ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 5, с. 794-797
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
УДК 547.833.3:547.859
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДО[6,1-a]-
ИЗОХИНОЛИНОВ РЕАКЦИЕЙ ЕНАМИНОАМИДОВ РЯДА
3,3-ДИАЛКИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА С
ТРИЭТИЛОРТОФОРМИАТОМ
© 2019 г. А. Г. Михайловский*, Д. А. Перетягин
ФГБОУ МЗ РФ «Пермская государственная фармацевтическая академия»,
614990, Россия, г. Пермь, ул. Полевая 2
*e-mail: neorghim@pfa.ru
Поступила в редакцию 21 сентября 2018 г.
После доработки 5 марта 2019 г.
Принята к публикации 15 марта 2019 г.
Кипячение (Z)-2-[3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден]ацетамидов с триэтилортоформиатом
в среде AcOEt/Ac2O приводит к аннелированию пиримидинового цикла с образованием 6,6-диметил-6,7-
дигидро-2Н-пиримидо[6,1-a]изохинолин-2-онов. Аналогично амиды бензо[f]изохинолина образуют в
этой реакции 12,12-диалкил-11,12-дигидро-3Н-бензо[f]пиримидо[6,1-a]изохинолин-3-оны.
Ключевые слова: (Z)-2-[3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден]ацетамиды, аналогичные
бензо[f]изохинолины, триэтилортоформиат, 6,6-диметил-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-a]изохинолин-2-
оны.
DOI: 10.1134/S0514749219050197
Енаминоамиды ряда
3,3-диалкил-1,2,3,4-
тетрагидроизохинолина, имеющих первичную
тетрагидроизохинолина известны в качестве
амидную группу СONH2, с триэтилортоформиатом.
активных реагентов и биологически активных
Исследования показали, что енаминоамиды 1a, b
веществ [1-5] Недавно нами была изучена реакция
при кипячении в этилацетате с добавкой Ас2О в
этих соединений с нингидрином [6-8] Показано,
течение
30-40 мин образуют трициклическую
что образование цикла пиррола протекает как [2+3]
систему пиримидо[6,1-a]изохинолин-2-она (соеди-
-присоединение, затрагивающее β-С атом
нения 2a, b). Ac2O добавляется для связывания
енаминового фрагмента и амидный атом азота. На
образующегося в ходе реакции EtOH c целью
основании этих данных можно предположить, что
смещения равновесия в сторону прямой реакции.
группа NH2 в составе амидного фрагмента может
Аналогично из бензо[f]изохинолинов 3a, b обра-
выступать в качестве нуклеофила и с другими
зуются тетрациклические структуры 4a, b (схема 1).
схожими по типу действия реагентами, например,
Дальнейшие опыты показали, что в случае
триэтилортоформиатом. Последний известен своей
замещённой амидной группы реакция не
активностью в отношении как СН-кислотных
наблюдается. Реакция также не протекает в
субстратов, так и первичной аминогруппы. В
отсутствие уксусного ангидрида, что свидетельст-
случае рассматриваемых енаминоамидов структура
вует об обратимости процесса.
и пространственное расположение групп NH2
амидного фрагмента и NH изохинолина
Полученные кетоны 2a, b и 4a, b представляют
благоприятны для замыкания шестичленного
собой жёлтые кристаллические вещества, трудно
цикла. Целью данной работы является изучение
растворимые в спиртах и хлороформе, легко
реакции енаминоамидов ряда 3,3-диалкил-1,2,3,4-
растворимые в ДМСО. Они образуют устойчивые
794
МИХАЙЛОВСКИЙ, ПЕРЕТЯГИН
795
Схема 1.
O
HC(OEt)3
O
AcOEt/Ac2O, reflux
2
NH2
N
3
1
30-40 min
-3EtOH
4
R1
R1
67-71%
N
11
HN
5
10
Me
Me
6
9
7
8
1
R
R1
Me
Me
1a, b
2a, b
HC(OEt)3
R2
R2
AcOEt/Ac2O, reflux
R2
R2
NH2HN
30-40 min
N
1
12
11
2
13
N
-3EtOH
3
4
O
O
10
63-68%
9
8
5 6
7
3a, b
4a, b
R1 = H (a), MeO (b); R2 = Me (a), R2 + R2 = (CH2)4 (b).
гидрохлориды, что благоприятно для фармакологи-
гичные пики наблюдаются в масс-спектрах осталь-
ческих исследований.
ных веществ: 230 (4%), частица (C14H17NО2-1) для
соединения 2b, 220 (12%), частица (C16H15N-1),
ИК спектры полученных веществ содержат
220(7) в спектре соединения
4а и
246
(18%),
полосы поглощения в области
1665-1700 см-1
осколок (C18H17N-1) в спектре кетона 4b.
(С=O) и 1635-1640 см-1 (С=N). В спектрах ЯМР 1Н
соединений 2а, b, в отличие от спектров исходных
Таким образом, реакцией енаминоамидов ряда
веществ, отсутствуют синглеты винильного
3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и их
бензо[f]-аналогов с триэтилортоформиатом полу-
протона в области 5 м.д. и группы NH цикла в
интервале
10-11 м.д. и появляются синглеты
чены три- и тетрациклические пиримидо[6,1-a]изо-
протонов в области 6.64 и 6.53 м.д. (1- или 4-НС=),
хинолин-2-оны. Анализ литературных данных по
природным и синтетическим конденсированным
а также 8.61 и 8.31 м.д. (НС=N). Аналогично в
спектрах соединений 4а, b появляются синглеты
изохинолинам
[11,
12] показывает, что гетеро-
группы НС= в положении 4 (оба 6.75 м.д.) и НС=N
циклическая система пиримидо[6,1-a]изохинолина
до настоящего времени практически неизвестна.
(8.68 и 8.63 м.д.). Спектры ЯМР 13С содержат 3
сигнала в области 151.1-172.8 м.д., т.е. имеющих
Это открывает возможности для поиска новых
большие химические сдвиги по сравнению с
реагентов и биологически активных веществ.
ароматическими протонами. Эти сигналы
Исходные соединения 1a, b и 3a, b описаны
соответствуют атомам углерода =С-N, HC=N и
ранее в соответствующих работах [1, 10.]
С=О. В спектре соединения
2b два сигнала
6,6-Диметил-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-a]-
ароматического ядра MeOСаром также сдвинуты в
изохинолин-2-он (2а). Смесь 2.16 г (10 ммоль)
более слабое поле (152.1 и 157.2 м.д.) [9].
амида 1а, 1.8 мл (11 ммоль) свежеперегнанного три-
Масс-спектры полученных кетонов содержат
этилортоформиата и 2.8 мл (30 ммоль) уксусного
пик молекулярного иона, интенсивность которого
ангидрида в 50 мл безводного этилацетата кипя-
составляет
62-100%. Для всех масс-спектров
тили в течение 30-40 мин (контроль ТСХ). Раство-
характерно наличие осколочного иона [M-CO]+ c
ритель удаляли в вакууме водоструйного насоса,
интенсивностью 27-100%. Также общим является
смесь охлаждали до 20°С, кристаллический остаток
пик изохинолинометиленовой частицы с потерей
отфильтровывали, промывая гексаном, сушили и
атома Н, например, для соединения 2а это пик
перекристаллизовывали. Выход
1.51 г
(67%),
осколочного иона с массой
170
(26%), относя-
желтые кристаллы, т.пл. 137-138°С (ацетонитрил).
щийся, вероятно, к частице (C12H13N-1). Анало-
ИК спектр, ν, см-1: 1670 (С=О), 1635 (C=N). Cпектр
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019
796
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДО[6,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ
ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.49 с (6H, 2CH3), 3.09 с (2H, Н7),
ЯМР 13С, δ, м.д.: 25.3 (4C), 41.3, 58.7, 83.2, 121.8,
6.64 с (1H, H1), 7.39-7.99 м (4Н, Ar), 8.61 с (1H, H4).
123.6, 125.7, 126.5, 127.4, 128.3 (2C), 130.7; 131.3,
Cпектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 28.6 (2C), 41.6, 58.2, 82.9,
133.4, 151.4, 170.2, 172.7. Масс-спектр, m/z (Iотн.,
125.9, 127.7, 128.7, 129.2, 129.9 (2C), 151.1, 170.0,
%): 302 (62) [M]+, 274 (52) [M - CO]+, 246 (18)
172.6. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 226 (100) [M]+, 211
[C18H17N-1]. Найдено, %: С 79.32; Н 5.84; N 9.37.
(6) [M - CH3]+, 198 (87) [M - CO]+, 183 (76) [M -
C20H18N2О. Вычислено, %: С 79.44; Н 6.00; N 9.26.
CO - CH3]+, 170 (26) [C12H13N-1], 28 (4) [CO].
М 302.14.
Найдено, %: С 74.21; Н 6.18; N 12.43. C14H14N2О.
ИК спектры сняты на спектрометре Specord М-
Вычислено, %: С 74.31; Н 6.24; N 12.38. М 226.11.
80 в таблетках KBr. Спектры ЯМР
1Н и 13С
9,10-Диметокси-6,6-диметил-6,7-дигидро-2Н-
зарегистрированы на спектрометре Bruker AMX
пиримидо[6,1-a]изохинолин-2-он
(2b) получали
500 (соответственно 500 и 125 МГц) в ДМСО-d6,
аналогично соединению 2a из 2.76 г (10 ммоль)
внутренний эталон ТМС. Масс-спектры сняты на
амида 1b и 1.8 мл (11 ммоль) триэтилортофор-
приборе FINIGAN МАТ INCOS 50 (70 эВ, ЭУ).
миата. Выход 2.03 г (71%), желтые кристаллы, т.пл.
Элементный анализ проведён на приборе СHNS-
160-161°С (ацетонитрил). ИК спектр, ν, см-1: 1665
932 Leco Corporation.
(С=О), 1635 (C=N). Cпектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.51 с
Проверка чистоты полученных веществ осу-
(6H, 2CH3), 3.01 с (2H, Н7), 3.86 с (3H, ОСН3), 3.90
ществлялась методом ТСХ на пластинах Silufol UV
с (3H, ОСН3), 6.53 с (1H, H1), 7.12 с (1Н, Н8), 7.52 с
-254 в системе ацетон-этанол-хлороформ, 1:3:6,
(1Н, Н11), 8.31 с (1H, H4). Cпектр ЯМР 13С, δ, м.д.:
проявление в УФ свете или парами брома.
26.8 (2C), 42.6, 54.9, 55.0, 57.2, 84.1, 125.8, 127.6,
128.3, 130.0, 152.1, 157.8, 158.2, 170.4, 172.8. Масс-
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
спектр, m/z (Iотн, %): 286 (100) [M]+, 258 (27) [M -
CO], 244 (14) [M - CON], 230 (4) [C14H17NO2-1].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
Найдено, %: С 67.03; Н 6.18; N 9.93. C16H18N2О3.
интересов.
Вычислено, %: С 67.12; Н 6.34; N 9.78. М 286.13.
12,12-Диметил-11,12-дигидро-3Н-бензо[f]-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
пиримидо[6,1-a]изохинолин-3-он
(4а) получали
1. Шкляев В.С., Александров Б.Б., Михайловский А.Г.,
аналогично соединению 2a из 2.66 г (10 ммоль)
Вахрин М.И. ХГС. 1989, 25, 1239. [Shklyaev V.S.,
амида 3а и 1.8 мл (11 ммоль) триэтилортофор-
Aleksandrov B.B., Mikhailovskii A.G. Vakhrin M.I.
миата. Выход 1.88 г (68 %), желтые кристаллы,
Chem. Heterocycl. Compd.
1989,
25,
1038.] doi
т.пл. 153-155°С (ацетонитрил). ИК спектр, ν, см-1:
10.1007/BF004873052
1670 (С=О), 1640 (C=N). Cпектр ЯМР 1Н, δ, м.д.:
2. Михайловский А.Г., Шкляев В.С., Александров Б.Б.
1.58 с (6H, 2CH3), 3.56 с (2H, Н11), 6.75 с (1H, H4),
ХГС. 1990, 26, 808. [Mikhailovskii A.G., Shklyaev V.S.,
7.65-8.22 м (6Н, Ar), 8.68 с (1H, H1). Cпектр ЯМР
Aleksandrov B.B. Chem. Heterocycl. Compd. 1990, 26,
13С, δ, м.д.: 27.2(2C), 42.2, 57.6, 82.9, 121.6, 123.3,
674.] doi 10.1007/BF00756422
125.6, 126.7, 127.2, 128.2 (2C), 130.4, 131.6, 133.5,
3. Полыгалова Н.Н., Михайловский А.Г. ХГС. 2006,
151.3, 169.9, 172.5. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 276
1108.
[Polygalova N.N., Mikhailovskii A.G. Chem.
(80) [M]+, 261 (2) [M - CH3]+, 248 (100) [M - CO]+,
Heterocycl. Compd.
2006,
42,
959.] doi
10.1007/
233 (41) [M - CO - CH3]+, 220 (7) [C16H15N-1].
s10593-006-0188-x
Найдено, %: С 78.12; Н 5.84; N 10.27. C18H16N2О.
4. Михайловский А.Г., Полыгалова Н.Н., Исмайлова Н.Н.,
Вычислено, %: С 78.24; Н 5.84; N 10.14. М 276.13.
Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И. Хим.-фарм. ж. 2008,
42,
18.
[Mikhailovskii A.G., Polygalova N.N.,
Спиро[бензо[f]пиримидо[6,1-a]изохинолин-
Ismailova N.G., Syropyatov B.Ya., Vakhrin M.I. Pharm.
12,1'-циклопентан]-3(11H)-он
(4b) получали
Chem. J. 2008, 42, 175.] doi 10.1007/s11094-006-0076-9
аналогично соединению 2a из 2.92 г (10 ммоль)
5. Лиманский Е.С., Михайловский А.Г., Сыропятов Б.Я.,
амида 3b и 1.8 мл (11 ммоль) триэтилортофор-
Вахрин М.И. Хим.-фарм. ж. 2009, 43, 5. [Limanskii E.S.,
миата. Выход 1.90 г (63 %), желтые кристаллы,
Mikhailovskii A.G., Syropyatov B.Ya., Vakhrin M.I.
т.пл. 147-148°С (ацетонитрил). ИК спектр, ν, см-1:
Pharm. Chem. J. 2009, 43, 5.] doi 10.1007/s11094-009-
1665 (С=О), 1640 (C=N). Cпектр ЯМР 1Н, δ, м.д.:
0221-3
1.32-1.98 с (8H, 4CH2), 3.35 с (2H, Н11), 6.75 с (1H,
6. Михайловский А.Г., Корчагин Д.В., Гашкова О.В.,
H4), 7.31-8.15 м (6Н, Ar), 8.63 с (1H, H1). Cпектр
Юсов А.С. ЖОрХ. 2016, 52, 1351. [Mikhailovskii A.G.,
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019
МИХАЙЛОВСКИЙ, ПЕРЕТЯГИН
797
Korchagin D.V., Gashkova O.V., Yusov A.S. Russ.
БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006, 125. [Pretsch E.,
J. Org. Chem.
2016,
52,
1339.] doi
10.1134/
Buhlmann P., Affolter C.. Structure determination of
S1070428016090153
organic compounds. Berlin, Heideberg, Springer-Verlag,
7. Михайловский А.Г., Юсов А.С., Корчагин Д.В.,
2000.]
Гашкова О.В. ЖОрХ. 2017, 53, 774. [Mikhailovs-
10. Александров Б.Б., Шкляев В.С., Шкляев Ю.В. ХГС.
kii A.G., Yusov A.S., Korchagin D.V., Gashkova O.V.
1992, 28,
373.
[Aleksandrov B.B., Shklyaev V.S.,
Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 790.] doi 10.1134/
Shklyaev Yu.V. Chem. Heterocyclic Compd. 1992, 28,
S1070428017050232
314.] doi 10.1007/BF00529376
8. Михайловский А.Г., Корчагин Д.В., Гашкова О.В.,
11. Избранные методы синтеза и модификации
Юсов А.С. ХГС. 2016, 25, 852. [Mikhailovskii A.G.,
гетероциклов. Ред. Карцев В.Г. М.: ICSPF, 2008, 7
Korchagin D.V., Gashkova O.V., Yusov A.S. Chem.
(Изохинолины: химия и биологическая активность).
Heterocycl. Compd.
2016,
25,
852.] doi
10.1007/
12. Избранные методы синтеза и модификации
s10593-016-1977-5
гетероциклов. Ред. Карцев В.Г. М.: ICSPF, 2011, 8
9. Преч Э., Бюльман Ф., Аффольтер К. Определение
(Природные изохинолины: химия и биологическая
строения органических соединений. М.: Мир;
активность).
Method of the Preparing for Pyrimido[6,1-a]isoquinolines
by Reaction of 3,3-Dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Series
Enamines with Thriethylorthoformiate
А. G. Mikhailovskii* and D. А. Peretyagin
FPEI of Ministry of Health, RF «Perm State Pharmaceutical Academy», 614990 Russia, Perm, ul. Polevaya 2
*e-mail: neorghim@pfa.ru
Received September 21, 2018; revised March 05, 2019; accepted March 15, 2019
Boiling of (Z)-2-[3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinoline-1(2Н)-ylidene] acetamides in medium of AcOEt/Ac2O
leads to the annelation of pyrimidine cycle forming 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinoline-2-
ones. Similarly amides of benzo[f]isoquinoline form in this reaction 12,12-dialkyl-11,12-dihydro-3H-benzo[f]-
pyrimido[6,1-a]isoquinoline-3-ones.
Keywords: (Z)-2-[3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinoline-1(2Н)-ylidene]acetamides, similar benzo[f]isoquinolines,
thriethylorthoformiate, forming 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-2Н-pyrimido[6,1-a]isoquinoline-2-ones
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 5 2019
