ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 7, с. 1046-1054

УДК 547.745

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-

ЦИАНОМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ И ИХ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ГИДРАЗИНГИДРАТОМ

^a ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия»,

614990, Россия, Пермский край, г. Пермь, ул. Полевая 2

*e-mail: geinvl48@mail.ru

^b ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»,

614990, Россия, Пермский край, г. Пермь, ул. Букирева 15

Поступила в редакцию 3 декабря 2018 г.

После доработки 10 февраля 2019 г.

Принята к публикации 21 февраля 2019 г.

Трехкомпонентной реакцией метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью

ароматических альдегидов и 2-аминоацетонитрила сульфата в среде ледяной уксусной кислоты в

присутствии безводного ацетата натрия получены неописанные ранее 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-

цианометил-3-пирролин-2-оны. Реакция протекает с промежуточным образованием основания Шиффа,

по двойной связи которого присоединяется исходный эфир, с последующим образованием эфира 4-арил-

4-амино-2-оксобутановой кислоты, циклизующегося в соответствующие 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-

цианометил-3-пирролин-2-оны, которые существуют в форме с преимущественной енолизацией

карбонильной группы в положении

3 гетероцикла. Исследовано взаимодействие последних с

гидразингидратом в различных растворителях и установлено, что при взаимодействии 5-арил-4-ароил-3-

гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом реакция протекает по карбонильной

группе боковой цепи в положении 4 гетероцикла с образованием промежуточно гидразона, который в

1,4-диоксане превращается в циклическую форму без отщепления второй молекулы воды с образованием

3,5-диарил-8-гидрокси-6-цианометил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолин-7-онов. При проведении

реакции 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом в кипящей

уксусной кислоте образуются 6,5-диарил-4-цианометил-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-оны за счет

того, что образующиеся на первой стадии 3,5-диарил-8-гидрокси-6-цианометил-4,5-дигидропирроло[3,4-

с]пиразолин-7-оны при кипячении в ледяной уксусной кислоте подвергаются дегидратации и

превращаются в

6,5-диарил-4-цианометил-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-оны, что доказано

непосредственным превращением

8-гидрокси-3,5-дифенил-6-цианометил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]-

пиразолин-7-она в 5,6-дифенил-4-цианометил-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-он при кипячении в

течение часа в ледяной уксусной кислоте. Методом рентгеноструктурного анализа установлено

пространственное строение 3,5-диарил-8-гидрокси-6-цианометил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолин-7-

онов и

3,5-диарил-8-гидрокси-6-цианометил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразолин-7-онов. В случае

последних определена наиболее вероятная локализация протона у одного из атомов азота пиразольного

цикла.

Ключевые слова: трехкомпонентная реакция, 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-

оны, 2-аминоацетонитрил сульфат, гидразингидрат, 3,5-диарил-8-гидрокси-6-цианометил-4,5-дигидро-

пирроло[3,4-с]пиразолин-7-оны, 5,6-диарил-4-цианометил-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-оны.

DOI: 10.1134/S051474921907005X

3-Гидрокси-3-пирролин-2-оны, замещенные в

Так, пирацетам (1), имеющий в своей структуре 2-

положениях 1, 4 и 5, представляют интерес как

оксопирролидоновый цикл, является основным

производные пиррола, цикл которого входит в

представителем группы ноотропных средств [1].

состав многих биологически активных веществ.

Природное соединение

(-)-клаузенамид

(2),

1046

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-ЦИАНОМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

1047

N O

CONH₂

выделенное из Clausena Lansium, и его синте-

оны 1a-l по известной методике [4] из метиловых

тическое производное (3), включающее структуру

эфиров ароилпировиноградных кислот и смеси

пирацетама, также обладают ноотропной актив-

ароматических альдегидов с

2-аминоацетонит-

ностью [2, 3]. Принимая во внимание, что ряд раце-

рилом сульфата в среде ледяной уксусной кислоты

тамов образуется при гидролизе соответствующего

в присутствии безводного ацетата натрия (схема 1),

нитрильного производного

[2], представляло

и изучено их взаимодействие с гидразингидратом.

интерес получить

5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-

По-видимому, реакция протекает с промежуточ-

цианометил-3-пирролин-2-оны, содержащих в

ным образованием основания Шиффа по двойной

положении 1 гетероцикла цианометильную группу.

связи которого, присоединяется исходный эфир с

В связи с выше изложенным, а также с целью

последующим образованием эфира

4-арил-4-

расширения ряда 4,5-дизамщенных-3-гидрокси-1-

амино-2-оксобутановой кислоты (А), циклизую-

цианометил-3-пирролин-2-онов и изучения их

щегося в соответствующие

5-арил-4-ароил-3-

химических свойств, были получены новые 5-арил-

гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-оны

1a-l

4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-

(схема 1).

Схема 1.

O OH

OMe

H₂N

H₂SO₄

R¹

R²

O OH

OMe

AcONa

Na₂SO₄

R¹

R²

O O

R¹

OMe

^_MeOH

N O

R²

1a^_l

R¹ = H, R² = 2-Сl (a); R¹ = H, R² = 2-MeO (b); R¹ = H, R² = 2,4-Cl (c); R¹ = H, R² = 3-NO₂ (d); R¹ = H, R² = 2-NO₂ (e); R¹ =

3-NO₂, R² = 3,4-(MeO)₂ (f); R¹ = 3-NO₂, R² = 4-Cl (g); R¹ = 3-NO₂, R² = 2,5-(MeO)₂ (h); R¹ = 3-NO₂, R² = 3-EtO, 4-HО (i);

R¹ = 3-NO₂, R² = 4-(CH₃)₂N (j); R¹ = 4-Cl, R² = H (k); R¹ = 4-NO₂, R² = H (l).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 7 2019

1048

ГЕЙН и др.

Схема 2.

R¹

1,4-dioxane

N O

NH₂

R¹

R²

2a-d

H₂N NH₂

1h, t°

^_H₂O

N O

AcOH

R²

R¹

AcOH

1h, i, k^_p

^_H₂O

N O

R²

3a^_e

R¹ = H, R² = H (1m); R¹ = H, R² = 4-MeO (1n); R¹ = H, R² = 3-EtO (1o); R¹ = H, R² = 4-(CH₃)₂N (1p); R¹ = H, R² = H (2a);

R¹ =3-NO₂ , R² = 2,5-(MeO)₂ (2b); R¹ = 3-NO₂, R² = 3-EtO, 4-HО (2c); R¹ = 4-NO₂, R² = H (2d); R¹ = H, R² = H (3a); R¹ =

H, R² = 4-MeO (3b); R¹ = H, R² = 3-EtO (3c); R¹ = H, R² = 4-(CH₃)₂N (3d); R¹ = 4-Cl, R² = H (3e).

Полученные соединения

1a-l представляют

Отсутствие сигнала протона ОН-группы в

собой белые и бледно-желтые кристаллические ве-

положении

3 гетероцикла в соединениях

1a-l

щества, растворимые в ДМСО, ДМФА и диоксане,

обусловлено его сильным уширением вследствие

при нагревании - в этаноле, изопропиловом спирте

интенсивного обмена [7].

и ледяной уксусной кислоте, нерастворимые в воде.

Все полученные соединения

1a-l дают

В ИК спектрах соединений 1a-l наблюдаются

характерное вишневое окрашивание с хлоридом

полосы поглощения, обусловленные валентными

железа (III). На основании данных спектров и

колебаниями лактамной и кетонной карбонильных

качественной реакции с раствором хлорида

групп при

1689-1704 см^-1 и

1620-1635 см^-1

железа (III), мы можем сделать вывод, что данные

соответственно, а также енольной гидроксильной

соединения существуют преимущественно в

группы при 3116-3323 см^-1.

енольной форме.

Поскольку присутствие кислородсодержащей

Спектральные данные полученных соединений

группы в молекуле может значительно снижать

1a-l близки таковым для соединений этого ряда

интенсивность полосы поглощения C≡N группы [5,

описанных ранее, строение которых доказано

6], то нам не удалось обнаружить данную полосу

данными ренгеноструктурного анализа [4].

поглощения в ИК спектрах соединений 1a-l.

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 1a-l присутст-

При исследовании реакционной способности

вуют два дублета протонов цианометильной группы

полученных соединений с бинуклеофильными реа-

у атома азота гетероцикла в области

4.08-

гентами нами было обнаружено, что при длитель-

4.33 (H_AH_B) м.д., J 17.6-18.0 и 4.43-4.53 (H_AH_B) м.д., J

ном кипячении соединений 1h, i, l и ранее синтези-

17.6-18.0, характерный синглет метинового протона

рованного 1m [4] с гидразингидратом в соотно-

в положении 5 гетероцикла в области 5.41-6.05 м.д.

шении 1:1.5 в 1,4-диоксане образуются 8-гидрокси-

и сигналы мультиплета ароматических протонов

3,5-диарил-6-цианометил-4,5-дигидропирроло[3,4-

при 6.66-8.48 м.д.

с]пиразолин-7-оны 2a-d (схема 2).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 7 2019

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-ЦИАНОМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

1049

Соединения 2a-d, представляют собой белые,

бледно-желтые или розовые кристаллические

вещества, растворимые в ДМСО, ДМФА и дио-

ксане, а при нагревании - в этаноле, изопропи-

ловом спирте, ацитонитриле и ледяной уксусной

кислоте, нерастворимые в воде.

В ИК спектрах соединений 2a-d наблюдаются

полосы поглощения валентных колебаний лактам-

ной карбонильной группы при 1685-1718 см-1,

вторичной аминогруппы при 3290 см^-1 и полуами-

нального гидроксила при 3328-3383 см^-1.

В соединениях 2a и 2с поглощение NH и OH

групп совпадает и проявляется в виде широких

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 8-гидрокси-

полос при 3332 и 3264 см^-1. Причиной совпадения

3,5-дифенил-6-цианометил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]-

полос является сдвиг поглощения OH группы в

пиразол-7-он 2а по данным РСА в тепловых эллип-

низкочастотную область спектра из-за внутримоле-

соидах 50% вероятности.

кулярного взаимодействия [6].

Полосу поглощения C≡N группы в ИК спектрах

пиррольного цикла на 0.34 Å, атом C² отклоняется

соединений 2a-d обнаружить не удалось (см. для

относительно других атомов пиразольного цикла

соединений 1а-l), поэтому мы доказали ее наличие

на

0.46 Å. Фенильный заместитель при sp²-

на основании данных ЯМР ¹³С и рентгенострук-

гибридизованном атоме углерода C² ожидаемо

турного анализа.

развернут на небольшой угол относительно

пиразольного цикла, торсионный угол N²C⁵C¹⁴C¹⁵

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 2a-d присутст-

равен -11.9(4)°. Расположенный в псевдоэквато-

вуют два дублета геминальных протонов цианоме-

риальной позиции фенильный заместитель при

тильной группы в области 3.86-4.08 (H_AH_B) м.д., J

четвертичном атоме углерода C⁴ развернут под

17.8-18.0 и 4.23-4.43 (H_AH_B) м.д., J 17.8-18.0, два

большим углом к плоскости пиррольного цикла. В

дублета вицинальных протонов метиновых групп

кристалле молекулы связаны в бесконечные

при 3.83-3.93 (1Н, С⁴Н, J 4.8-5.2 Гц) и 4.26-4.68 д

двухрядные цепи, вытянутые вдоль направления a,

(1Н, С⁵Н, J 4.8-5.2 Гц), сигналы ароматических

за счет межмолекулярных водородных связей

протонов в области 6.18-8.10 м.д., синглет протона

N¹-H¹···N² [-x, 1-y, 1-z], N¹-H¹···O¹ [1-x, 1-y, 1-z] и

вторичной аминогруппы пиразолинового цикла

O²-H²···O¹ [1-x, 1-y, 1-z].

при 8.19-8.92 м.д. и сигнал протона полуами-

нального гидроксила в области 7.02-7.14 м.д.

Ранее, для

1,5-дифенил-4-ароил-3-гидрокси-2-

пирролин-2-онов было установлено, что реакция с

В спектре ЯМР

¹³С соединения

2a и

гидразингидратом протекает с образованием 3-гид-

присутствуют сигналы при 114.97, 114.95 (C≡N);

разонов и последующей их циклизацией в соот-

138.11,

137.97 (C=N);

147.88,

146.74 (NC=O);

ветствующие дигидропирроло[3,4-с]пиразолоны [7].

170.37,

170.26 (C=O) соответственно, а также

Однако полученные нами данные свиде-

сигналы других атомов углерода (см. эксперимен-

тельствуют о том, что при взаимодействии гид-

тальную часть).

разингидрата с соединениями 1h, i и k-m, реакция

Для установления пространственного строения

протекает по карбонильной группе боковой цепи в

соединения

2a медленной кристаллизацией из

положении 4 гетероцикла с образованием проме-

EtOH были получены монокристаллы, пригодные

жуточного гидразона В, который циклизуется в

для рентгеноструктурного анализа (рис. 1).

соответствующие соединения 2a-e.

Соединение 2а кристаллизуется в центросим-

При длительном кипячении соединения 1k и

метричной пространственной группе ромбической

ранее синтезированных 1m-p с гидразингидратом

сингонии. Гетероциклы сочленены по цис-типу,

в уксусной кислоте были получены 5,6-диарил-4-

оба находятся в конформации конверт. Атом C³

цианометил-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-

выходит из плоскости остальных четырех атомов

оны 3а-e (схема 2).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 7 2019

1050

ГЕЙН и др.

В спектре ЯМР ¹³С соединения 3e присутствуют

характерные сигналы при 115.68 (C≡N),

133.10

(C=N) и 134.73 (NC=O) м.д., а также сигналы

других атомов углерода (см. экспериментальную

часть).

Для установления пространственного строения

соединения

3b медленной кристаллизацией из

EtOH были получены монокристаллы, пригодные

для ренгеноструктурного анализа (рис. 2).

Две кристаллографически независимые моле-

кулы соединения 3b кристаллизуются в центросим-

метричной пространственной группе моноклинной

сингонии в виде сольвата с этанолом в

соотношении

2:1. Молекулы имеют близкую

геометрию, на рис. 2 изображена одна из них.

Разупорядоченная по двум позициям молекула

этанола на рисунке не отображена. Гетеробицик-

лическая система пирролопиразола в обеих

независимых молекулах плоская в пределах 0.02-

0.04 Å. Фенильные заместители развернуты на

Рис. 2. Общий вид молекулы соединения 5-(4-метокси-

небольшие углы относительно плоскостей

фенил)-6-фенил-4-цианометил-3,5-дигидропирроло-

пиразольных циклов, торсионные углы N¹C¹C¹⁵C¹⁶

[3,4-с]пиразол-3-он 3b по данным РСА в тепловых

эллипсоидах 50% вероятности.

и N^1AC^1AC^15AC^16A равны 2.7(3) и -9.5(3)°. За счет

межмолекулярных водородных связей групп NH с

группами C=O молекулы связаны в бесконечные

Полученные соединения 3a-e - белого и серо-

двухрядные цепи, вытянутые вдоль направления b

зеленого цвета кристаллические вещества, раство-

элементарной ячейки. Молекулы этанола удер-

римые в ДМСО, ДМФА и диоксане, а при

живаются в кристалле посредством МВС между

нагревании

- в этаноле и ледяной уксусной

гидроксильной группой спирта и цианогруппой

кислоте, нерастворимые в воде.

C^14AN^4A.

В ИК спектрах соединений 3a-e наблюдаются

По-видимому, образование соединений

3a-e

полосы поглощения, обусловленные валентными

происходит путем катализируемой уксусной кислотой

колебаниями лактамной карбонильной группы при

дегидратацией соединений 2a-e, так как при кипя-

1689-1704 см^-1 и NH пиразольного цикла при

чении 2a в ледяной уксусной кислоте в течении 1 ч

3184-3280 см^-1.

было выделено соединение 3a, что подтверждается

Поскольку, полосу поглощения C≡N группы в

данными ЯМР ¹Н, ¹³С и ИК спектроскопии.

ИК спектрах соединений

3a-e обнаружить не

удалось (см. выше) - мы доказали ее присутствие

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

на основании данных ЯМР ¹³С и рентгенострук-

турного анализа.

ИК спектры записаны на спектрофотометре

Specord M-80 в KBr. Спектры ЯМР

¹Н и¹³С

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 3a-e присутст-

записаны в ДМСО-d₆ на приборе Bruker Avanc III

вуют сигналы ароматических протонов в области

HD (400 и 100 МГц соответственно) с использо-

6.66-7.49 м.д., характерный синглет метинового

ванием ТМС в качестве внутреннего стандарта.

протона в положении 5 гетероцикла в области

Элементный анализ проведен на приборе Perkin

5.81-5.96 м.д., два дублета протонов цианоме-

Elmer 2400. Температура плавления полученных

тильной группы у атома азота гетероцикла в

соединений определена на приборе Melting Point

области 4.01-4.13 (H_AH_B) м.д., J 18.0 Гц и 4.50-4.55

M-565.

(H_AH_B) м.д., J 18.0 Гц и уширенный сигнал протона

вторичной аминогруппы пиразольного цикла при

Рентгеноструктурный анализ соединений 2a и

13.92-14.07 м.д.

3b выполнен на монокристальном дифрактометре

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 7 2019

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-ЦИАНОМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

1051

Xcalibur Ruby с ССD-детектором по стандартной

C₁₉H₁₃CIN₂O₃. Вычислено, %: С 64.69; H 3.71; N

методике (MoK_α-излучение, 295(2) K, ω-сканиро-

7.94.

вание с шагом 1°). Поглощение учтено эмпиричес-

Соединения 1b-l получили аналогично.

ки с использованием алгоритма SCALE3 ABSPACK

[8]. Структуры определены с помощью программы

4-Бензоил-3-гидрокси-5-(2-метоксифенил)-1-

SHELXS [9] и уточнены полноматричным МНК по

цианометил-3 пирролин-2-он (1b). Выход 0.75 г

F² в анизотропном приближении для всех неводо-

(43%), белые кристаллы, т.пл.

210-215°С. ИК

родных атомов с помощью программы SHELXL

спектр, ν, см^-1: 3128 (OH), 1704 (CON), 1632 (CO).

[10] с графическим интерфейсом OLEX2

[11].

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.82 с (3Н, ОСН₃), 4.09 д

Атомы водорода включены в уточнение в модели

(H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 4.43 д (H_AH_B, СН₂СN, J

«наездника» (за исключением атомов водорода

18.0 Гц), 5.81 с (1Н, С⁵Н), 6.89-7.74 м (9H, Ar).

групп OH и NH, уточненных независимо в

Найдено, %: C 69.11; H 4.52; N 7.85. C₂₀H₁₆N₂O₄.

изотропном приближении).

Вычислено, %: C 68.96; H 4.63; N 8.04.

Соединение 2a. Ромбическая сингония, прост-

4-Бензоил-3-гидрокси-1-цианометил-5-(2,4-

ранственная группа Pbca, C₁₉H₁₆N₄O₂, M 332.36, a

дихлорфенил)-3-пирролин-2-он (1c). Выход 1.42 г

7.7026(16), b 14.553(3), c 29.065(8) Å, V 3258.0(13) Å³,

(73%), белые кристаллы, т.пл.

202-205°С. ИК

Z 8, d_выч 1.355 г·см^-3, µ 0.091 см^-1. Окончательные

спектр, ν, см^-1: 3160 (OH), 1704 (CON), 1628 (C=O).

параметры уточнения: R₁ 0.0746, wR₂ 0.1428 [для

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.19 д (H_AH_B, СН₂СN, J

2255 отражений с I > 2σ(I)], R₁ 0.1427, wR₂ 0.1724

17.6 Гц), 4.44 д (H_AH_B, СН₂СN, J 17.6 Гц), 5.66 с

(для всех 3990 независимых отражений), S 1.068.

(1Н, С⁵Н), 7.40-7.73 м (8H, Ar). Найдено, %: C

59.14; H 2.95; N 7.12. C₁₉H₁₂Cl₂N₂O₃. Вычислено,

Соединение 3b. Моноклинная сингония, прост-

%: C 58.94; H 3.12; N 7.23.

ранственная группа P2₁/c, (C₂₀H₁₆N₄O₂)·C₂H₆O, M

734.80, a 31.427(5), b 12.998(2), c 9.4424(16) Å, β

4-Бензоил-3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-1-

91.247(14)°, V 3856.1(11) Å³, Z 4, d_выч 1.266 г·см^-3, µ

цианометил-3-пирролин-2-он (1d). Выход 1.15 г

0.086 см^-1. Окончательные параметры уточнения:

(63%), белые кристаллы, т.пл.

211-214°С. ИК

R₁ 0.0608, wR₂ 0.1553 [для 5701 отражений с I > 2σ(I)],

спектр, ν, см^-1: 3184 (OH), 1700 (CON), 1628 (C=O).

R₁ 0.0978, wR₂ 0.1899 (для всех 9053 независимых

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.33 д (H_AH_B, СН₂СN, J

отражений), S 1.032.

18.0 Гц), 4.52 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 5.67 с

(1Н, С⁵Н), 7.38-8.27 м (9H, Ar). Найдено, %: C

Результаты РСА зарегистрированы в Кемб-

62.99; H 3.46; N 11.70. C₁₉H₁₃N₃O₅. Вычислено, %:

риджском центре кристаллографических данных

C 62.81; H 3.61; N 11.57.

под номерами CCDC

1874143

(2a) и

1879701

(3b) и могут быть запрошены по адресу

4-Бензоил-3-гидрокси-5-(2-нитрофенил)-1-

www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif

цианометил-3-пирролин-2-он (1e). Выход 1.23 г

(66%), серые кристаллы, т.пл.

198-200°С. ИК

4-Бензоил-3-гидрокси-5-(2-хлорфенил)-1-

спектр, ν, см^-1: 3168 (OH), 1704 (CON), 1620 (C=O).

цианометил-3-пирролин-2-он

(1a). К раствору

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.33 д (H_AH_B, СН₂СN, J

0.41 г (5 ммоль) безводного ацетата натрия в 5 мл

18.0 Гц),

4.53 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 6.05 с

ледяной уксусной кислоты добавляли 1.03 г (5 ммоль)

(1Н, С⁵Н), 7.36-7.93 м (9H, Ar). Найдено, %: C

метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты,

62.69; H 3.49; N 11.66. C₁₉H₁₃N₃O₅. Вычислено, %:

0.56 мл (5 ммоль) 2-хлорбензальдегида и 0.53 г

C 62.81; H 3.61; N 11.57.

(2.5 ммоль) аминоацетонитрила сульфата. Реак-

ционную смесь нагревали до полного растворения

3-Гидрокси-5-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-

всех реагентов и выдерживали при комнатной

нитробензоил)-1-цианометил-3-пирролин-2-он

температуре в течении суток. Выпавший осадок

(1f). Выход 3.45 г (82%), т.пл. 201-203°С. ИК

отфильтровывали и перекристаллизовывали из

спектр, ν, см^-1: 3174 (OH), 1697 (CON), 1635 (C=O).

этилового спирта. Выход

1.54 г

(85%), белые

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.72 с (3Н, ОСН₃), 3.74 с

кристалы, т.пл. 230-232°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3152

(3Н, ОСН₃), 4.16 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 4.47 д

(OH), 1704 (CON), 1624 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

(H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 5.45 с (1Н, С⁵Н), 6.90-

м.д.: 4.17 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 4.45 д (H_AH_B,

8.46 м (7H, Ar). Найдено, %: C 59.74; H 4.21; N

СН₂СN, J 18.0 Гц), 5.67 с (1Н, С⁵Н), 7.31-7.75 м

9.83. C₂₁H₁₇N₃O₇. Вычислено, %: C 59.58 H 4.05; N

(9H, Ar). Найдено, %: С 64.55; H 3.83; N 8.08.

9.92.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 7 2019

1052

ГЕЙН и др.

3-Гидрокси-4-(3-нитробензоил)-5-(4-хлор-

3-Гидрокси-4-(4-нитробензоил)-5-фенил-1-

фенил)-1-цианометил-3-пирролин-2-он

(1g).

цианометил-3-пирролин-2-он (1l). Выход 10.7 г

Выход 2.93 г (73%), белые кристаллы, т.пл. 213-

(84%), т.пл. 236-238°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3149

215°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3128 (OH), 1697 (CON),

(OH), 1689 (CON), 1629 (CO). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

1631 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.25 д (H_AH_B,

м.д.: 4.11 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 4.49 д (H_AH_B,

СН₂СN, J 18.0 Гц), 4.51 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц),

СН₂СN, J 18.0 Гц), 5.50 с (1Н, С⁵Н), 7.88-8.22 м

5.53 с (1Н, С⁵Н), 7.39-8.46 м (8H, Ar). Найдено, %:

(9H, Ar). Найдено, %: C 62.98; H 3.52; N 11.43.

C 57.46; H 3.12; N 10.43. C₁₉H₁₂ClN₃O₅. Вычислено,

C₁₉H₁₃N₃O₅. Вычислено, %: C 62.81; H 3.61; N

% C 57.37; H 3.04; N 10.56.

11.57.

3-Гидрокси-5-(2,5-диметоксифенил)-4-(3-

8-Гидрокси-3,5-дифенил-6-цианометил-4,5-

нитробензоил)-1-цианометил-3-пирролин-2-он

дигидропирроло[3,4-с]пиразолин-7-он

(2a). К

(1h). Выход 3.23 г (76%), бледно-желтые крис-

раствору 0.8 г (2.5 ммоль) 1m в 10 мл 1,4-диоксана

таллы, т.пл. 187-190°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3323

добавляли 0.16 мл (3.3 ммоль) гидразингидрата.

(OH), 1703 (CON), 1635 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

Реакционную смесь кипятили 3 часа. Выпавший

м.д.: 3.66 с (3Н, ОСН₃), 3.80 с (3Н, ОСН₃), 4.13 д

при охлаждении осадок отфильтровывали и пере-

(H_AH_B, СН₂СN, J 17.6 Гц), 4.46 д (H_AH_B, СН₂СN,

кристаллизовывали из этилового спирта. Выход

J 17.6 Гц), 5.78 с (1Н, С5Н), 6.85-8.48 м (7H,

0.32 г (38%), бледно-розовые кристаллы, т.пл. 216-

Ar). Найдено,

%: C

59.39; H

4.18; N

10.06.

218°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3332 ш (OH, NH), 1699

C₂₁H₁₇N₃O₇. Вычислено, %: C 59.58; H 4.05; N

(CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.83 д (1Н, С⁴Н, J

9.92.

4.8 Гц), 4.26 д (1Н, С⁵Н, J 4.8 Гц), 3.90 д (H_AH_B,

СН₂СN, J 18.0 Гц), 4.24 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц),

3-Гидрокси-5-(4-гидрокси-3-этоксифенил)-4-

7.26-7.48 м (10H, Ar), 7.04 с (1Н, ОН_{полуамин}), 8.19 с

(3-нитробензоил)-1-цианометил-3-пирролин-2-

(1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.51, 59.55,

он (1i). Выход 2.82 г (66%), белые кристаллы, т.пл.

63.04, 95.60, 114.97, 125.36, 127.85, 128.29, 128.49,

252-255°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3151 (OH), 1693

129.12, 138.11, 147.88, 170.37. Найдено, %: C 68.78;

(CON), 1631 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.27 т

H 4.93; N 17.01. C₁₉H₁₆N₄O₂. Вычислено, %: C

(3Н, ОСН₂СН₃), 4.00 к (2Н, ОСН2СН3), 4.16 д

68.66; H 4.85; N 16.86.

(H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 4.46 д (H_AH_B, СН₂СN, J

18.0 Гц), 5.41 с (1Н, С⁵Н), 6.73-8.44 м (7H, Ar), 8.43

Соединения 2b-d получили аналогично.

с (1Н, ОН_фенол). Найдено, %: C 59.70; H 4.23; N

8-Гидрокси-5-(2,5-диметоксифенил)-4-(3-нит-

10.09. C₂₁H₁₇N₃O₇. Вычислено, %: C 59.58; H 4.05;

рофенил)-6-цианометил-4,5-дигидропирроло-

N 9.92.

[3,4-с]пиразолин-7-он (2b). Выход 0.67 г (31%),

3-Гидрокси-5-(4-диметиламинофенил)-4-(3-

бледно-желтые кристаллы, т.пл. 199-201°С. ИК

нитробензоил)-1-цианометил-3-пирролин-2-он

спектр, ν, см^-1: 3383 (OH), 3290 (NH), 1718 (CON).

(1j). Выход 1.55 г (38%), желтые кристаллы, т.пл.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.58 с (3Н, ОСН₃), 3.73 с

246-248°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3168 (OH), 1691

(3Н, ОСН₃), 3.93 д (1Н, С⁴Н, J 4.8 Гц), 4.68 д (1Н,

(CON), 1635 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.85 с

С⁵Н, J 4.8 Гц), 3.86 д (H_AH_B, СН₂СN, J 17.8 Гц),

(6Н, N(CH₃)₂), 4.08 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц),

4.23 д (H_AH_B, СН₂СN, J 17.8 Гц), 6.90-8.10 м (8H,

4.49 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 5.43 с (1Н, С⁵Н),

Ar),

7.02 с

(1Н, ОН_{полуамин}),

8.44 с

(1Н, NН).

6.66-8.42 м (8H, Ar). Найдено, %: C 61.92; H 4.59;

Найдено, %: C 58.56; H 4.51; N 16.17. C₂₁H₁₉N₅O₆.

N 13.68. C₂₁H₁₈N₄O₅. Вычислено, %: C 62.07; H

Вычислено, %: C 57.66; H 4.38; N 16.01.

4.46; N 13.79.

8-Гидрокси-5-(4-гидрокси-3-этоксифенил)-3-

3-Гидрокси-5-фенил-4-(4-хлорбензоил)-1-

(3-нитрофенил)-6-цианометил-4,5-дигидро-

цианометил-3-пирролин-2-он (1k). Выход 3.5 г

пирроло[3,4-с]пиразолин-7-он (2c). Выход 0.66 г

(86%), белые кристаллы, т.пл.

245-248°С. ИК

(30%), розовые кристаллы, т.пл. 223-225°С. ИК

спектр, ν, см^-1: 3161 (OH), 1695 (CON), 1635 (C=O).

спектр, ν, см^-1: 3364 ш (OH, NH), 1685 (CON).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.15 д (H_AH_B, СН₂СN, J

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.32 т (3Н, ОСН₂СН₃), 4.04

18.0 Гц), 4.49 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 5.50 с

к (2Н, ОСН₂СН₃), 3.89 д (1Н, С⁴Н, J 5.2 Гц), 4.34 д

(1Н, С⁵Н), 7.28-7.73 м (9H, Ar). Найдено, %: C

(1Н, С⁵Н, J 5.2 Гц), 4.08 д (HAHB, СН2СN, J

64.81; H 3.89; N 7.83. C₁₉H₁₃ClN₂O₃. Вычислено, %:

18.0 Гц), 4.43 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 6.18-8.09

C 64.69; H 3.71; N 7.94.

м (7H, Ar), 7.04 с (1Н, ОНполуамин), 8.51 с (1Н,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 7 2019

СИНТЕЗ 5-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-1-ЦИАНОМЕТИЛ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ

1053

ОН_фенол), 8.92 с (1Н, NН). Найдено, %: C 57.53; H

6-Фенил-4-цианометил-5-(4-этоксифенил)-

4.55; N 16.20. C₂₁H₁₉N₅O₆. Вычислено, %: C 57.66;

3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-он

(3c).

H 4.38; N 16.01.

Выход 0.44 г (49%), белые кристаллы, т.пл. 138-

140°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3209 (OH), 1689 (CON).

3-(4-Нитрофенил)-4-фенил-5-цианометил-4,6-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.27 т (3Н, ОСН₂СН₃), 3.98

дигидропирроло[3,4-с]пиразолин-6-он

(2d).

к (2Н, ОСН₂СН₃), 4.11 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18 Гц),

Выход 0.31 г (33%), бледно-розовые кристаллы,

4.52 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18 Гц), 5.90 с (1Н, С⁵Н),

т.пл. 235-238°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3332 ш (OH,

6.88-7.47 м (9H, Ar), 14.07 уш.с (1Н, NН). Найдено,

NH), 1699 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.83 д

%: C 70.51; H 4.91; N 15.71. C₂₁H₁₈N₄O₂. Вычис-

(1Н, С⁴Н, J 4.8 Гц), 4.43 д (1Н, С⁵Н, J 4.8 Гц), 3.92 д

лено, %: C 70.38; H 5.06; N 15.63.

(H_AH_B, СН₂СN, J 18.0 Гц), 4.25 д (H_AH_B, СН₂СN, J

18.0 Гц),

7.14-7.51 м

(9H, Ar),

7.14 с

(1Н,

5-(4-Диметиламинофенил)-6-фенил-4-циано-

ОН_{полуамин}), 8.42 с (1Н, NН). Спектр ЯМР 13С, δ,

метил-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-он

м.д.:

29.53, 59.36, 62.97, 95.72, 114.95, 126.93,

(3d). Выход 0.05 г (6%), серо-зеленые кристаллы,

127.80,

128.57,

129.17,

130.49,

132.72,

137.97,

т.пл. 169-172°С. ИК спектр, ν, см-1: 3189 (NH),

146.74, 170.26. Найдено, %: C 60.31; H 4.17; N

1691 (CON). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.86 с [6Н, N

18.44. C₁₉H₁₅N₅O₄. Вычислено, %: C 60.48; H 4.01;

(CH₃)₂], 4.01 д (HAHB, СН2СN, J 18 Гц), 4.50 д

N 18.56.

(H_AH_B, СН₂СN, J 18 Гц), 5.81 с (1Н, С⁵Н), 6.66-7.49

м (9H, Ar), 14.03 уш.с (1Н, NН). Найдено, %: C

5,6-Дифенил-4-цианометил-3,5-дигидропир-

70.41; H 5.24; N 19.77. C₂₁H₁₉N₅O. Вычислено, %: C

роло[3,4-с]пиразол-3-он (3a). а. К раствору 0.8 г

70.57; H 5.36; N 19.59.

(2.5 ммоль) 1m в 10 мл ледяной уксусной кислоты

добавляли 0.16 мл (3.3 ммоль) гидразингидрата.

5-Фенил-6-(4-хлорфенил)-4-цианометил-3,5-

Реакционную смесь кипятили 3 часа. Выпавший

дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-он

(3e). Выход

0.35 г (40%), белые кристаллы, т.пл. 249-251°С.

при охлаждении осадок отфильтровывали и пере-

кристаллизовывали из этилового спирта. Выход

ИК спектр, ν, см^-1: 3182 (NH), 1703 (CON). Спектр

4.62 г (74%), белые кристаллы, т.пл. 248-250°С.

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.14 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18 Гц),

4.55 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18 Гц), 5.99 с (1Н, С⁵Н),

ИК спектр, ν, см^-1: 3184 (NH), 1704 (CON). Спектр

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.13 д (H_AH_B, СН₂СN, J 18 Гц),

7.30-7.48 м (19H, Ar), 14.18 уш.с (1Н, NН). Спектр

4.55 д (H_AH_B, СН₂СN, J=18 Гц), 5.96 с (1Н, С⁵Н),

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.42, 60.09, 115.68, 127.51,

128.08,

128.83,

129.08,

129.17,

133.10,

134.73.

7.25-7.46 м

(10H, Ar),

13.92 уш.с

(1Н, NН).

Найдено, %: C 72.41; H 4.62; N 17.99. C₁₉H₁₄N₄O.

Найдено, %: C 65.62; H 3.67; N 16.14. C₁₉H₁₃ClN₄O.

Вычислено, %: C 72.60; H 4.49; N 17.82.

Вычислено, %: C 65.43; H 3.76; N 16.06.

б. Раствор 0.04 г (0.12 ммоль) 2а в 5 мл ледяной

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

уксусной кислоты кипятили 1 час. Выпавший при

охлаждении осадок отфильтровывали и перекрис-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

таллизовывали из этилового спирта. Выход 0.03 г

интересов.

(75%), т.пл. 250-252°С. Данные ЯМР 1Н и ИК

спектров соединений 3а, полученных методами а и

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

б, совпадают.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е

Соединения 3b-e получили методом а.

изд. М.: Новая волна, 2008, 826.

2. Берестовицкая В.М., Тюренков И.Н., Васильева О.С.,

5-(4-Метоксифенил)-6-фенил-4-цианометил-

Перфилова В.Н., Остроглядов Е.С., Багметова В.В.

3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-он

(3b).

Рацетамы: методы синтеза и биологическая

Выход 0.62 г (72%), белые кристаллы, т.пл. 143-

активность. СПб: Астерион, 2016, 1, 287.

145°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3280 (NH), 1699 (CON).

3. Barcelo V.S., Bienz S., J. Org. Chem. 2018, 83. 2734.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.73 с (3Н, ОСН₃), 4.12 д

doi 10.1021/acs.joc.7b03187

(H_AH_B, СН₂СN, J 18 Гц), 4.53 д (H_AH_B, СН₂СN, J

4. Гейн В.Л., Булдакова Е.А., Король А.Н., Вейхман Г.А.,

18.0 Гц), 5.92 с (1Н, С⁵Н), 6.91-7.48 м (9H, Ar),

Дмитриев М.В. ЖОХ. 2018, 88, 764. [Gein V.L.,

14.02 уш.с (1Н, NН). Найдено, %: C 69.89; H 4.51;

Buldakova E.A., Коrol A.N., Veihman G.A., Dmitriev M.V.

N 16.36. C₂₀H₁₆N₄O₂. Вычислено, %: C 69.76; H

Russ. J. Gen. Chem. 2018, 88, 908.] doi 10.1134/

4.68; N 16.27.

S1070363218050110

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 7 2019

1054

ГЕЙН и др.

5. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных моле-

8. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version

кул. Ред. Ю.А. Пентин. М.: Иностранная литература,

1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171.NET).

1963, 3, 381. [Bellamy, L.J. The infra-red spectra of

9. Sheldrick G.M. Acta Cryst.

2008, A64,

112. doi

complex molecules. London: Chapman and Hall, 1975, 3.]

10.1107/S01087673007043930

6. Казицина Л.А., Куплецкая Н.Б. Применение ИК, УФ,

10. Sheldrick G.M. ActaCryst. 2015, С71, 3. doi 10.1107/

ЯМР-спектроскопии. М.: Высшая школа, 1971, 33, 42.

S2053229614024218

7. Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Аникина И.Н. ЖОрХ.

11. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J, Howard J.A.K.,

1986,

22,

1749.

[Andreichikov Yu.C., Gein V.L.,

Puschmann H. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339. doi

Anikina I.N. Zh. Org. Khim. 1986, 22, 1749.]

10.1107/S0021889808042726

Synthesis of 5-Aryl-4-aroyl-3-hydroxy-1-cyanomethyl-3-pyrrolin-

2-ones and Their Interaction with Hydrazine Hydrate

V. L. Gein^a,*, E. A. Buldakovа^a, and M. V. Dmitriev^b

^aPerm State Pharmaceutical Academy, 614990, Russia, Perm region, Perm, ul. Polevaya 2

*e-mail: geinvl48@mail.ru

^bPerm State National Research University, 614990, Russia, Perm region, Perm, ul. Bukireva 15

Received December 3, 2018; revised February 10, 2019; accepted February 21, 2019

Three-component reaction of methyl esters of aroylpyruvic acids with a mixture of aromatic aldehydes and 2-

aminoacetonitrile sulfate in the medium of glacial acetic acid in the presence of anhydrous sodium acetate

obtained previously undescribed

5-aryl-4-aryl-3-hydroxy-1-cyanomethyl-3-pyrroline-2-ones. The reaction

proceeds with the intermediate formation of the Schiff base, the double bond of which is joined by the initial

ether, followed by the formation of the ether 4-aryl-4-amino-2-oxobutane acid, which is cycled into the

corresponding 5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-1-cyanomethyl-3-pyrroline-2-ones, which exist in the form with the

predominant enolization of the carbonyl group at position 3 of the heterocycle. The interaction of the latter with

hydrazine hydrate in various solvents was studied and it was found that the interaction of 5-aryl-4-aroyl-3-

hydroxy-1-cyanomethyl-3-pyrroline-2-ones with hydrazine hydrate proceeds along the carbonyl group of the

side chain at position 4 of the heterocycle with the formation of an intermediate hydrazone, which in 1,4-dioxane

turns into a cyclic form without cleavage of the second water molecule with the formation of 3,5-diaryl-8-

hydroxy-6-hydroxy cyanomethyl-4,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazoline-7-ones. During the reaction of 5-aryl-4-

aroyl-3-hydroxy-1-cyanomethyl-3-pyrroline-2-ones with hydrazine hydrate in boiling acetic acid, 6.5-diaryl-4-

cyanomethyl-3,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-3-ones are formed due to the fact, that the 3,5-diaryl-8-hydroxy-

6-cyanomethyl-4,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazoline-7-ones formed in the first stage are dehydrated and

converted into 6,5-diaryl-4-cyanomethyl-3,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-3-ones when boiled in glacial acetic

acid, this is proved by the direct conversion of 8-hydroxy-3,5-diphenyl-6-cyanomethyl-4,5-dihydropyrrolo[3,4-c]-

pyrazoline-7-ones in 5,6-diphenyl-4-cyanomethyl-3,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-3-on boiling for an hour in

glacial acetic acid. The spatial structure of 3,5-diaryl-8-hydroxy-6-cyanomethyl-4,5-dihydropyrrolo[3,4-c]-

pyrazoline-7-ones and

3,5-diaryl-8-hydroxy-6-cyanomethyl-4,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazoline-7-ones was

established by x-ray diffraction analysis. In the case of the latter, the most probable proton localization in one of

the nitrogen atoms of the pyrazole cycle was determined.

Keywords: three-component reaction, 5-aryl-4-aryl-3-hydroxy-1-cyanomethyl-3-pyrroline-2-ones, 2-amino-

acetonitrile sulfate, hydrazine hydrate, 8-hydroxy-3,5-diphenyl-6-cyanomethyl-4,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyra-

zoline-7-ones, 6,5-diaryl-4-cyanomethyl-3,5-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-3-ones

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 7 2019