ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 6, с. 829-840
К 85-летнему юбилею академика РАН О.Н. Чупахина
УДК 547.67 + 547.822.5
АРИЛИРОВАНИЕ АДАМАНТАНАМИНОВ:
X1. КАТАЛИЗИРУЕМОЕ КОМПЛЕКСАМИ ПАЛЛАДИЯ И
МЕДИ ГЕТЕРОАРИЛИРОВАНИЕ
АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ АМИНОВ
БРОМПИРИДИНАМИ
© 2019 г. М. С. Ляховичa, А. В. Мурашкинаa, А. Д. Аверинa, b, *, А. С. Абельa,
О. А. Малошицкаяa, Е. Н. Савельевc, Б. С. Орлинсонc, И. П. Белецкаяa, b
a ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Химический факультет,
119991, Россия, г. Москва, Ленинские Горы 1, стр. 3
*e-mail: averin@org.chem.msu.ru
b ФГБУН «Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН»,
119071, Россия, г. Москва, Ленинский пр. 31, к. 4
c ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет»,
400005, Россия, г. Волгоград, пр. им. Ленина 28
Поступила в редакцию 23 апреля 2019 г.
После доработки 25 апреля 2019 г.
Принята к публикации 25 апреля 2019 г.
Проведено сравнение эффективности комплексов нульвалентного палладия и одновалентной меди в
реакциях аминирования 2-бромпиридина, а также его фторсодержащих производных, с использованием
(1-адамантилметил)амина и
2-(1-адамантилокси)этанамина. Продемонстрирована возможность
применения двух типов каталитических систем для получения N-пиридилпроизводных указанных
аминов при использовании 2-бром-3-фтор- и 2-бром-5-фторпиридинов, а также 2-бромпиридинов,
содержащих трифторметильную группу в положениях 4, 5 и 6 гетероароматического ядра. Установлено,
что в Pd(0)-катализируемых реакциях наиболее эффективным лигандом является DavePhos, однако в
случае
2-бром-4-(трифторметил)пиридина и
2-бром-5-(трифторметил)пиридина наблюдается
образование значительного количества продуктов N,N-диарилирования. Использование катализа
комплексами Cu(I) позволяет в значительной степени подавить протекание данного процесса.
Ключевые слова: адамантан, амины, пиридин, аминирование, гомогенный катализ, комплексы палладия
и меди.
DOI: 10.1134/S0514749219060016
Актуальность исследований различных арил- и
фторсодержащих соединений в создании новых
гетероарилпроизводных адамантана связана с
медикаментов, чаще всего такие соединения
разнообразной биологической активностью данных
содержат фтор или трифторметильную группу в
соединений. Некоторые из них, такие как
ароматическом или гетероароматическом ядре [6].
хлодантан [2] или ладастен [3] уже используются в
Это связано с тем, что атомы фтора модулируют
качестве иммуностимулятора и нейростимулирую-
такие функции препаратов, как кислотность [7],
щего агента, соответственно, другие выступают в
стабилизируют определенные конформации
[8],
качестве антималярийных
[4] или противогер-
модифицируют гидрофобные взаимодействия и
песных [5] препаратов. Нельзя переоценить роль
водородные связи
[9], липофильность
[10],
растворимость [11], что важно для селективного
связывания молекулы с определенной мишенью.
1 Сообщение IX см. [1].
829
830
ЛЯХОВИЧ и др.
Схема 1.
R
R
N
Br
N
H
N
NH2
N
R
N
2_8
N
R
+
O
Pd(dba)2/L, t-BuONa, диоксан,
O
O
100oC
или
1
9_15
16_20
CuI/2-изобутирилциклогексанон,
ДМФА, 140oC
R = H (2, 9, 16), 3-F (3, 10), 5-F (4, 11, 17), 3-CF3 (5, 12), 4-CF3 (6, 13, 18), 5-CF3 (7, 14, 19), 6-CF3 (8, 15, 20).
Описаны производные адамантана, содержащие
этим становится актуальным проведение исследо-
фторароматические [12-15] и трифторметиларома-
ваний по сравнению эффективности обоих катали-
тические [16-19] фрагменты. Соединения, объеди-
тических методов для синтеза N-(гетеро)арил-
няющие в своем составе адамантановый каркас и
производных адамантансодержащих аминов. В
(трифторметил)пиридиновый заместитель, иссле-
настоящей работе мы выбрали два амина, 2-(1-
дованы в качестве ингибиторов
11-β-гидрокси-
адамантилокси)этанамин (1) и (1-адамантилметил)-
стероиддегидрогеназы 1 [20].
амин
(21), отличающиеся пространственными
препятствиями у аминогруппы и наличием в
Наши исследования в области получения арил-
первом случае оксиэтиламинового фрагмента,
и гетероарилпроизводных адамантанов связаны с
способного к образованию хелатов с катионами
каталитическими реакциями (гетеро)арилирования
металлов, в качестве модельных аминов. В
разнообразных адамантансодержащих аминов.
качестве гетероарилгалогенидов использовали 2-
Большое внимание уделялось Pd(0)-катализируе-
бромпиридин и его фтор- и трифторметильные
мым процессам для этих целей, в том числе и для
производные с различным положением фтор-
получения макроциклических соединений [21-25],
содержащего заместителя в гетероароматическом
а в последнее время широко развивается метод Cu(I)-
ядре. Такой выбор обусловлен, с одной стороны,
катализируемого аминирования [26-28]. В связи с
достаточно высокой реакционной способностью 2-
PPh2
PCy2
PCy2
PtBu2
PtBu2
PPh2
Fe PCy2
Pri
iPr
Me2N
Fe PPh2
iPr
rac-BINAP
DavePhos
Ph-Josiphos
Cy-Josiphos
XPhos
OMe
PCy2
MeO
PCy2
PCy2
PtBu2
PCy2
PriO
OiPr
Pri
iPr
MeO
OMe
iPr
RuPhos
BrettPhos
SPhos
t-Bu-JohnPhos
Cy-JohnPhos
Исследованные фосфиновые лиганды.
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
АРИЛИРОВАНИЕ АДАМАНТАНАМИНОВ: X.
831
бромпиридина, с другой стороны, доступностью
использованы в других реакциях каталитического
соответствующих фторпроизводных, в которых
аминирования, в частности, в реакциях макро-
электронные и стерические факторы заместителей
циклизации
[29]. Наличие трет-бутильного
модулируют способность 2-бромпиридинов всту-
заместителя в лиганде также не способствует
пать в реакции каталитического аминирования.
протеканию реакции (оп. 13). При использовании
Cy-Johnphos, монодентатного аналога DavePhos
Первоначально проводили Pd(0)-катализируе-
(оп. 14), образование продукта 9 ожидаемо прошло
мые реакции амина 1 с незамещенным бромпи-
с высоким выходом (оп. 15). В результате установ-
ридином (2), его 3- и 5-фторпроизводными 3 и 4, а
лено, что оптимальной каталитической системой
также с изомерными 2-бром(трифторметил)пири-
является Pd(dba)2/DavePhos, при этом при
динами 5-8 (схема 1). Взаимодействие осуществ-
отсутствии пространственных препятствий у атома
ляли с использованием
1.25 экв. амина для
брома следует использовать 1 мол. % катализатора.
возможного подавления побочных реакций N,N-
Действительно, в реакции с 2-бром-5-фторпири-
дигетероарилирования, часто уменьшающих выход
дином (4) в указанных условиях получен целевой
целевых продуктов [21]. В качестве источника
продукт 11 с отличным выходом 95% (оп. 16), а
палладия использовали традиционный комплекс
при использовании изомерного 2-бром-3-фторпи-
Pd(dba)2 (dba = дибензилиденацетон), в реакции с
ридина (3) количество катализатора увеличили до
2-бромпиридином исследовали широкий круг фос-
4 мол. %, чтобы обеспечить 75% выход соединения
финовых лигандов (см. рисунок) для выбора опти-
10 (оп. 15).
мальной каталитической системы. В качестве осно-
вания применяли трет-бутилат натрия, реакции
Эти же условия были применены и для
вели в кипящем диоксане (С = 0.1 М) в течение 12 ч
аминирования еще более пространственно затруд-
(время, заведомо необходимое для окончания
ненного 2-бром-3-(трифторметил)пиридина (5), что
процесса каталитического аминирования при испо-
привело к
65% выходу продукта
12 (оп.
17).
льзовании оптимизированных каталитических
Взаимодействие со стерически незатрудненным
систем). Результаты экспериментов приведены в
изомером 6 требует меньшей загрузки катализа-
табл. 1. При использовании наиболее универсаль-
тора, причем больший выход соединения 13 (74%)
ного лиганда BINAP при любой загрузке
обеспечивается 1 мол. % катализатора (оп. 19), а
каталитической системы (1-4 мол. %) наблюдалось
при увеличении загрузки до 2 мол. % происходит
преимущественное образование продукта N,N-
некоторое уменьшение выхода до 63% (оп. 18),
дигетероарилирования 16, в то время как целевой
что, вероятно, связано с протеканием побочных
продукт моногетероарилирования 9 получался с
процессов, отличных от аминирования. Попытка
неудовлетворительным выходом 20-27% (оп. 1-3).
получения преимущественно продукта N,N-
При переходе от BINAP к донорному лиганду
дигетероарилирования за счет использования
DavePhos наблюдалось преимущественное образо-
лиганда BINAP, увеличенного количества катали-
вание целевого продукта 9, а побочное соединение
затора (4 мол%) и избытка бромпиридина (3 экв.)
16 получалось в незначительном количестве (оп. 4-6).
привело лишь к преобладанию данного соединения
Наилучший результат (88% соединения 9) дос-
18 над продуктом моногетероарилирования 13, но
тигнут при использовании минимального (1 мол. %)
выходы обоих были невысоки (оп. 20). В присутст-
количества катализатора (оп. 6). Благоприятное
вии 1 мол. % каталитической системы Pd(dba)2/
влияние циклогексильных заместителей у атома
DavePhos образование продуктов аминирования
фосфора в лиганде отмечено и при сравнении
изомерных бром(трифторметил)пиридинов 7 и 8
эффективности лигандов Ph-Josiphos и Cy-Josiphos:
прошло с умеренными выходами 58 и 55%, соот-
во втором случае выход продукта 9, хотя и был не
ветственно (оп. 22, 25), при увеличении загрузки
столь высоким (53%) все же заметно превосходил
катализатора до 2 мол. % выходы уменьшались,
результат, полученный с первым из указанных
при этом следует отметить, что в случае пиридина
лигандов (оп.
7 и
8). Ряд других лигандов,
7 образование N,N-дипиридинильного продукта 19
содержащих дициклогексилфосфиновый фрагмент,
проходило в заметно большей степени, чем
оказались малоэффективными, очевидно, из-за
изомерного соединения 20. С другой стороны, в
больших пространственных препятствий в данных
условиях, которые должны были бы благоприятст-
молекулах, обусловленных наличием других
вовать образованию указанных продуктов, в случае
заместителей (оп. 9-12), хотя они и могут быть
пиридина
7 соответствующее соединение
19
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
832
ЛЯХОВИЧ и др.
Таблица 1. Pd(0)-катализируемое гетероарилирование 2-(1-адамантилокси)этанамина (1) бромпиридинами.
Опыт
Производное пиридина
Лиганд L, Pd(dba)2/L, мол. %
Продукт
Выход, %
1
2
BINAP, 4/4.5
9
27
16
70
2
2
BINAP, 2/2.5
9
20
16
45
3
2
BINAP, 1/1.25
9
21
16
49
4
2
DavePhos, 4/4.5
9
80
16
14
5
2
DavePhos, 2/2.5
9
83
16
15
6
2
DavePhos, 1/1.25
9
88
16
12
7
2
Ph-Josiphos, 2/2.5
9
15
16
11
8
2
Cy-Josiphos, 2/2.5
9
53
16
9
9
2
XPhos, 2/2.5
9
9
16
4
10
2
RuPhos, 2/2.5
9
35
16
30
11
2
BrettPhos, 2/2.5
9
20
16
60
12
2
SPhos, 2/2.5
9
25
16
58
13
2
tBu-JohnPhos, 2/2.5
9
21
16
10
14
2
Cy-JohnPhos, 2/2.5
9
84
16
9
15
3
DavePhos, 4/4.5
10
75
16
4
DavePhos, 1/1.25
11
95
17а
5
17
5
DavePhos, 4/4.5
12
65
18
6
DavePhos, 2/2.5
13
63
18
14
19
6
DavePhos, 1/1.25
13
74
18
14
20
6б
BINAP, 4/4.5
13
19
18
38
21
7
DavePhos, 2/2.5
14
30
19
17
22
7
DavePhos, 1/1.25
14
58
19
29
23
7б
BINAP, 4/4.5
14
36
19
46
24
8
DavePhos, 2/2.5
15
47
20
5
25
8
DavePhos, 1/1.25
15
55
20
10
26
8б
BINAP, 4/4.5
15
86
20
9
а Соединение 17 зафиксировано в спектре ЯМР 1Н в качестве примеси к основному соединению 11.
б Использовали 3 экв. соответствующего бромпиридина.
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
АРИЛИРОВАНИЕ АДАМАНТАНАМИНОВ: X.
833
Таблица 2. Cu(I)-катализируемое гетероарилирование 2-(1-адамантилокси)этанамина (1) бромпиридинами.
Опыт
Производное пиридина
CuI/2-изобутирил-циклогексанон, мол%
Продукт
Выход, %
1
2
10/20
9
47
2
2
20/40
9
64
3
3
10/20
10
43
4
3
20/40
10
75
5
4
10/20
11
50
6
4
20/40
11
66
7
6
10/20
13
58
8
6
20/40
13
62
14
65
9
7
10/20
19
10
15
58
10
8
10/20
20
6
образовалось с умеренным выходом 46% (оп. 23), а
при этом наилучший выход достигает 75% именно
в реакции с пиридином 8 эти же условия способст-
в случае 2-бром-3-фторпиридина, у которого есть
вовали получению продукта моногетероарилиро-
определенные пространственные препятствия у
вания
15 с высоким выходом
(86%, оп.
26).
атома брома (оп. 4). С другой стороны, еще более
Полученные данные показывают, что взаимное
стерически нагруженный 2-бром-3-(трифторметил)-
расположение атома брома и трифторметильной
пиридин в данную реакцию не вводили, поскольку
группы в замещенных пиридинах оказывает
дополнительные исследования показали, что
принципиальное и не всегда предсказуемое
наличие трифторметильной группы в орто-
влияние на протекание Pd(0)-катализируемого
положении к атому уже в очень сильной степени
аминирования данных соединений.
снижает эффективность медь-катализируемого
аминирования. Бромпиридины 7 и 8 оказались
Дальнейшее исследование включало в себя
более реакционноспособными, так, они единст-
серию реакций амина
1 с указанными
венные среди всех обеспечили образование соот-
производными
2-бромпиридина в условиях
ветствующих продуктов N,N-дигетероарилиро-
катализа комплексами одновалентной меди. Из
вания 19 и 20, правда, в очень незначительных
наших предыдущих исследований следует, что
количествах (оп. 9 и 10). В связи с этим реакции с
оптимальной каталитической системой для
данными бромпиридинами в присутствии 20 мол. %
аминирования 2- и 3-иодпиридинов является CuI/2-
катализатора не проводили во избежание
изобутирилциклогексанон, при этом было
увеличения доли этих побочных продуктов. В
показано, что эффективность 2-иодпиридина выше,
целом реакции аминирования, катализируемые
чем 2-бромпиридина [26], при этом использование
комплексами меди, не склонны приводить к
других лигандов практически нецелесообразно. В
продуктам такого строения. Сравнивая результаты
данном исследовании мы воспользовались этими
палладий- и медь-катализируемого аминирования,
данными и варьировали количество катализатора
следует отметить, что второй процесс вполне
(10 или 20 мол. %). Реакции проводили в течение
конкурентоспособен и позволяет получать
24 ч с использованием эквимольных количеств
соединения 10, 13-15 со сравнимыми выходами,
реагентов, в ДМФА (С = 0.5 М) при 140°С, в
хотя и требует большей загрузки катализатора и
качестве основания применяли карбонат цезия. Из
более жестких условий реакции.
данных, приведенных в табл.
2, следует, что
использование 20 мол. % катализатора по срав-
В оптимизированных условиях для Pd(0)- и Cu(I)-
нению со стандартными 10 мол. % благоприятно
катализируемого аминирования проведены реак-
влияет на выход целевых продуктов 9-11, 13 для
ции с амином 21, который отличается большими
исследованных фторсодержащих бромпиридинов,
стерическими затруднениями при аминогруппе
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
834
ЛЯХОВИЧ и др.
Схема 2.
R
R
N
Br
N
2_8
H
NH2
N
R
+
N
R
Pd(dba)2/L, t-BuONa, диоксан,
100oC
N
N
или
CuI/2-изобутирилциклогексанон,
21
22_28
29_31
ДМФА, 140oC
R = H (22, 29), 3-F (23), 5-F (24), 3-CF3 (25), 4-CF3 (26, 30), 5-CF3 (27, 31), 6-CF3 (28).
Таблица 3. Каталитическое гетероарилирование (1-адамантилметил)амина (21) бромпиридинами.
Опыт
Производное пиридина
Каталитическая система, мол%
Продукт
Выход, %
22
95
1
2
Pd(dba)2/DavePhos, 1/1.25
29
5
2
2
CuI/2-изобутирил-циклогексанон, 20/40
22
40
3
3
Pd(dba)2/DavePhos, 4/4.5
23
69
4
3
CuI/2-изобутирил-циклогексанон, 20/40
23
35
5
4
Pd(dba)2/DavePhos, 1/1.25
24
73
6
4
CuI/2-изобутирил-циклогексанон, 20/40
24
61
7
5
Pd(dba)2/DavePhos, 4/4.5
25
37
8
5
Pd(dba)2/DavePhos, 8/9
25
46
26
45
9
6
Pd(dba)2/DavePhos, 1/1.25
30
12
26
43
10
6
Pd(dba)2/DavePhos, 2/2.5
30
13
26
40
11
6
Pd(dba)2/DavePhos, 4/4.5
30
47
12
6
CuI/2-изобутирил-циклогексанон, 20/40
26
46
27
28
13
7
Pd(dba)2/DavePhos, 1/1.25
31
17
27
30
14
7
Pd(dba)2/DavePhos, 2/2.5
31
19
27
27
15
7
Pd(dba)2/DavePhos, 4/4.5
31
20
16
7
CuI/2-изобутирил-циклогексанон, 20/40
27
59
17
8
CuI/2-изобутирил-циклогексанон, 20/40
28
49
(схема 2). Результаты экспериментов приведены в
выход продукта 22 в палладий-катализируемом
табл. 3.
процессе был практически количественным, с
другой стороны, медь-катализируемое аминирова-
В целом процессы подчиняются следующей
ние прошло заметно хуже, чем с амином 1 (оп. 2).
простой закономерности: с ростом пространст-
2-Бром-3-фторпиридин оказался еще менее реак-
венных препятствий подавляется образование
ционноспособным в Cu(I)-катализируемом процессе
продуктов N,N-дигетероарилирования, однако и
(оп. 4), в то время как с изомерным 2-бром-5-фтор-
выходы целевых соединений также в определенной
пиридином аналогичная реакция прошла примерно
степени падают. В реакции с 2-бромпиридином
так же успешно, как и в случае амина 1 (оп. 6). При
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
АРИЛИРОВАНИЕ АДАМАНТАНАМИНОВ: X.
835
использовании наиболее стерически нагруженного
марки «Merck» (40/60). Коммерчески доступные 2-
бромпиридина 5 для увеличения выхода целевого
бромпиридин,
2-бром-3-фторпиридин,
2-бром-5-
соединения 25 потребовалось использовать 8 мол. %
фторпиридин,
2-бром-3-(трифторметил)пиридин,
палладиевого катализатора (оп. 8). Необычно про-
2-бром-4-(трифторметил)пиридин,
2-бром-5-(три-
ходило аминирование 2-бром(трифторметил)пири-
фторметил)пиридин,
2-бром-6-(трифторметил)пи-
динов 6 и 7: вне зависимости от загрузки катали-
ридин, трет-бутилат натрия, карбонат цезия, иодид
тической системы Pd(dba)2/DavePhos (1, 2, 4 мол. %)
меди(I), фосфиновые лиганды, 2-изобутирилцикло-
выходы целевых соединений 26 и 27 были невелики,
гексанон вводили в реакции без дополнительной
в значимых количествах образовывались продукты
очистки. Амин 1 получали по методу, описанному
дигетероарилирования 30 и 31 (оп. 9-11 и 13-15). В
в работе [30], амин 21 синтезировали по методу, опи-
этих случаях в определенной степени решить проб-
санному в работе [21]. Pd(dba)2 получали по опи-
лему удалось с использованием Cu(I) катализа, при
санной ранее методике [31]. Диоксан абсолюти-
этом полностью отсутствовало образование продуктов
ровали последовательно перегонкой над щелочью
30 и 31, а выходы целевых соединений 26 и 27
и натрием, ДМФА перегоняли над гидридом
составили 46 и 59%, соответственно (оп. 12 и 16).
кальция. Синтезы целевых соединений проводили
В тех же условиях аминирование 2-бромпиридина
в сосудах Шленка с использованием прибора для
8 привело к 49% выходу соединения 28 (оп. 17).
параллельного синтеза Radleys Carousel 12 Plus.
Таким образом, в ходе проведенного исследо-
N-пиридинилпроизводные адамантансодержа-
вания показано, что оптимальной каталитической
щих аминов (9-20, 22-31). а. В сосуд Шленка в
системой для гетероарилирования адамантансодер-
прибор для параллельного синтеза помещали
жащих аминов замещенными 2-бромпиридинами
Pd(dba)2 (1-8 мол. %, 2.9-23 мг), фосфиновый лиганд
является Pd(dba)2/DavePhos, причем в случае
(1.25-9 мол. %), производное пиридина (0.5 ммоль),
отсутствия пространственных препятствий в
добавляли 5 мл диоксана, адамантансодержащий амин
реагентах предпочтительно использовать 1 мол. %
(0.625 ммоль) и трет-бутилат натрия (0.75 ммоль,
катализатора для минимизации процесса образов-
72 мг). Реакционную смесь кипятили при перемеши-
ания N,N-дипиридинилпроизводных, при увели-
вании в течение 12 ч, охлаждали до комнатной
чении стерических затруднений следует увеличить
температуры, отделяли органическую фазу, осадок
количество катализатора до 4 или даже 8 мол. %.
промывали дихлорметаном (5 мл), объединенные
Максимальные выходы по данному способу в
органические фазы упаривали в вакууме, раство-
наиболее благоприятных ситуациях достигают 95%.
ряли в дихлорметане (5 мл), экстрагировали водой
В случае небольших стерических препятствий кон-
(3×5 мл), органический слой сушили над молеку-
курентоспособно медь-катализируемое гетеро-
лярными ситами 4Å и тщательно упаривали в
арилирование при использовании каталитической
вакууме (1 мм рт.ст.).
системы CuI/2-изобутирилциклогексанон, однако
б. В сосуд Шленка в прибор для параллельного син-
для достижения хороших или приемлемых выходов
теза помещали CuI (10 или 20 мол. %, 9.5 или 19 мг),
(до
75%) требуется использование
20 мол.
%
2-изобутирилциклогексанон (20 или 40 мол. % 17
катализатора.
или
34 мг), производное пиридина (0.5 ммоль),
добавляли 1 мл ДМФА, адамантансодержащий амин
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
(0.5 ммоль) и карбонат цезия (0.75 ммоль, 250 мг).
Спектры ЯМР
1Н и 13С регистрировали на
Реакционную смесь нагревали при перемешивании
приборе Bruker Avance-400 (рабочие частоты 400 и
при 140°С в течение 24 ч, охлаждали до комнатной
100.6 МГц соответственно). В качестве внутрен-
температуры, отделяли органическую фазу, осадок
него стандарта использовали сигнал хлороформа
промывали дихлорметаном (5 мл), объединенные
(δH 7.25, δС 77.00 м.д.), спектры регистрировали в
органические фазы упаривали в вакууме,
CDCl3. Масс-спектры MALDI-TOF положительных
растворяли в дихлорметане (5 мл), экстрагировали
ионов получали на приборе Bruker Daltonics
водой (3×5 мл), органический слой сушили над
Autoflex II с использованием 1,8,9-тригидрокси-
молекулярными ситами 4Å и тщательно упаривали
антрацена в качестве матрицы и полиэтилен-
в вакууме (1 мм рт.ст.). Спектральные характерис-
гликолей ПЭГ-200, ПЭГ-300 и ПЭГ-400 в качестве
тики соединений 9 и 16 соответствуют таковым,
внутренних стандартов. Для препаративной коло-
описанным в сообщении [21], соединений 22 и 29 -
ночной хроматографии использовали силикагель
в сообщении [26].
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
836
ЛЯХОВИЧ и др.
N-[2-(1-Адамантилокси)этил]-3-фторпири-
2-бром-4-(фторметил)пиридином (0.5 ммоль, 113 мг)
дин-2-амин (10). Получили по методу a взаимо-
в присутствии Pd(dba)2 (2.9 мг, 1 мол. %), DavePhos
действием амина 1 (0.625 ммоль, 122 мг) с 2-бром-
(2.3 мг, 1.25 мол. %). Выход 126 мг (74%). Спектр
3-фторпиридином (0.5 ммоль, 89 мг) в присутствии
ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.55-1.65 м [6Н, CH2(Ad)], 1.73
Pd(dba)2 (11.5 мг, 4 мол. %), DavePhos (9 мг, 4.5 мол. %).
уш.с [6Н, CH2(Ad)], 2.13 уш.с [3Н, CH(Ad)], 3.45 к
Выход 109 мг (75%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.55-
(2Н, CH2N, 3JHH 5.3 Гц), 3.60 т (2Н, CH2O, 3JHH
1.65 м [6Н, CH2(Ad)], 1.73 уш.с [6Н, CH2(Ad)], 2.13
5.3 Гц), 5.18 уш.с (1Н, NH), 6.58 уш.с [1Н, Р3(Ру)],
уш.с [3Н, CH(Ad)], 3.58-3.62 м (4H, OCH2CH2N),
6.70 д [1Н, H5(Py), 3JHH 5.3 Гц], 8.18 д [1Н, H6(Py),
5.03 уш.с (1Н, NH), 6.45-6.49 м [1Н, H5(Py)], 7.10
3JHH 5.3 Гц]. Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 30.4 [3CH(Ad)],
д.д [1Н, H4(Py), 3JHF 11.4, 3JHH 8.0 Гц], 7.86 д [1Н,
36.3 [3CH2(Ad)], 41.5 [3CH2(Ad)], 42.4 (CH2N), 58.3
H6(Py), 3JHH 4.6 Гц]. Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 30.4
(CH2O), 72.4 [C(Ad)], 103.1 [C3(Py)], 107.8 [C5(Py)],
[3CH(Ad)],
36.3
[3CH2(Ad)],
41.3 (CH2N),
41.5
123.0 к (CF3, 1JCF 273.2 Гц), 139.4 к (C4(Py), 2JCF
[3CH2(Ad)], 58.6 (CH2O), 72.3 [C(Ad)], 111.5 [C5(Py)],
33.7 Гц], 149.3 [C6(Py)], 159.0 [C2(Py)]. Масс-спектр
119.8 д [C4(Py), 2JCF 5.9 Гц], 142.5 [C6(Py)], 147.2 д
MALDI-TOF: m/z 341.1887 [M + H]+. C18H24F3N2O.
[C3(Py), 1JCF 252.1 Гц], 148.5 д [C2(Py), 2JCF 11.8 Гц].
Вычислено (M + H) 341.1841.
Масс-спектр MALDI-TOF: m/z 291.1842 [M + H]+.
N-[2-(1-Адамантилокси)этил]-5-(трифторме-
C17H24FN2O. Вычислено (M+H) 291.1873.
тил)пиридин-2-амин (14). Получили по методу б
N-[2-(1-Адамантилокси)этил]-5-фторпири-
взаимодействием амина 1 (0.5 ммоль, 98 мг) с 2-
дин-2-амин (11). Получили по методу a взаимо-
бром-5-(фторметил)пиридином (0.5 ммоль, 113 мг)
действием амина 1 (0.625 ммоль, 122 мг) с 2-бром-
в присутствии CuI (9.5 мг, 10 мол. %), 2-изобути-
5-фторпиридином (0.5 ммоль, 89 мг) в присутствии
рилциклогексанона (17 мг, 20 мол. %). Выход 111 мг
Pd(dba)2 (2.9 мг, 1 мол. %), DavePhos (2.3 мг,
(65%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.53-1.63 м [6Н,
1.25 мол. %). Выход 138 мг (95%). Спектр ЯМР 1Н,
CH2(Ad)], 1.72-1.74 м [6Н, CH2(Ad)], 2.14 уш.с [3Н,
δ, м.д.: 1.54-1.65 м [6Н, CH2(Ad)], 1.71-1.73 м [6Н,
CH(Ad)], 3.47 к (2Н, CH2N, 3JHH 5.2 Гц), 3.61 т (2Н,
CH2(Ad)], 2.13 уш.с [3Н, CH(Ad)], 3.37 к (2Н, CH2N,
CH2O, 3JHH 5.2 Гц), 5.30 уш.с (1Н, NH), 6.42 д [1Н,
3JHH 5.0 Гц), 3.59 т (2Н, CH2O, 3JHH 5.2 Гц), 4.79 уш.с
H3(Py), 3JHH 8.8 Гц], 7.55 д.д [1Н, H4(Py), 3JHH 8.8,
(1Н, NH), 6.36 д.д [1Н, 2Н, H3(Py), 3JHH 8.6, 4JHF 2.9 Гц],
4JHH 2.5 Гц], 8.31 уш.с [1Н, Н6(Ру)]. Спектр ЯМР
7.16 д.д.д [1Н, H4(Py), 3JHF 8.7, 3JHH 8.6, 4JHH 2.5 Гц],
13C, δ, м.д.: 30.4 [3CH(Ad)], 36.3 [3CH2(Ad)], 41.4
7.93 уш.с [1Н, H6(Py)]. Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.:
[3CH2(Ad)], 42.2 (CH2N), 58.2 (CH2O), 72.4 [C(Ad)],
30.4 [3CH(Ad)], 36.3 [3CH2(Ad)], 41.5 [3CH2(Ad)],
106.5 [С3(Ру)], 115.2 к [C5(Py), 2JCF 33.0 Гц], 124.5 к
43.0 (CH2N), 58.4 (CH2O), 72.3 [C(Ad)], 107.6 [C3(Py)],
(CF3, 1JCF 269.8 Гц), 134.0 [С4(Ру)], 145.8 [С6(Ру)],
125.1 д [C4(Py), 2JCF 21.1 Гц], 134.4 д [C6(Py), 2JCF
160.3
[С2(Ру)]. Масс-спектр MALDI-TOF: m/z
24.5 Гц], 153.3 д [C5(Py), 1JCF 244.5 Гц], 155.6 [С2(Py)].
341.1803 [M + H]+. C18H24F3N2O. Вычислено (M + H)
Масс-спектр MALDI-TOF: m/z 291.1829 [M + H]+.
341.1841.
C17H24FN2O. Вычислено (M + H) 291.1873.
N-[2-(1-Адамантилокси)этил]-6-(трифторме-
N-[2-(1-Адамантилокси)этил]-3-(трифторме-
тил)пиридин-2-амин (15). Получили по методу б
тил)пиридин-2-амин (12). Получили по методу a
взаимодействием амина 1 (0.5 ммоль, 98 мг) с 2-
взаимодействием амина 1 (0.625 ммоль, 122 мг) с
бром-5-(фторметил)пиридином (0.5 ммоль, 113 мг)
2-бром-3-(фторметил)пиридином (0.5 ммоль, 113 мг)
в присутствии CuI (9.5 мг, 10 мол. %), 2-изобути-
в присутствии Pd(dba)2
(11.5 мг,
4 мол.
%),
рилциклогексанона (17 мг, 20 мол. %). Выход 98 мг
DavePhos (9 мг, 4.5 мол. %). Выход 110 мг (65%).
(58%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.56-1.66 м [6Н,
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.56-1.66 м [6Н, CH2(Ad)],
CH2(Ad)], 1.73 уш.с [6Н, CH2(Ad)], 2.13 уш.с [3Н,
1.72-1.74 м [6Н, CH2(Ad)], 2.13 уш.с [3Н, CH(Ad)],
CH(Ad)], 3.46 к (2Н, CH2N, 3JHH 5.3 Гц), 3.60 т (2Н,
3.61-3.63 м (4H, OCH2CH2N), 5.43 уш.с (1Н, NH),
CH2O, 3JHH 5.3 Гц), 5.09 уш.с (1Н, NH), 6.53 д [1Н,
6.58 д.д [1H, H5(Py), 3JHH 7.6, 3JHH 5.1 Гц], 7.62 д
H3(Py), 3JHH 8.5 Гц], 6.89 д [1Н, P5(Py), 3JHH 7.2 Гц],
[1Н, H4(Py), 3JHH 7.6 Гц], 8.23 д [1Н, H6(Py), 3JHH
7.48 т [1Н, H4(Py), 3JHH 7.9 Гц]. Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.:
5.1 Гц]. Масс-спектр MALDI-TOF: m/z 341.1786
30.3 [3CH(Ad)], 36.2 [3CH2(Ad)], 41.4 [3CH2(Ad)], 42.2
[M + H]+. C18H24F3N2O. Вычислено (M + H) 341.1841.
(CH2N), 58.2 (CH2O), 72.3 [C(Ad)], 108.5 [С3(Ру)],
N-[2-(1-Адамантилокси)этил]-4-(трифторме-
110.3 [С5(Ру)], 121.5 к (CF3, 1JCF 274.0 Гц), 137.7
тил)пиридин-2-амин (13). Получили по методу a
[С4(Ру)], 146.2 к [C6(Py), 2JCF 33.4 Гц], 158.5 [С2(Ру)].
взаимодействием амина 1 (0.625 ммоль, 122 мг) с
Масс-спектр MALDI-TOF: m/z 341.1790 [M + H]+.
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
АРИЛИРОВАНИЕ АДАМАНТАНАМИНОВ: X.
837
C18H24F3N2O. Вычислено (M
+ H)
341.1841. В
(11.5 мг, 4 мол. %), DavePhos (9 мг, 4.5 мол. %).
качестве минорного продукта при получении
Выход 90 мг (69%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.56-
соединения
15 образовался N-[2-(1-адамантил-
1.58 м [6Н, CH2(Ad)], 1.65-1.73 м [6Н, CH2(Ad)], 1.98
окси)этил]-6-(трифторметил)-N-[6-трифторм-
уш.с [3Н, CH(Ad)], 3.20 д (2Н, CH2N, 3JHH 6.1 Гц),
етил)пиридин-2-ил]пиридин-2-амин (20). Зафик-
4.62 уш.с (1Н, NH), 6.44 д.д.д [1Н, H5(Py), 3JHH 7.8,
сирован спектрально в качестве примеси к основ-
3JHH 4.9, 4JHF 3.5 Гц], 7.09 д.д.д [1Н, H4(Py), 3JHF
ному соединению. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.57-
11.5, 3JHH 7.8, 4JHH 1.5 Гц], 7.85 д [1Н, H6(Py), 3JHH
1.65 м [12Н, CH2(Ad)], 2.07 уш.с [3Н, CH(Ad)], 3.77
4.9 Гц]. Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 28.3 [3CH(Ad)],
т [2Н, CH2O, 3JHH 6.1 Гц), 4.33 т (2Н, CH2N, 3JHH
33.8 [C(Ad)], 37.0 [3CH2(Ad)], 40.4 [3CH2(Ad)], 52.2
6.1 Гц), 7.25 д [2Н, H3(Py), 3JHH 8.2 Гц], 7.55 д [2Н,
(CH2N), 111.1 [C5(Py)], 119.7 д [C4(Py), 2JCF 16.0 Гц],
H5(Py), 3JHH 8.6 Гц], 7.67 т [2Н, H4(Py), 3JHH 8.0 Гц].
142.6 д [C6(Py), 4JCF 6.7 Гц], 147.0 д [C3(Py), 1JCF
251.2 Гц],
149.3 д [C2(Py), 2JCF 11.0 Гц]. Масс-
N-[2-(1-Адамантилокси)этил]-4-(трифторме-
спектр MALDI-TOF: m/z
261.1740
[M
+ H]+.
тил)-N-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пири-
С16H22FN2. Вычислено (M + H) 261.1767.
дин-2-амин (18). Получили по методу a взаимо-
действием амина 1 (0.5 ммоль, 98 мг) с 2-бром-4-
N-(1-Адамантиламин)-5-фторпиридин-2-амин
(фторметил)пиридином (1.5 ммоль, 339 мг) в при-
(24). Получили по методу a взаимодействием
сутствии Pd(dba)2 (11.5 мг, 4 мол. %), BINAP (12.5 мг,
амина 21 (0.625 ммоль, 103 мг) с 2-бром-5-фтор-
4.5 мол. %). Выход 92 мг (38%). Спектр ЯМР 1Н, δ,
пиридином (0.5 ммоль, 89 мг) в присутствии Pd(dba)2
м.д.: 1.52-1.64 м [12Н, CH2(Ad)], 2.06 уш.с [3Н,
(2.9 мг, 1 мол. %), DavePhos (2.3 мг, 4.5 мол. %).
CH(Ad)], 3.70 т (2Н, CH2O, 3JHH 5.2 Гц), 4.34 т (2Н,
Выход 95 мг (73%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.55
CH2N, 3JHH 5.2 Гц), 7.08 д [2Н, H5(Py), 3JHH 5.1 Гц],
уш.с [6Н, CH2(Ad)], 1.62-1.74 м [6Н, CH2(Ad)], 1.99
7.65 уш.с [2Н, Н3(Ру)], 8.43 д
[2Н, H6(Py), 3JHH
уш.с [3Н, CH(Ad)], 2.92 д (2Н, CH2N, 3JHH 5.8 Гц),
5.1 Гц]. Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 30.3 [3CH(Ad)],
4.47 уш.с (1Н, NH), 6.34 д.д [1Н, H3(Py), 3JHH 9.1,
36.3 [3CH2(Ad)], 41.3 [3CH2(Ad)], 50.1 (CH2N), 58.2
4JHF 3.3 Гц], 7.17 д.д.д [1Н, H4(Py), 3JHH, 3JHF 9.1, Гц,
(CH2O), 72.4 [C(Ad)], 111.5 [2С3(Ру)], 112.7 [2С5(Ру)],
4JHH 3.0 Гц], 7.91 уш.д [1Н, H6(Py), 3Jнабл 2.0 Гц].
122.7 к (2CF3, 1JCF 273.5 Гц), 139.5 к [2C4(Py), 2JCF
Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 28.3 [3CH(Ad)], 33.9 [C(Ad)],
33.7 Гц], 148.7 [2С6(Ру)], 157.6 [2С2(Ру)].
37.0 [3CH2(Ad)], 40.5 [3CH2(Ad)], 54.8 (CH2N), 106.4
[С3(Ру)], 125.1 д [C4(Py), 2JCF 21.1 Гц], 134.4 д [C6(Py),
N-[2-(1-Адамантилокси)этил]-5-(трифторме-
2JCF 24.5 Гц], 153.1 д [C5(Py), 1JCF 241.1 Гц], 156.3
тил)-N-[5-трифторметил)пиридин-2-ил]пири-
[С2(Ру)]. Масс-спектр MALDI-TOF: m/z 261.1804
дин-2-амин (19). Получили по методу a взаимо-
[M + H]+. С16H22FN2. Вычислено (M + H) 261.1767.
действием амина 1 (0.5 ммоль, 98 мг) с 2-бром-5-
(фторметил)пиридином
(1.5 ммоль,
339 мг) в
N-(1-Адамантиламин)-3-(трифторметил)пи-
присутствии Pd(dba)2 (11.5 мг, 4 мол. %), BINAP
ридин-2-амин (25). Получили по методу a взаимо-
(12.5 мг, 4.5 мол. %). Выход 112 мг (46%). Спектр
действием амина 21 (0.625 ммоль, 103 мг) с 2-
ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.53-1.66 м [12Н, CH2(Ad)], 2.07
бром-3-(фторметил)пиридином (0.5 ммоль, 113 мг)
уш.с [3Н, CH(Ad)], 3.72 т (2Н, CH2O, 3JHH 5.6 Гц),
в присутствии Pd(dba)2 (23 мг, 8 мол. %), DavePhos
4.37 т (2Н, CH2N, 3JHH 5.6 Гц), 7.45 д [2Н, H3(Py),
(18 мг, 9 мол. %). Выход 71 мг (46%). Спектр ЯМР
3JHH
8.9 Гц], 7.77 д.д
[2Н, P4(Py), 3JHH
8.9, 4JHH
1Н, δ, м.д.: 1.52-1.54 м [6Н, CH2(Ad)], 1.60-1.72 м [6Н,
2.4 Гц], 8.55 уш.с [2Н, Н6(Ру)]. Спектр ЯМР 13C,
CH2(Ad)], 1.96 уш.с [3Н, CH(Ad)], 3.24 д (2Н, CH2N,
δ, м.д.:
30.3
[3CH(Ad)],
36.3
[3CH2(Ad)],
41.4
3JHH 5.6 Гц), 4.91 уш.с (1Н, NH), 6.53 д.д [1Н, H5(Py),
[3CH2(Ad)], 49.9 (CH2N), 58.0 (CH2O), 72.4 [C(Ad)],
3JHH 7.7, 3JHH 5.1 Гц], 7.60 д.д [1Н, H4(Py), 3JHH 7.7,
114.8
[2С3(Ру)], 120.2 к
[2C5(Py), 2JCF 33.1 Гц],
4JHH 1.0 Гц], 8.21 д [1Н, H6(Py), 3JHH 5.1 Гц]. Спектр
123.8 к
(2CF3, 1JCF 271.3 Гц), 134.3 к
[2C4(Py),
ЯМР 13C, δ, м.д.: 28.2 [3CH(Ad)], 33.7 [C(Ad)], 36.9
3JCF 3.3 Гц], 145.2 к [2C6(Py), 3JCF 4.3 Гц], 159.2
[3CH2(Ad)], 40.3 [3CH2(Ad)], 52.5 (CH2N), 108.0 к
[2С2(Ру)]. Масс-спектр MALDI-TOF: m/z 486.1935
[C3(Py), 2JCF 31.1 Гц], 124.5 к (CF3, 1JCF 271.5 Гц), 134.9
[M + H]+. C24H26F6N3O. Вычислено (M + H) 486.1980.
к [C4(Py), 3JCF 5.3 Гц], 151.5 [С6(Ру)], 156.0 [С2(Ру)].
N-(1-Адамантиламин)-3-фторпиридин-2-амин
N-(1-Адамантиламин)-4-(трифторметил)пи-
(23). Получили по методу a взаимодействием
ридин-2-амин (26). Получили по методу б взаимо-
амина 21 (0.625 ммоль, 103 мг) с 2-бром-3-фтор-
действием амина 21 (0.5 ммоль, 83 мг) с 2-бром-4-
пиридином (0.5 ммоль, 89 мг) в присутствии Pd(dba)2
(фторметил)пиридином
(0.5 ммоль,
113 мг) в
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
838
ЛЯХОВИЧ и др.
присутствии CuI (19 мг, 20 мол. %), 2-изобутирил-
ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.47-1.50 м [6Н, CH2(Ad)], 1.63-
циклогексанона (34 мг, 40 мол. %). Выход 72 мг
1.76 м [6Н, CH2(Ad)], 1.90 уш.с [3Н, CH(Ad)], 4.09
(46%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.54-1.57 м [6Н,
с (2Н, CH2N), 7.09 д [2Н, H5(Py), 3JHH 5.2 Гц], 7.33
CH2(Ad)], 1.61-1.75 м [6Н, CH2(Ad)], 1.99 уш.с [3Н,
уш.с [2Н, Н3(Ру)], 8.46 д [2Н, H6(Py), 3JHH 5.2 Гц].
CH(Ad)], 2.99 д (2Н, CH2N, 3JHH 6.1 Гц), 4.88 уш.с
Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 28.4 [3CH(Ad)], 33.9 [C(Ad)],
(1Н, NH), 6.55 уш.с [1Н, Н3(Ру)], 6.68 д [1Н, H5(Py),
36.8
[3CH2(Ad)],
41.3
[3CH2(Ad)],
59.4 (CH2N),
3JHH 5.2 Гц], 8.16 д [1Н, H6(Py), 3JHH 5.2 Гц]. Спектр
111.1 [2С5(Ру)], 112.9 [2С3(Ру)], 122.7 к (2CF3, 1JCF
ЯМР 13C, δ, м.д.: 28.2 [3CH(Ad)], 33.9 [C(Ad)], 36.8
273.1 Гц), 139.5 к
[C4(Py), 2JCF 33.4 Гц],
149.1
[3CH2(Ad)],
40.3
[3CH2(Ad)], 53.8 (CH2N),
102.1
[2С6(Ру)], 158.9 [2С2(Ру)].
[С3(Ру)], 107.4 [С5(Ру)], 123.0 к (CF3, 1JCF 273.9 Гц),
N-(1-Адамантиламин)-5-(трифторметил)-N-
139.7 к [C4(Py), 2JCF 24.9 Гц], 149.2 [С6(Ру)], 159.6
[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-
[С2(Ру)].
амин (31). Получили по методу a взаимодействием
N-(1-Адамантиламин)-5-(трифторметил)пи-
амина 21 (0.625 ммоль, 103 мг) с 2-бром-5-(фтор-
ридин-2-амин (27). Получили по методу б взаимо-
метил)пиридином (0.5 ммоль, 113 мг) в присутст-
действием амина 21 (0.5 ммоль, 83 мг) с 2-бром-5-
вии Pd(dba)2 (11.5 мг, 4 мол. %), DavePhos (9 мг,
(фторметил)пиридином
(0.5 ммоль,
113 мг) в
4.5 мол. %). Выход 45 мг (20%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.:
присутствии CuI (19 мг, 20 мол. %), 2-изобутирил-
1.46-1.48 м [6Н, CH2(Ad)], 1.58-1.72 м [6Н, CH2(Ad)],
циклогексанона (34 мг, 40 мол. %). Выход 91 мг
1.88 уш.с [3Н, CH(Ad)], 4.11 с (2Н, CH2N), 7.21 д [2Н,
(59%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.53-1.56 м [6Н,
H3(Py), 3JHH 8.9 Гц], 7.73 д.д [2Н, H4(Py), 3JHH 8.9,
CH2(Ad)], 1.60-1.73 м [6Н, CH2(Ad)], 1.97 уш.с [3Н,
4JHH 2.5 Гц], 8.56 уш.с [2Н, Н6(Ру)]. Спектр ЯМР 13C,
CH(Ad)], 3.01 д (2Н, CH2N, 3JHH 6.3 Гц), 5.01 уш.с
δ, м.д.: 28.2 [3CH(Ad)], 33.9 [C(Ad)], 36.8 [3CH2(Ad)],
(1Н, NH), 6.40 д [1Н, H3(Py), 3JHH 9.0 Гц], 7.53 д.д
41.3 [3CH2(Ad)], 59.1 (CH2N), 114.8 [2С3(Ру)], 120.0 к
[1Н, H4(Py), 3JHH 9.0, 4JHH 2.1 Гц], 8.27 уш.с [1Н,
[2C5(Py), 2JCF 33.0 Гц], 123.7 к (2CF3, 1JCF 272.0 Гц),
Н6(Ру)]. Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 27.9 [3CH(Ad)],
134.2 [2С4(Ру)], 145.4 [2С6(Ру)], 160.4 [2С2(Ру)].
33.8 [C(Ad)], 36.5 [3CH2(Ad)], 40.0 [3CH2(Ad)], 53.1
ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА
(CH2N), 106.0 [С3(Ру)], 113.8 к [C5(Py), 2JCF 31.5 Гц],
124.4 к (CF3, 1JCF 270.4 Гц), 133.5 [С4(Ру)], 145.4
Работа выполнена при финансовой поддержке
[С6(Ру)], 160.9 [С2(Ру)].
гранта РФФИ № 17-03-00888.
N-(1-Адамантиламин)-6-(трифторметил)пи-
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
ридин-2-амин (28). Получили по методу б взаимо-
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
действием амина 21 (0.5 ммоль, 83 мг) с 2-бром-6-
интересов.
(фторметил)пиридином
(0.5 ммоль,
113 мг) в
присутствии CuI (19 мг, 20 мол. %), 2-изобутирил-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
циклогексанона (34 мг, 40 мол. %). Выход 76 мг
1. Аверин А.Д., Панченко С.П., Абель А.С., Малошиц-
(49%). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.52 уш.с [6Н,
кая О.А., Бутов Г.М., Савельев Е.Н., Орлинсон Б.С.,
CH2(Ad)], 1.56-1.71 м [6Н, CH2(Ad)], 1.94 уш.с [3Н,
Новаков И.А., Белецкая И.П. ЖОрХ. 2017, 53, 1755.
CH(Ad)], 2.95 д (2Н, CH2N, 3JHH 5.7 Гц), 4.90 уш.с
[Averin A.D., Panchenko S.P., Abel’ A.S., Maloshi-
(1Н, NH), 6.51 д [1Н, H3(Py), 3JHH 8.3 Гц], 6.83 д
ckaya O.A., Butov G.M., Savel'ev Е.N., Orlinson B.S.,
[1Н, Н5(Ру), 3JHH 7.3 Гц], 7.45 т [1Н, H4(Py), 3JHH
Novakov I.A., Beleckaya I.P. Russ. J. Org. Chem.,
7.7 Гц]. Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 28.2 [3CH(Ad)],
2017, 53, 1788.] doi 10.1134/S1070428017120028
33.9 [C(Ad)], 36.8 [3CH2(Ad)], 40.3 [3CH2(Ad)], 53.9
2. Baxter A., Bent J., Bowers K., Braddock M., Brough S.,
(CH2N), 108.2 [С3(Ру)], 109.0 [С5(Ру)], 121.8 к (CF3,
Fagura M., Lawson M., Mclnally T., Mortimore M.,
1JCF 273.9 Гц), 137.9 [С4(Ру)], 146.2 к [C6(Py), 2JCF
Robertson M., Weaver R., Webborn P. Bioorg.
33.7 Гц], 159.2 [С2(Ру)].
Med. Chem. Lett.
2003,
13,
4047. doi
10.1016/
j.bmcl.2003.08.034
N-(1-Адамантиламин)-4-(трифторметил)-N-
3. Левина М.Н. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2005, 139, 316.
[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиридин-2-
[Levina M.N. Bull. Exp. Biol. Med., 2005, 139. 337.]
амин (30). Получили по методу a взаимодействием
doi 10.1007/s10517-005-0288-0
амина
21
(0.625 ммоль,
103 мг) с
2-бром-4-
4. Ковтун В.Ю., Плахотник В.М. Хим.-фарм. ж.
(фторметил)пиридином
(0.5 ммоль,
113 мг) в
1987,
21,
931.
[Kovtun V.Y., Plahotnik V.M.
присутствии Pd(dba)2 (11.5 мг, 4 мол. %), DavePhos
Pharm. Chem. J.
1987,
21,
555.] doi
10.1007/
(9 мг, 4.5 мол. %). Выход 107 мг (47%). Спектр
BF00759430
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
АРИЛИРОВАНИЕ АДАМАНТАНАМИНОВ: X.
839
5. Banie H., Sinha A., Thomas R.J., Sircar J.C., Richards M.L.
20. Tice C.M., Zhao W., Krosky P.M., Kruk B.A., Berbaum J.,
J. Med. Chem. 2007, 50, 5984. doi 10.1021/jm0704907
Johnson J.A., Bukhtiyarov Y., Panemangalore R.,
6. Meanwell M.N., Eastman K.J., Gillis E.P. Tactical
Scott B.B., Zhao Y., Bruno J.G., Howard L., Togias J.,
Applications of Fluorine in Drug Design and
Ye Y.J., Singh S.B., McKeever B.M., Lindblom P.R.,
Development. In: Fluorine in Heterocyclic Chemistry
Guo J., Guo R., Nar H., Schuler-Metz A., Gregg R.E.,
Vol. 1, 5-Membered Heterocycles and Macrocycles, Ed.
Leftheris K., Harrison R.K., McGeehan G.M., Zhuang L.,
Nenajdenko V. Springer International Publishing:
Claremon D.A. Bioorg. Med. Chem. 2010, 20, 6725. doi
Cham, 2014, 1. doi 10.1007/978-3-319-04346-3
10.1016/j.bmc.2010.07.055
7. Hansch C., Leo A., Taft R.W. Chem. Rev. 1991, 91,
21. Averin A.D., Ranyuk E.R., Golub S.L., Buryak A.K.,
165. doi 10.1021/cr00002a004
Savelyev E.N., Orlinson B.S., Novakov I.A., Beletskaya I.P.
8. O’Hagan D. J. Org. Chem. 2012, 77, 3689. doi 10.1021/
Synthesis. 2007, 2215. doi 10.1055/s-2007-983760
jo300044q
22. Averin A.D., Ranyuk E.R., Buryak A.K., Savelyev E.N.,
9. Barbarich N.J., Rithner C.D., Miller S.M., Anderson O.P.,
Orlinson B.S., Novakov I.A., Beletskaya I.P.
Strauss S.H. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4280. doi
Mendeleev Comm.
2009,
19,
136. doi
10.1016/
10.1021/ja983552e
j.mencom.2009.05.007
10. Wan Z.-K., Chenail E., Xiang J., Li H-Q., Ipek M.,
23. Kobelev S.M., Averin A.D., Buryak A.K., Savelyev E.N.,
Bard J., Svenson K., Mansour N.S., Xu X., Suri V.,
Orlinson B.S., Butov G.M., Novakov I.A., Denat F.,
Hahm S., Xing Y., Johnson C.E., Li X., Qadri A., Panza D.,
Guilard R., Beletskaya I.P. Arkivoc. 2012, vii, 196. doi
Perreault M., Tobin J.F., Saiah E. J. Med. Chem. 2009,
10.3998/ark.5550190.0013.713
52, 5449. doi 10.1021/jm900639u
24. Abel A.S., Averin A.D., Maloshitskaya O.A., Save-
11. Ishikawa M., Hashimoto Y. J. Med. Chem. 2011, 54,
lyev E.N., Orlinson B.S., Novakov I.A., Beletskaya I.P.
1539. doi 10.1021/jm101356p
Molecules.
2013,
18,
2096.
doi
10.3390/
12. Scherman M.S., North E.J., Jones V., Hess T.N.,
molecules18022096
Grzegorzewicz A.E., Kasagami T., Kim I.-H.,
25. Abel A.S., Averin A.D., Buryak A.K., Savelyev E.N.,
Merzlikin O., Lenaerts A.J., Lee R.E., Jackson M.,
Orlinson B.S., Novakov I.A., Beletskaya I.P. Synthesis.
Morisseau C., McNeil M.R. Bioorg. Med. Chem. 2012,
2017, 49, 5067. doi 10.1055/s-0036-1590860
20, 3255. doi 10.1016/j.bmc.2012.03.058
26. Абель А.С., Аверин А.Д., Анохин М.В., Малошиц-
13. Al-Omar M.A., Al-Abdullah E.S., Shehata I.A., Habib E.E.,
кая О.А., Бутов Г.М., Савельев Е.Н., Орлинсон Б.С.,
Ibrahim T.M., El-Emam A.A. Molecules. 2010, 15,
Новаков И.А., Белецкая И.П. ЖОрХ. 2015, 51, 319.
2526. doi 10.3390/molecules15042526
[Abel’ A.S., Averin A.D., Anohin M.V., Maloshi-
14. Yu X., Zhang M., Annamalai T., Bansod P., Narula G.,
ckaya O.A., Butov G.M., Savel'ev Е.N., Orlinson B.S.,
Tse-Dinh Y.-C., Sun D. Eur. J. Med. Chem. 2017, 125,
Novakov I.A., Beleckaya I.P. Russ. J. Org. Chem. 2015,
515. doi 10.1016/j.ejmech.2016.09.053
51, 301.] doi 10.1134/S1070428015030021
15. O'Brien-Brown J., Jackson A., Reekie T.A., Barron M.L.,
27. Панченко С.П., Aбель А.C., Аверин А.Д.,
Werry E.L., Schiavini P., McDonnell M., Munoz L.,
Малошицкая О.А., Савельев Е.Н., Орлинсон Б.С.,
Wilkinson S., Noll B., Wang S., Kassiou M. Eur.
Новаков И.А., Белецкая И.П. Изв. АН, Сер. Хим.
J. Med. Chem.
2017,
130,
433. doi
10.1016/
2016, 65, 1550. [Panchenko S.P., Abel’ A.C., Averin A.D.,
j.ejmech.2017.02.060
Maloshickaya O.A., Savel'ev Е.N., Orlinson B.S.,
16. Udagawa S., Sakami S., Takemura T., Sato M., Arai T.,
Novakov I.A., Beleckaya I.P. Russ. Chem. Bull. 2016,
Nitta A., Aoki T., Kawai K., Iwamura T., Okazaki S.,
65, 1550.] doi 10.1007/s11172-016-1481-1
Takahashi T., Kaino M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013,
28. Панченко С.П., Абель А.С., Аверин А.Д., Малошиц-
23, 1617. doi 10.1016/j.bmcl.2013.01.090
кая О.А., Савельев Е.Н., Орлинсон Б.С., Новаков И.А.,
17. Rohde J.J., Pliushchev M.A., Sorensen B.K., Wodka D.,
Белецкая И.П. ЖОрХ. 2017, 53, 1471. [Panchenko S.P.,
Shuai Q., Wang J., Fung S., Monzon K.M., Chiou W.J.,
Abel’ A.S., Averin A.D., Maloshickaya O.A., Save-
Pan L., Deng X., Chovan L.E., Ramaiya A., Mullally M.,
l’ev Е.N., Orlinson B.S., Novakov I.A., Beleckaya I.P.
Henry R. F., Stolarik D.F., Imade H.M., Marsh K.C.,
Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 1497.] doi 10.1134/
Beno D.W.A., Fey T.A., Droz B.A., Brune M.E.,
S1070428017100025
Camp H.S., Sham H.L., Frevert E.U., Jacobson P.B.,
Link J.T. J. Med. Chem. 2007, 50, 149. doi 10.1021/
29. Chernichenko N.M., Averin A.D., Beletskaya I.P.
Lett. Org. Chem.
2018,
15,
425. doi
10.2174/
jm0609364
18. Berglund S., Egner B.J., Graden H., Graden J.,
1570178615666171222151821
Morgan D.G.A., Inghardt T., Giordanetto F. Bioorg. Med.
30. Gopalan B., Thomas A., Shah D.M. PCT Int. Appl. WO
Chem. Lett. 2009, 19, 4274. doi 10.1016/j.bmcl.2009.05.066
2006090244 (2006); C.A. 2006, 145, 292604.
19. Brogi S., Corelli F., Di Marzo V., Ligresti A., Mugnaini C.,
31. Ukai T., Kawazura H., Ishii Y., Bonnet J.J., Ibers J.A.
Pasquini S., Tafi A. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 547.
J. Organomet. Chem. 1974, 65, 253. doi 10.1016/
doi 10.1016/j.ejmech.2010.11.034
S0022-328X(00)91277-4
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
840
ЛЯХОВИЧ и др.
Arylation of Adamantaneamines: X. Catalyzed by Pd-
and Cu-Complexes Heteroarylation of Adamantaneamines
with Bromopyridines
M. S. Lyakhovicha, A. V. Murashkinaa, A. D. Averina, b, *, A. S. Abela, O. A. Maloshitskayaa,
E. N. Savelyevc, B. S. Orlinsonc, and I. P. Beletskayaa, b
a Lomonosov Moscow State University, Department of Chemistry, 119991, Russia, Moscow, Leninskie Gory 1, str. 3
*e-mail: averin@org.chem.msu.ru
b A.N. Frumkin Institute of Physical Chemistry and Electrochemistry RAS, 119071, Russia, Moscow, Leninskij pr. 31, k. 4
c Volgograd State Technical University, 400005, Russia, Volgograd, pr. im. Lenina 28
Received April 23, 2019; revised April 25, 2019; accepted April 25, 2019
The comparison of the efficiency of Pd(0)- and Cu(I)-complexes in the amination of β-bromopyridine and its
fluorine-containing derivatives was accomplished. For this purpose two amines, (α-adamantylmethyl)amine and
β-(α-adamantyloxy)ethanamine were used. The possibility of the application of both catalytic systems for the
synthesis of N-pyridinyl derivatives was shown when using 2-bromo-3-fluoro- and 2-bromo-5-fluoropyridines as
well as 4-, 5-, and 6-(trifluoromethyl)substituted β-bromopyridines. In Pd(0)-catalyzed reactions DavePhos
ligand was found to be most efficient though with 4- and 5-(trifluoromethyl)substituted β-bromopyridines the
intensive formation of N,N-diarylated products was noted. The employment of the catalysis with Cu(I)-
complexes allows to suppress this undesirable process.
Keywords: adamantane, amines, pyridine, amination, homogeneous catalysis, Pd(0) and Cu(I)-complexes
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 6 2019
