H]⁺, 140 (28%) [C₇H₆ClN +

C₂₁H₂₆F₂N₂O₄. Вычислено, %: C 61.75; H 6.42; F

H]⁺. Найдено, %: C 56.07; H 6.03; Cl 11.80; N 4.63.

9.30; N 6.86.

C₁₄H₁₈ClNO₄. Вычислено, %: C 56.10; H 6.05; Cl

9-(4-Хлорфенил)-6,7,11,12-тетраокса-9-аза-

11.83; N 4.67.

спиро[4.7]додекан (8c). Выход 0.21г (75%), светло

10-(4-Фторфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-аза-

-желтый порошок, т.пл. 61-62°С. Спектр ЯМР ¹Н

спиро[5.7]тридекан

(9f). Выход

0.23 г

(82%),

(CDCl₃), δ, м.д.: 2.11-2.14 м (2H, H₂C, конформер

светло-коричневые кристаллы, т.пл.

50-50°С.

A), 1.56-1.69 м (4Н, Н₂С), 1.81-1.91 м (4Н, Н₂С),

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.35-1.41 м

5.35 и 5.74 д (4Н, OН₂СN, конформер A, J 12 Гц),

(2Н, Н₂С), 1.43-1.46 м (4Н, Н₂С), 1.65-1.66 м (4Н,

5.35-5.38 м (4Н, OН₂СN, конформеры B+C), 6.52-

Н₂С), 1.90 уш.с (4Н, Н₂С, конформер A), 5.36 и 5.76

6.74 м (2Н, НС), 7.04-7.12 м (2Н, НС). Спектр ЯМР

д (4Н, OН₂СN, конформер A, J 12 Гц,), 5.36-5.37 м

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 24.6, 32.9, 86.0 (конформер A),

(4Н, OН₂СN, конформеры B+C), 7.07-7.14 м (4Н,

87.0 (конформеры B+C), 115.0, 115.9, 116.8, 129.1,

НС). Спектр ЯМР ¹³С, (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.7,

144.7. Масс-спектр (APCI), m/z (I_отн, %): 284 (4%)

25.1, 30.1, 86.1, 108.7, 115.8 д (J 17 Гц), 118.7 д (J

[M + H]⁺, 227 (84%) [C₈H₈FNO₃ + H + CH₃CN]⁺, 186

7 Гц), 143.6, 157.46 д (J 188 Гц, конформер A), 22.8,

(24%) [C₈H₈FNO₃ + H]⁺, 181 (100%) [C₇H₆FNO + H

24.9, 29.5, 88.6, 111.0, 116.2 д (J 18 Гц), 119.8 д (J

+ CH₃CN]⁺, 165 (51%) [C₇H₆FN + H + CH₃CN]⁺, 140

7 Гц), 143.6, 157.5 д (J 188 Гц, конформеры B+C).

(15%) [C₇H₆FNO+H]⁺, 124 (26%) [C₇H₆FN + H]⁺.

Найдено, %: C 59.33; H 6.35; F 6.67; N 4.91.

Найдено, %: C 54.63; H 5.62; Cl 12.37; N 4.87.

C₁₄H₁₈FNO₄. Вычислено, %: C 59.36; H 6.40; F 6.71;

C₁₃H₁₆ClNO₄. Вычислено, %: C 54.65; H 5.64; Cl

N 4.94.

12.41; N 4.90.

9-(4-Фторфенил)-6,7,11,12-тетраокса-9-аза-

11-(4-Хлорфенил)-8,9,13,14-тетраокса-11-аза-

спиро[4.7]додекан

(8f). Выход

0.21 г

(79%),

спиро[6.7]тетрадекан (10c). Выход 0.27 г (87%),

бесцветные кристаллы, т. пл.

47-49°С. Спектр

светло-желтое масло. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 2.11-2.14 м (2H, H₂C,

δ, м.д.: 1.40-1.59 м (8Н, Н2С), 1.85-1.93 м (4Н,

конформер A), 1.56-1.69 м (4Н, Н₂С), 1.81-1.91 м

Н₂С), 2.06 уш.с (4Н, Н₂С, конформер A), 5.24 и 5.36

(4Н, Н₂С), 5.35 и 5.74 д (4Н, OН₂СN, конформер A,

д (4Н, OН₂СN, конформер A, J 12 Гц), 5.25-5.30 м

J 12 Гц), 5.35-5.38 м (4Н, OН₂СN, конформеры

(4Н, OН₂СN, конформеры B+C), 6.99-7.02 м (2Н,

B+C), 6.52-6.74 м (2Н, НС), 7.04-7.12 м (2Н, НС).

НС),

7.15-7.17 м

(2Н, НС). Спектр ЯМР

¹³С

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 24.3, 32.7, 86.4

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.7, 30.0, 33.9, 85.9, 114.5,

(конформер A), 87.5 (конформеры B + C), 115.7 д

115.7, 118.6, 128.9, 145.5 (конформер A), 22.8, 30.2,

(J 18 Гц), 119.12 д (J 6 Гц), 119.7, 143. 9 д (J 8 Гц),

34.2, 87.4, 114.9, 116.3, 119.0, 129.2, 144.9 (конфор-

157.58 д (J 189 Гц). Найдено, %: C 57.97; H 5.96; F

меры B+C). Найдено, %: C 57.40; H 6.39; Cl 11.27;

7.05; N 5.17. C₁₃H₁₆FNO₄. Вычислено, %: C 57.99; H

N 4.43. C₁₅H₂₀ClNO₄. Вычислено, %: C 57.42; H

5.99; F 7.06; N 5.20.

6.42; Cl 11.30; N 4.46.

10-(4-Хлорфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-аза-

11-(4-Фторфенил)-8,9,13,14-тетраокса-11-аза-

спиро[5.7]тридекан

(9c). Выход

0.23 г

(79%),

спиро[6.7]тетрадекан (10f). Выход 0.25 г (85%),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

724

МАХМУДИЯРОВА и др.

светло-желтые кристаллы, т.пл. 79-81°С. Спектр

112.3, 112.8, 117.5, 130.8, 134.0, 148.5. Найдено, %:

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.36-1.58 м (8Н, Н₂С),

C 56.20; H 5.63; Cl 16.57; N 6.53%. C₂₀H₂₄Cl₂N₂O₄.

1.94-1.99 м (2Н, Н₂С), 2.00-2.01 м (4Н, Н₂С, кон-

Вычислено, %: C 56.22; H 5.66; Cl 16.59; N 6.56.

формер A), 5.36 и 5.60 д (4Н, OН₂СN, конформер

N,N'-[Циклогексан-1,1-диил(биcперокси-

A, J 12 Гц), 5.36-5.37 м (4Н, OН₂СN, конформеры

метандиил)]ди(3-фторанилин) (12e). Выход 0.17 г

A+B+C), 7.09-7.12 м (4Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С

(45%), бесцветные кристаллы, т.пл.

118-119°С.

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.6, 29.8, 32.4, 85.9, 113.9,

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.33-1.40 м

115.7 д (J 17 Гц), 118.5 д (J 7 Гц), 143.7, 157.4 д (J

(4Н, Н₂С), 1.66-1.67 м (6Н, Н₂С), 5.10-5.12 м (4Н,

188 Гц, конформер A), 22.0, 29.6, 31.1, 85.9, 113.9,

NСН₂O), 6.42-6.58 м (6Н, НС), 7.09-7.23 м (4Н,

116.2 д (J 17 Гц), 120.3 д (J 7 Гц), 143.7, 157.4 д (J

НС). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.4, 25.3,

188 Гц, конформеры B+C). Масс-спектр (APCI), m/z

30.6, 78.5, 100.1, 104.2 д (J 17 Гц), 109.2, 109.8,

(I_отн, %): 227 (71%) [C₈H₈FNO₃ + H + CH₃CN]⁺, 222

130.7 д (J 8 Гц), 149.1, 163.6 д (J 191 Гц). Найдено,

(19%)

[C₇H₆FNO + H + 2CH3CN]+,

186

(18%)

%: C 60.87; H 6.11; F 9.60; N 7.07. C₂₀H₂₄F₂N₂O₄.

[C₈H₈FNO₃ + H]⁺, 181 (100%) [C₇H₆FNO + H +

Вычислено, %: C 60.90; H 6.13; F 9.63; N 7.10.

CH₃CN]⁺, 165 (67%) [C₇H₆FN + H + CH₃CN]⁺, 154

N,N'-[Циклогептан-1,1-диил(биcперокси-

(15%) [C₈H₈FNO + H]⁺, 140 (10%) [C₇H₆FNO + H]⁺,

124 (39%) [C₇H₆FN + H]⁺. Найдено, %: C 60.57; H

метандиил)]ди(3-хлоранилин) (13b). Выход 0.18 г

(43%), бесцветные кристаллы, т.пл.

83-84°С.

6.76; F 6.36; N 4.69. C₁₅H₂₀FNO₄. Вычислено, %: C

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.39-1.42 м

60.60; H 6.78; F 6.39; N 4.71.

С), 5.11-5.12 м (4Н,

(8Н, Н₂С), 1.76-1.78 м (4Н, Н₂

N,N'-[Циклопентан-1,1-диил(биcперокси-

NСН₂O), 6.65-6.67 м (2Н, НС), 6.83-6.84 м (2Н,

метандиил)]ди(3-хлоранилин) (11b). Выход 0.18 г

НС), 7.09-7.12 м (2Н, НС), 7.20-7.23 м (2Н, НС).

(44%), светло-желтое масло. Спектр ЯМР

¹Н

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.6, 30.3,

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.45-1.48 м (4Н, Н₂С), 1.56-1.63

33.3, 78.3, 112.3, 112.9, 114.5, 117.5, 130.8, 134.0,

м (4Н, Н₂С), 5.11-5.12 м (4Н, NСН₂O), 6.95-6.99 м

148.6. Найдено, %: C 57.13; H 5.91; Cl 16.03; N

(2Н, СН, J 10 Гц), 7.05-7.07 м (2Н, НС), 7.26-7.29 м

6.32. C₂₁H₂₆Cl₂N₂O₄. Вычислено, %: C 57.15; H 5.94;

(4Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 24.3,

Cl 16.06; N 6.35.

32.9, 75.6, 115.4, 116.6, 119.9, 120.8, 130.9, 134.0,

N,N'-[Циклогептан-1,1-диил(биcперокси-

148.4. Найдено, %: C 55.20; H 5.34; Cl 17.12; N

метандиил)]ди(3-фторанилин) (13e). Выход 0.18 г

6.75. C₁₉H₂₂Cl₂N₂O₄. Вычислено, %: C 55.22; H 5.37;

(47%), светло-желтое масло. Спектр ЯМР

¹Н

Cl 17.15; N 6.78.

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.39-1.47 м (4Н, Н₂С), 1.59-1.63

N,N'-[Циклопентан-1,1-диил(биcперокси-

м (4Н, Н₂С), 1.75-1.76 м (4Н, Н₂С), 5.09-5.12 м (4Н,

метандиил)]ди(3-фторанилин) (11e). Выход 0.19 г

NСН₂O), 6.40-6.44 м (2Н, НС), 6.54-6.58 м (2Н,

(50%), светло-желтое масло. Спектр ЯМР

¹Н

НС), 7.08-7.13 м (2Н, НС), 7.20-7.22 м (2Н, НС).

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.45-1.48 м (4Н, Н₂С), 1.56-1.64

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.6, 30.2,

м (4Н, Н₂С), 5.13-5.14 м (4Н, NСН₂O), 6.71-74 м

33.2, 78.4, 100.1, 104.1 д (J 17 Гц), 109.7, 114.4 д (J

(2Н, НС), 6.91-6.94 м (4Н, НС), 7.26-7.30 м (2Н,

20 Гц), 130.7 д (J 9 Гц), 149.7 д (J 8 Гц), 163.7 д (J

НС). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 24.3, 33.9,

190 Гц). Найдено, %: C 61.73; H 6.39; F 9.27; N

78.5, 103.1 д (J 25 Гц), 107.2 д (J 21 Гц), 112.7,

6.83. C₂₁H₂₆F₂N₂O₄. Вычислено, %: C 61.75; H 6.42;

119.2, 130.1 д (J 17 Гц), 148.1, 162.7 д (J 191 Гц).

F 9.30; N 6.86.

Найдено, %: C 59.96; H 5.80; F 9.97; N 7.34.

9-(3-Хлорфенил)-6,7,11,12-тетраокса-9-аза-

C₁₉H₂₂F₂N₂O₄. Вычислено, %: C 59.99; H 5.83; F

спиро[4.7]додекан

(14b). Выход

0.15 г

(56%),

9.99; N 7.36.

бесцветные кристаллы, т.пл. 70-71°С. Спектр ЯМР

N,N'-[Циклогексан-1,1-диил(биcперокси-

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.45-1.48 м (4Н, Н₂С), 1.56-

метандиил)]ди(3-хлоранилин) (12b). Выход 0.22 г

1.63 м (4Н, Н₂С), 1.98-2.01 м (4Н, Н₂С, конформер A),

(55%), бесцветные кристаллы, т.пл.

98-99°С.

5.44 и 5.81 д (4Н, OН₂СN, конформер A, J 12 Гц),

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.33-1.41 м

5.43-5.46 д (4Н, OН₂СN, конформеры B+C), 6.95-

(6Н, Н₂С), 1.66-1.68 м (4Н, Н₂С), 5.11-5.13 м (4Н,

6.99 м (1Н, НС), 7.05-7.07 м (1Н, НС), 7.15-7.16 м

NСН₂O), 6.64-6.73 м (4Н, НС), 6.84-6.85 м (2Н,

(1Н, НС), 7.26-7.29 м (1Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С

НС),

7.07-7.12 м

(2Н, НС). Спектр ЯМР

¹³С

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 24.3, 33.0, 85.6 (конформер A),

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.4, 25.3, 30.5, 78.4, 109.2,

87.6 (конформеры B+C), 115.4, 116.6, 119.9, 120.0,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ

725

130.9, 134.0, 148.4. Масс-спектр (APCI), m/z (I, %):

формер A), 5.36 и 5.83 д (4Н, OН₂СN, конформер

286 (17%) [M + H]⁺, 243 (81%) [C₈H₈ClNO₃ + H +

A, J 12 Гц), 5.39-5.44 м (4Н, OН₂СN, конформеры

CH₃CN]⁺, 238 (14%) [C₇H₆ClNO + H + 2CH₃CN]⁺,

B+C), 6.70-6.77 м (1Н, НС), 6.88-6.94 м (2Н, НС),

202

(37%)

[C₈H₈ClNO₃

+ H]⁺,

197

(100%)

7.26-7.32 м (1Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆),

[C₇H₆ClNO + H + CH₃CN]⁺, 190 (22%) [C₇H₆ClNO +

δ, м.д.: 21.7, 25.1, 30.1, 85.3, 103.6 д (J 21 Гц), 107.3

Cl]¯, 181 (93%) [C7H6ClN + H + CH3CN]+, 156

д (J 17 Гц), 108.8, 112.4, 130.8 д (J 8 Гц), 148.9,

(19%) [C₇H₆ClNO + H]⁺, 154 (100%) [C₇H₆ClNO -

163.3 д (J 197 Гц, конформер A); 22.7, 24.9, 29.4,

H]¯,

140

(53%)

[C₇H₆ClN + H]⁺. Найдено,%: C

87.6, 103.6 д (J 21 Гц), 107.3 д (J 17 Гц), 108.8,

54.63; H

5.62; Cl

12.39; N

4.87. C₁₃H₁₆ClNO₄.

113.2, 130.8 д (J 8 Гц), 148.9, 163.3 д (J 197 Гц,

Вычислено, %: C 54.65; H 5.64; Cl 12.41; N 4.90.

конформеры B+C). Масс-спектр (APCI), m/z (I_отн,

%): 284 (7%) [M + H]⁺, 227 (56%) [C₈H₈FNO₃ + H +

9-(3-Фторфенил)-6,7,11,12-тетраокса-9-аза-

CH₃CN]⁺, 186 (40%) [C₈H₈FNO₃ + H]⁺, 181 (100%)

спиро[4.7]додекан

(14e). Выход

0.13 г

(50%),

[C₇H₆FNO + H + CH₃CN]⁺, 165 (71%) [C₇H₆FN + H +

желтое масло. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

CH₃CN]⁺, 140 (32%) [C₇H₆FNO + H]⁺, 124 (50%)

1.45-1.48 м (4Н, Н₂С), 1.56-1.64 м (4Н, Н₂С), 1.98-

[C₇H₆FN + H]⁺. Найдено, %: C 59.34; H 6.38; F 6.68;

2.01 м (4Н, Н₂С, конформер A), 5.44 и 5.81 д (4Н,

N 4.91. C₁₄H₁₈FNO₄. Вычислено, %: C 59.36; H 6.40;

OН₂СN, конформер A, J 12 Гц), 5.43-5.46 м (4Н,

F 6.71; N 4.94.

OН₂СN, конформеры B+C), 6.71-6.74 м (1Н, НС),

6.91-6.94 м (2Н, НС), 7.26-7.30 м (1Н, НС). Спектр

11-(3-Хлорфенил)-8,9,13,14-тетраокса-11-аза-

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 24.3, 33.0, 85.6 (кон-

спиро[6.7]тетрадекан (16b). Выход 0.17 г (57%),

формер A), 87.6 (конформеры B+C), 103.9 д (J 20 Гц),

светло-желтый порошок, т.пл.

60-61°С. Спектр

107.4 д (J 20 Гц), 112.6, 119.9, 130.8 д (J 8 Гц),

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.35-1.48 м (8Н, Н₂С),

148.9 д (J 8 Гц), 163.3 д (J 191 Гц). Найдено, %: C

1.55-1.56 м (4Н, Н₂С), 1.92-2.00 м (4Н, Н₂С, кон-

57.97; H

5.96; F

7.03; N

5.17. C₁₃H₁₆FNO₄.

формер A), 5.34 и 5.79 д (4Н, OН₂СN, конформер

Вычислено, %: C 57.99; H 5.99; F 7.06; N 5.20.

A, J 12 Гц), 5.37-5.41 м (4Н, OН₂СN, конформеры

B+C), 6.94-6.96 м (1Н, НС), 7.03-7.05 м (1Н, НС),

10-(3-Хлорфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-аза-

7.13-7.14 м (1Н, НС), 7.25-7.29 м (1Н, НС). Спектр

спиро[5.7]тридекан (15b). Выход 0.13 г (45%),

ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.7, 29.8, 32.4, 85.1

желтое масло. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

115.2, 116.4, 120.7, 130.9, 134.0, 136.3, 148.04. Масс

1.35-1.42 м (6Н, Н₂С), 1.55-1.64 м (4Н, Н₂С), 1.84-

-спектр (APCI), m/z (I_отн, %):243 (61%) [C₈H₈ClNO₃

1.85 м (4Н, Н₂С, конформер A), 5.35 и 5.84 д (4Н,

+ H + CH₃CN]⁺, 238 (17%) [C₇H₆ClNO + H +

OН₂СN, конформер A, J 12 Гц), 5.39-5.44 м (4Н,

2CH₃CN]⁺, 202 (23%) [C₈H₈ClNO₃ + H]⁺, 197 (100%)

OН₂СN, конформеры B+C), 6.94-6.99 м (1Н, НС),

[C₇H₆ClNO + H + CH₃CN]⁺, 181 (66%) [C₇H₆ClN +

7.01-7.06 м (1Н, НС), 7.14-7.15 м (1Н, НС), 7.26-

H + CH₃CN]⁺, 156 (12%) [C₇H₆ClNO + H]⁺, 154

7.30 м (1Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ,

(23%) [C₈H₈ClN + H]⁺, 140 (39%) [C₇H₆ClN + H]⁺.

м.д.: 22.7, 25.1, 30.0, 85.4 108.9, 115.2, 116.3, 120.7,

Найдено, %: C 57.39; H 6.39; Cl 11.27; N 4.44.

130.9, 134.0, 148.3 (конформер A); 22.8, 24.9, 29.4,

C₁₅H₂₀ClNO₄. Вычислено, %: C 57.42; H 6.42; Cl

87.7 111.0, 115.9, 117.1, 121.5, 131.3, 134.0, 148.3

11.30; N 4.46.

(конформеры B+C). Масс-спектр (APCI), m/z (I_отн,

11-(3-Фторфенил)-8,9,13,14-тетраокса-11-аза-

%): 243 (45%) [C₈H₈ClNO₃ + H + CH₃CN]⁺, 238

диспиро[6.7]тетрадекан (16e). Выход 0.15 г (53%),

(12%)

[C₇H₆ClNO

+ H+

2CH₃CN]⁺,

202

(14%)

белый порошок, т.пл. 66-68°С. Спектр ЯМР ¹Н

[C₈H₈ClNO₃ + H]⁺, 197 (100%) [C₇H₆ClNO + H +

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.35-1.48 м (8Н, Н₂С), 1.54-1.56

CH₃CN]⁺, 181 (67%) [C₇H₆ClN + H + CH₃CN]⁺, 156

м (4Н, Н₂С), 1.93-1.98 м (4Н, Н₂С, конформер A),

(18%) [C₇H₆ClNO + H]⁺, 140 (47%) [C₇H₆ClN+H]⁺.

5.35 и 5.78 д (4Н, OН₂СN, конформер A), 5.35-5.40

Найдено, %: C 56.07; H 6.02; Cl 11.80; N 4.62.

м (4Н, OН₂СN, конформеры B+C), 6.68-6.72 м (1Н,

C₁₄H₁₈ClNO₄. Вычислено, %: C 56.10; H 6.05; Cl

НС), 6.89-6.91 м (2Н, НС), 7.25-7.29 м (1Н, НС).

11.83; N 4.67.

С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 22.6, 29.8,

Спектр ЯМР ¹³

10-(3-Фторфенил)-7,8,12,13-тераокса-10-аза-

32.4,

85.1 (конформер A),

87.56 (конформеры

спиро[5.7]тридекан

(15e). Выход 0.15 г (55%),

B+C), 103.7 д (J 20 Гц), 107.2 д (J 17 Гц), 112.5,

светло-желтый порошок, т.пл.

48-49°С. Спектр

114.0, 130.8 д (J 8 Гц), 148.9 д (J 8 Гц), 163.3 д (J

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.35-1.44 м (6Н, Н₂С),

191 Гц). Масс-спектр (APCI), m/z (I_отн, %): 227

1.55-1.66 м (4Н, Н₂С), 1.84-1.85 м (4Н, Н₂С, кон-

(40%)

[C₈H₈FNO₃

+ H + CH₃CN]⁺,

222

(10%)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

726

МАХМУДИЯРОВА и др.

[C₇H₆FNO + H + 2CH₃CN]⁺, 186 (29%) [C₈H₈FNO₃+

5. Tang Y., Dong Y., Wittlin S., Charman S.A., Chollet J.,

H]⁺, 181 (100%) [C7H6FNO + H + CH3CN]+, 165

Chiu F.C.K., Charman W.N., Matile H., Urwyler H.,

Dorn A., Bajpai S., Wang X., Padmanilayam M.,

(84%)

[C₇H₆FN

+ H

+ CH₃CN]⁺,

140

(17%)

Karle J.M., Brun R., Vennerstrom J.L. Bioorg. Med.

[C₇H₆FNO + H]⁺, 154 (22%) [C₈H₈FNO + H]⁺, 124

Chem. Lett.

2007,

17,

1260. doi

10.1016/

(42%) [C₇H₆FN + H]⁺. Найдено, %: C 60.57; H 6.76;

j.bmcl.2006.12.007

F 6.36; N 4.68. C₁₅H₂₀FNO₄. Вычислено, %: C 60.60;

6. Zheng W., Wojtas L., Antilla J.C. Angew Chem., Int Ed.

H 6.78; F 6.39; N 4.71.

2010, 49, 6589. doi 10.1002/anie.201002972

1,3,5-Триарил-1,3,5-триазинаны (17a, d), (18c, f),

7. Blumenthal H., Liebscher J. Arkivoc. 2009, xi, 204. doi

и (19b, e). Спектральные данные (ЯМР ¹H, ЯМР ¹³C)

10.3998/ark.5550190.0010.b18

согласуются с описанными в литературе [18].

8. Kienle M., Argyrakis W., Baro A., Laschat S.

Tetrahedron Lett.

2008,

49,

1971. doi

10.1016/

БЛАГОДАРНОСТИ

j.tetlet.2008.01.090

9. Rebek J., McCready R. J. Am. Chem Soc. 1980, 102,

Структурные исследования соединений прово-

5602. doi 10.1021/ja00537a033

дились с использованием уникального оборудо-

10. Rebek J. Heterocycles 1981, 15, 517. doi 10.3987/S-

вания в центре коллективного пользования

1981-01-0517

«Агидель». Масс-спектры APCI соединений

11. Schmidt U., Hausler J. Angew. Chem., Int. Ed. 1976, 15,

регистрировали на оборудовании, установленном в

497. doi 10.1002/anie.197604971

Центре коллективного использования химии

12. Casteel D.A. Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 55. doi 10.1039/

«Химия» Уфимского института химии УНЦ РАН.

A705725C

13. Chung L.W., Hayashi S., Lundberg M., Nakatsu T.,

ФОНДОВАЯ ПОДДРЕЖКА

Kato H., Morokuma K. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

12880. doi 10.1021/ja8052464

Работа выполнена при поддержке Российского

14. Oliveira R., Guedes R.C., Meireles P., Albuquerque I.S.,

фонда фундаментальных исследований (проект

Goncalves L.M., Pires E., Bronze M.R., Gut J.,

Rosenthal P.J., Prudencio M., Moreira R., O’Neill P.M.,

РФФИ № 16-29-10687 офи_м).

Lopes F. J. Med. Chem. 2014, 57, 4916. doi 10.1021/

jm5004528

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

15. Makhmudiyarova N.N., Khatmullina G.M., Rakhi-

mov R.Sh., Meshcheryakova E.S., Ibragimov A.G.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Dzhemilev U.M. Tetrahedron. 2016, 72, 3277. doi

интересов.

10.1016/j.tet.2016.04.055

16. Tyumkina T.V., Makhmudiyarova N.N., Kiyamutdi-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

nova G.M., Meshcheryakova E.S., Bikmukhame-

tov K.Sh., Abdullin M.F., Khalilov L.M., Ibragimov A.G.,

1. Amewu R.K., Chadwick J., Hussain A., Panda S.,

Dzhemilev U.M. Tetrahedron. 2018, 74, 1749. doi

Rinki R., Janneh O., Ward S.A., Miguel C., Burrell-

10.1016/j.tet.2018.01.045

Saward H., Vivas L., O’Neill P.M. Bioorg. Med. Chem.

17. Makhmudiyarova N.N., Khatmullina G.M., Rakhi-

2013, 21, 7392. doi 10.1016/j.bmc.2013.09.047

mov R.Sh., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Arkivoc.

2. Tang Y., Dong Y., Karle J.M., DiTusa C.A.,

2016, 427. doi 10.24820/ark.5550190.p009.565

Vennerstrom J.L. J. Org. Chem. 2004, 69, 6470. doi

18. Giumanini A.G., Verardo G., Zangrando E., Lassiani L.

10.1021/jo040171c

Z. Prakt. Chem. (Leipzig) 1987, 329, 1087. doi 10.1002/

3. Dong Y., Chollet J., Matile H., Charman S.A.,

prac.19873290619

Chiu F.C.K., Charman W.N., Scorneaux B., Urwyler H.,

19. Alley M.C., Scudiero D.A., Monks P.A., Hursey M.L.,

Tomas J.S., Scheurer C., Snyder C., Dorn A., Wang X.,

Czerwinski M.J., Fine D.L., Abbott B.J., Mayo J.G.,

Karle J.M., Tang Y., Wittlin S., Brun R., Vennerstrom J.L.

Shoemaker R.H., Boyd M.R. Cancer Res. 1988, 48, 589.

J. Med. Chem.

2005,

48,

4953. doi

10.1021/

20. Grever M.R., Schepartz S.A., Chabner B.A. Semin

jm049040u

Oncol. 1992, 19, 622.

4. Dong Y., Tang Y., Chollet J., Matile H., Wittlin S.,

21. Boyd M.R., Paull K.D. Drug. Dev. Res. 1995, 34, 91.

Charman S.A., Charman W.N., Tomas J.S., Scheurer C.,

doi 10.1002/ddr.430340203

Snyder C., Scorneaux B., Bajpai S., Alexander S.A.,

Wang X., Padmanilayam M., Cheruku S.R., Brun R.,

22. Shoemaker R.H. Nat. Rev. 2006, 6, 813. doi 10.1038/

Vennerstrom J.L. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 6368.

nrc1951

doi 10.1016/j.bmc.2006.05.041

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ

727

23. Weinstein J.N., Myers T.G., O’Connor P.M.,

Peralta Jr.J.E., Ogliaro F., Bearpark M., Heyd J.J.,

Friend S.H., Fornace A.J.Jr., Kohn K.W., Fojo T.,

Brothers E., Kudin K.N., Staroverov V.N., Keith T.,

Bates S.E., Rubinstein L.V., Anderson N.L.,

Kobayashi R., Normand J., Raghavachari K., Rendell A.,

Buolamwini J.K., van Osdol W.W., Monks A.P.,

Burant J.C., Iyengar S.S., Tomasi J., Cossi M., Rega N.,

Scudiero D.A., Sausville E.A., Zaharevitz D.W.,

Millam J.M., Klene M., Knox J.E., Cross J.B., Bakken V.,

Bunow B., Viswanadhan V.N., Johnson G.S.,

Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R.E.,

Wittes R.E., Paull K.D. Science. 1997, 5298, 343. doi

Yazyev O., Austin A.J., Cammi R., Pomelli C.,

10.1126/science.275.5298.343

Ochterski J.W., Martin R.L., Morokuma K.,

24. Monks A., Scudiero D., Skehan P., Shoemaker R.,

Zakrzewski V.G., Voth G.A., Salvador P.,

Paull K., Vistica D., Hose C., Langley J., Cronise P.,

Dannenberg J.J., Dapprich S., Daniels A.D., Farkas O.,

Vaigro-Wolff A., Gray-Goodrich M., Campbell H.,

Foresman J.B., Ortiz J.V., Cioslowski J., Fox D.J.

Mayo J., Boyd M.J. Nat. Cancer. Inst. 1991, 83, 757.

Gaussian

09, Revision D.01. Gaussian, Inc.,

doi 10.1093/jnci/83.11.757

Wallingford CT, 2013.

25. Technologies. A. CrysAlis PRO.

2012, Yarnton,

28. Becke A.D. J. Chem. Phys.

1993,

98,

5648. doi

Oxfordshire, England.

10.1063/1.464913

26. Sheldrick G.M. Acta Cryst.

2008, A64,

112. doi

29. Lee C., Yang W., Parr R.G. Phys. Rev. B. 1988, 37, 785.

10.1107/S0108767307043930

doi 10.1103/PhysRevB.37.785

27. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E.,

30. Stephens P.J., Devlin F.J., Chabalowski C.F.,

Robb M.A., Cheeseman J.R., Scalmani G., Barone V.,

Frisch M.J. J. Phys. Chem. 1994, 98, 11623. doi

Mennucci B., Petersson G.A., Nakatsuji H., Caricato M.,

10.1021/j100096a001

Li X., Hratchian H.P., Izmaylov A.F., Bloino J., Zheng G.,

31. Wolf S.K., Ziegler T. J. Chem. Phys. 1998, 109, 895.

Sonnenberg J.L., Hada M., Ehara M., Toyota K.,

doi https://doi.org/10.1063/1.476630

Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y.,

Kitao O., Nakai H., Vreven T., Montgomery J.A.,

32. Zhurko G.A., Zhurko D.A. ChemCraft. 2009.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019

728

МАХМУДИЯРОВА и др.

Synthesis and Biological Activity of Acyclic and Cyclic

Azadiperoxides with the Presence of Sm-Containing Catalysts

N. N. Makhmudiyarova*, R. Sh. Rakhimov, T. V. Tyumkina, E. S. Meshcheryakova,

A. G. Ibragimov, and U. M. Dzhemilev

Institute of Petrochemistry and Catalysis, RAS,

450075, Russia, Republic of Bashkortostan, Ufa, prosp. Oktyabrya 141

*e-mail: natali-mnn@mail.ru

Received January 26, 2018; revised February 10, 2019; accepted February 14, 2019

The synthesis of acyclic diaminodiperoxides and cyclic azadiperoxides has been carried out with the reaction of

1,1-bis(hydroperoxy)cycloalkanes with formaldehyde and primary arylamines in the presence of Sm-containing

catalysts (SmCl₃·6H₂O, Sm(NO₃)₃·6H₂O, SmCl₃/γ-Al₂O₃, Sm(NO₃)₃/γ-Al₂O₃). Chemoselectivity of this three-

component reaction depends on the position of a substituent (F,Cl) in the phenyl ring of the primary arylamines.

Signals of the cyclic aminoperoxides were assigned considering the conformation dynamics of the

tetraoxazocane cycle with two rigid peroxide bonds. The structure of acyclic diaminodiperoxides has been

reliably determined by X-ray diffraction method. Anticancer activity of the synthesized acyclic

diaminodiperoxides was discovered.

Keywords: acyclic diaminodiperoxides, cyclic azadiperoxides, arylamines, catalysis, heterocyclization,

chemoselectivity, conformational analysis, X-ray diffraction, anticancer activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019