ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 8, с. 1167-1171

УДК 547.773

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

ИЗОНИТРОЗО-β-ДИКЕТОНОВ С ГИДРАЗИНГИДРАТОМ И

АЛКИЛГИДРАЗИНАМИ

Г. А. Субоч^a, М. С. Товбис^a

^a ФГБОУ ВО «Сибирскийгосударственный университет науки и технологий им. академика М.Ф. Решетнева»,

660037, Россия, г. Красноярск, проспект им. газеты Красноярский рабочий 31

*e-mail: efimov-viktor@mail.ru

^b «Институт химии и химической технологии СО РАН - обособленное подразделение ФИЦ КНЦ СО РАН»,

660036, Россия, г. Красноярск, Академгородок 50, стр. 24

Поступила в редакцию 24 января 2019 г.

После доработки 2 апреля 2019 г.

Принята к публикации 23 апреля 2019 г.

Осуществлен синтез нового изонитрозодикетона с 1-нафтильным заместителем. В результате его

конденсации с гидразингидратом впервые был выделен 3-метоксиметил-5-(нафталин-1-ил)-4-нитрозо-

1Н-пиразол. Исследована реакция циклоароматизации изонитрозо-β-дикетонов, содержащих

нафтильный, фенильный и одновременно метоксиметильный заместители, с алкилгидразинами.

Строение впервые полученного 1-(нафталин-1-ил)-4-метокси-1,2,3-бутантрион-2-оксима, продукта его

конденсации с гидразингидратом, а также новых N-алкилзамещенных

4-нитрозо-1Н-пиразолов

подтверждено ИК, УФ, ЯМР спектроскопией на ядрах ¹Н, ¹³С и масс-спектрометрией.

Ключевые слова: гетероциклизация, алкилгидразины, гидразингидрат,

4-нитрозо-1Н-пиразол,

изонитрозодикетон, ЯМР-спектроскопия, тонкослойная хроматография.

DOI: 10.1134/S0514749219080032

Одной из важных задач современной медицины

Целью данной работы является синтез ранее

является поиск и создание новых лекарственных

неизвестных соединений ряда нитрозопиразола,

средств, обладающих высокой фармакологической

которые могут служить синтонами для получения

активностью и минимальными побочными

новых биологически активных веществ. Мы

эффектами [1].

исходили из того, что введение в ядро пиразола

таких полярных заместителей, как аминогруппа и

Сложность в изучении биологически активных

метоксиметильная группа, способны влиять на

веществ обусловлена многообразием факторов,

полярность молекулы и приводить к изменению её

которые необходимо учитывать для достижения

биологической активности. Способность нитрозо-

максимальной эффективности [2]. Одним из таких

соединений легко восстанавливаться до аминов

факторов является взаимное влияние заместителей

открывает большие возможности для дальнейшей

в молекуле перспективных соединений.

модификации молекул и введения различных

фармакофорных групп.

Известно, что наличие гетероциклического фраг-

мента в соединении оказывает влияние на его ак-

Ранее был получен дикетон с фенильным и

тивность [3]. В этой связи гетероциклические произ-

метоксиметильным заместителями

1a, а также

водные представляют большой интерес как основа для

продукт его нитрозирования 2a [5]. Аналогичным

формирования биоактивной модели. Известную

способом, конденсацией Кляйзена, из 1-ацетил-

роль в создании лекарственных препаратов играют

нафталина и метилового эфира метоксиуксусной

производные пиразола, которые используются для

кислоты нами синтезирован ранее неизвестный 4-

получения анальгетиков, антипиретиков и др. [4].

метокси-1-(нафталин-1-ил)-1,3-бутандион

1b.

1167

1168

ЕФИМОВ и др.

Схема 1.

R¹

N N

3a^_c

4a^_c

O O

NaNO₂, CH₃COOH

R¹ = Me (3a, 4a), n-Pr (3b, 4b), i-Pr (3c, 4c).

13^_15^oC

NOH

R²

1a, b

2a, b

N N

Ar = Ph* (a), -Naph (b).

5a^_d

R² = H (5a), Me (5b), Et (5c), i-Pr (5d).

Обработка 1b нитритом натрия в уксусной кислоте

пропил-4-нитрозо-1Н-пиразолов (4a, b) и в виде

привела к изонитрозодикетону

2b, строение

зеленых кристаллов для N-изопропил-4-нитрозо-

которого подтверждено на основании ЯМР и ИК

1Н-пиразола (4c). В УФ спектрах всех изомеров

спектроскопии. Исследование реакции циклокон-

наблюдалось поглощение в области 680 нм, что

денсации соединений 2a, b с алкилгидразинами

подтверждает наличие нитрозогруппы (n-π*-

позволило впервые получить серию N-алкил-

переход) [7].

замещенных нитрозопиразолов с фенильным или

Замена фенильного заместителя на

1-нафтильным и одновременно метоксиметильным

нафтильный приводила к образованию лишь

заместителями (схема 1).

одного соединения в реакции с метил-, этил- и

Взаимодействие алкилгидразинов по карбо-

изопропилгидразинами. Продукты 5a-c - выделяли

нильным группам изонитрозо-β-дикетонов может

в виде зеленого масла,

- в виде зеленых

осуществляться с образованием смеси изомеров.

кристаллов. В УФ спектрах соединений

5а-с

Это объясняется различной электрофильной актив-

наблюдалось поглощение нитрозогруппы в области

ностью карбонильных групп по причине элект-

650-680 нм, в спектрах ЯМР ¹Н присутствовали

ронных и стерических эффектов, оказываемых

сигналы всех протонов. Интересно, что для

окружающими их заместителями. Такое явление

соединения 5с сигналы метиленовых протонов N-

давно известно и наблюдалось, например, для реак-

этильного заместителя регистрировались с различ-

ции β-дикетонов с производными гидразина [6].

ными хим. сдвигами в виде двух квинтетов, а не

квадруплетов, как это ожидалось. Очевидно,

И действительно, в случае конденсации

неэквивалентность протонов и дополнительное

метокси-1-фенил-1,2,3-бутантрион-2-оксима с

расщепление сигнала в

5с возникает за счет

метил-, н-пропил- и изо-пропилгидразинами по

взаимодействия одного из двух метиленовых про-

данным ТСХ образовывалась смесь из двух изо-

тонов с протоном в положении 8 1-нафталинового

меров 3 и 4 (схема 1). Очистку и разделение изо-

заместителя (схема 2).

мерных соединений проводили методом коло-

ночной хроматографии. В результате, в каждом

случае получали по две фракции зеленого цвета.

Схема 2.

Было установлено, что при упаривании элюента

при комнатной температуре для всех получаемых

продуктов первая вышедшая из колонки фракция

со временем приобретала желтоватое окрашивание

(3a, b, c), в то время как вторая оставалась в виде

зеленой маслянистой жидкости для N-метил- и N-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧ ЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ИЗОНИТРОЗО-β-ДИКЕТОНОВ

1169

Следовательно, можно утверждать, что в

шивали. Ход реакции контролировали методом

реакции циклизации изонитрозодикетона с этил-

ТСХ. Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром,

гидразином сначала участвует незамещенная амино-

упаривали. Остаток адсорбировали на силикагеле и

группа алкилгидразина и алифатическая карбо-

пропускали через колонку. Выход 0.07 г (30%), в

нильная группа дикетона, а на второй стадии -

виде зеленого масла. УФ спектр, λ_макс, нм (log ε):

менее электрофильная карбонильная группа наф-

678 (60). ИК спектр, ν, см^-1: 1383 (CH3),

1104

талина взаимодействует с N-алкиламиногруппой

(CH₂OCH₃), 768 (С₆Н₅). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.:

гидразина. В результате, при такой последо-

3.32 с (3H, CH₃), 3.90 с (3Н, NСН₃), 4.30 с (2H,

вательности протекания конденсаций, образуется

СН₂), 7.66-7.90 м (5Н_аром). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.:

лишь один изомер нитрозопиразола, в котором N-

37.89, 58.41, 66.76, 126.74, 129.04, 130.91, 131.14,

алкильная группа располагается при атоме азота,

159.10. Найдено, %: С 61.56; Н 5.27; N 18.24.

ближнем к нафталиновому заместителю.

С₁₂Н₁₃N₃O₂. Вычислено, %: С 62.33; Н 5.67; N

18.17.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3-Метоксиметил-4-нитрозо-N-пропил-5-фе-

нил-1Н-пиразол (3b, 4b). Навеску 0.2 г (0.9 ммоль)

Ход реакции и чистоту соединений конт-

ролировали методами ТСХ на пластинах Sorbfil

4-метокси-1-фенилбутан-1,2,3-трион-2-оксима

марки ПТСХ-АФ-В (Россия) в системе этилацетат-

растворяли в 1 мл этанола и добавляли 0.08 г

(1.1 ммоль) н-пропилгидразина. Смесь перемеши-

толуол (1:2), пятна детектировали в ультрафио-

летовом свете. УФ спектры записывали на спектро-

вали в течение

1 ч

50 мин. Экстрагировали

диэтиловым эфиром и очищали на колонке. Выход

фотометре HELIOS OMEGA в этаноле. ИК спектры

получены на ИК микроскопе SpecTRA TECH

0.06 г (25%), зеленое масло. УФ спектр, λ_макс, нм

InspectIR на базе ИК Фурье-спектрофотометра

(log ε): 678 (43). ИК спектр, ν, см^-1: 1386 (NO), 1100

(CH₂OCH₃), 768 (C₁₀H₇). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

Impact 400. Запись масс-спектров проводилась на

приборе Shimadzu LC/MS-2020 с колонкой RAPTOR

0.78 т (3Н, СН₂СН₃), 1.81 к (2Н, СН₂СН₃), 3.32 с

ARC-18 (100). Спектры ЯМР ¹Н (600.13 МГц) и ¹³С

(3H, CH₃), 4.13 т (2Н, СН₂С₂Н₅), 4.31 с (2Н, СН₂),

7.66-7.82 м (5Н_аром). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 11.04,

(150.90 МГц) регистрировали в ДМСО-d₆ на

приборе Bruker Avance III 600.

22.55, 51.23, 58.34, 66.81, 126.86, 129.15, 130.84,

130.99, 159.18. Найдено, %: С 64.71; Н 6.34; N

4-Метокси-1-(нафталин-1-ил)бутан-1,2,3-

16.05. С₁₄Н₁₇N₃O₂. Вычислено, %: С 64.85; Н 6.61;

трион-2-оксим (2b). Навеску 10.6 г (0.05 моль) 4-

N 16.20.

метокси-1-(нафталин-1-ил)-1,3-бутандиона раство-

ряли в 50 мл уксусной кислоты. Смесь охлаждали

N-Изопропил-3-метоксиметил-4-нитрозо-5-

до 13°С на ледяной бане и небольшими порциями в

фенил-1Н-пиразол (3c, 4c). Навеску 0.2 г (0.9 ммоль)

течение 1 ч добавляли 3.8 г (0.055 моль) нитрита

4-метокси-1-фенилбутан-1,2,3-трион-2-оксима

натрия при интервале температур от 12 до 15°С.

растворяли в минимальном растворе этанола.

После добавления разбавляли

10 кратным (по

Добавляли 0.08 г (1.1 ммоль) изопропилгидразина

объему) избытком воды. Осадок отфильтровывали

и перемешивали в течение 2 ч. После экстракции

и промывали водой. Выход

10.4

(86%), белые

проводили очистку на колонке. Выход

0.11 г

хлопья, т.пл. 152-153°C. ИК спектр, ν, см^-1: 1709

(45%), зеленое масло. УФ спектр, λ_макс, нм (log ε):

(С=O), 1649 (C=N), 1539 (N=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

678 (44). ИК спектр, ν, см^-1: 3220 (NHC), 1377

м.д.: 3.33 с (3H, СН₃), 4.72 с (2H, СН₂О), 7.63-8.29

(NO), 1100 (CH₂OCH₃), 766 (C₆H₅). Спектр ЯМР ¹Н,

м (7Н_аром), 9.05 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.:

δ, м.д.: 1.58 д [6Н, СН(СН₃)₂], 3.54 с (3H, CH₃), 4.47

58.97, 73.44, 125.00, 125.49, 127.37, 129.24, 129.54,

с (СН₂), 4.71 м [1Н, СН(СН₃)₂], 7.62-7.73 м (5Н_аром).

129.72,

129.87,

133.78,

134.43,

134.53,

136.05,

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 259 (38.5) [M]+,

157

154.57, 194.27. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 271 (5)

(16.7), 104 (100.0), 43 (40.1), 18 (11.3).

[M]⁺, 254 (25), 155 (100), 127 (95), 45 (97).

3-Метоксиметил-5-(нафталин-1-ил)-4-нит-

N-Метил-3-метоксиметил-4-нитрозо-5-фенил-

розо-1Н-пиразол (5a). Навеску 0.08 г (0.3 ммоль)

1Н-пиразол (3a, 4a). Навеску 0.2 г (1 ммоль) 4-

4-метокси-1-(нафталин-1-ил)-1,2,3-бутантрион-2-

метокси-1-фенил-1,2,3-бутантрион-2-оксима раство-

оксима растворяли в минимальном объеме спир-

ряли в 0.5 мл этанола. Добавляли 0.05 (1.1 ммоль)

тового раствора (4 мл) и добавляли гидразингидрат

метилгидразина. В течение 2 ч 10 мин переме-

0.033 г (0.66 ммоль). Ход реакции контролировали

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

1170

ЕФИМОВ и др.

с помощью ТСХ. Перемешивали в течение 3 ч.

пилгидразина. Реакционную массу перемешивали в

Экстрагировали, экстракт очищали на колонке.

течение 1 ч. Экстрагировали и очищали на колон-

Выход

0.03 г

(35%), зеленые кристаллы. УФ

ке. Выход 0.176 г (77%), кристаллы бирюзового

спектр, λ_макс, нм (log ε): 685 (25). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

цвета, т.пл. 113-115°С. УФ спектр, λ_макс, нм (log ε):

м.д.: 3.60 с (3H, СН₃), 4.65 с (2H, СН₂O), 7.53-8.27

682

(58). ИК спектр, ν, см^-1: 1386 (NO),

1113

м (7Н_аром), 10.54 с (1H, NH). Масс спектр, m/z (I_отн,

(CH₂OCH₃), 798 (C₁₀H₇). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

%): 267 (98.24) [M]+, 153 (100), 127 (60.87),

1.35 д и 1.41 д [6H, CH(СН₃)₂], 3.40 с (3H, СН₃),

(25.43).

4.14-4.18 м [1Н, CH(СН₃)₂], 4.51 c (2H, CH₂) 7.44-

8.14 м (7Н_аром). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 21.86,

N-Метил-3-метоксиметил-5-(нафталин-1-ил)-

22.43, 51.49, 58.43, 66.83, 124.56, 125.81, 127.11,

4-нитрозо-1Н-пиразол (5b). Навеску 0.1 г (0.4 ммоль)

128.05,

129.00,

129.80,

131.07,

132.13,

133.36,

4-метокси-1-(нафталин-1-ил)-1,2,3-бутантрион-2-

160.17. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 309 (94.8) [M]⁺,

оксима растворяли в 2 мл этанола и добавляли

292 (92.1), 262 (45.8), 236 (55.2), 220 (41.2), 179

0.024 г (0.52 ммоль) метилгидразина. Реакционную

(40.6), 154 (100.0).

массу перемешивали. Спустя 2 ч 10 мин раствор

экстрагировали. Очистку проводили методом коло-

БЛАГОДАРНОСТИ

ночной хроматографии. Выход

0.025 г

(27%),

зеленое масло. УФ спектр, λ_макс, нм (log ε): 683 (54).

Работа выполнена с использованием оборудо-

ИК спектр, ν, см^-1: 1345 (CH₃), 1096 (CH₂OCH₃), 798

вания Центра коллективного пользования ФИЦ

(C₁₀H₇). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.39 c (3H, CH₃), 3.68

КНЦ СО РАН.

с (3H, NCH₃), 4.50 c (2H, CH₂), 7.49-8.13 м (7Н_аром).

Найдено, %: С 67.94, Н 5.45, N 15.07. С₁₆Н₁₅N₃O₂.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Вычислено, %: С 68.31, Н 5.37, N 14.94.

3-Метоксиметил-5-(нафталин-1-ил)-4-нит-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

розо-N-этил-1Н-пиразол

(5c). Навеску

0.2 г

интересов.

(0.7 ммоль) 4-метокси-1-(нафталин-1-ил)-1,2,3-бу-

тантрион-2-оксима растворяли в 1.5 мл этанола и

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

добавляли 0.055 г (0.9 ммоль) этилгидразина и

перемешивали в течение 2.5 ч. Экстрагировали

1. Gopinath M. Medicinal Chemistry Research. 2017, 11,

эфиром, экстракт очищали на колонке. Выход

3046. doi 10.1007/s00044-017-2002-y

0.055 г (25%), зеленое масло. УФ-спектр, λ_макс, нм

2. Солдатенков А.Т. Основы органической химии

лекарственных веществ. М.: Мир, 2003, 191 с.

(log ε): 683 (52). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.67 т

(3H, СН₂CH₃), 1.69 к (2H, СН₂CH₃), 3.38 c (3H,

3. Zhang T.Y. Adv. Heterocycl. Chem. 2017, 121, 1. doi

10.1016/bs.aihch.2016.05.001

CH₃), 3.98 c (2H, CH₂), 7.46-8.13 м (7Н_аром). Спектр

4. Данилова Е.А., Исляйкин М.К. Введение в химию и

ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 10.99, 22.38, 51.31, 58.40, 124.46,

технологию химико-фармацевтических препаратов.

124.70,

125.72,

127.05,

128.00,

128.98,

130.05,

Ред. Г.П. Шапошников. Иваново: ИГХТУ, 2002, 284 с.

131.16, 132.00, 133.35 160.20. Найдено, %: С 69.22,

5. Ефимов В.В., Любяшкин А.В., Товбис М.С.,

Н 5.72, N 14.14. С₁₇Н₁₇N₃O₂. Вычислено, %: С

Субоч Г.А. Усп. совр. естест. 2015, 12. 42.

69.14, Н 5.80, N 14.23.

6. Cameron M., Gowenlock B.G., Boyd S.F. J. Chem. Soc.

N-Изопропил-3-метоксиметил-5-(нафталин-1-

Perkin Trans.

1996,

11,

2271. doi

10.1039/

ил)-4-нитрозо-1Н-пиразол

(5d). Навеску

0.2 г

P29960002271

(0.7 ммоль)

4-метокси-1-(нафталин-1-ил)-бутан-

7. Пентин Ю.А., Курамшина Г.М. Основы моле-

1,2,3-трион-2-оксима растворяли в 2 мл этанола. К

кулярной спектроскопии. М.: Мир; БИНОМ.

раствору добавляли 0.065 г (0.9 ммоль) изопро-

Лаборатория знаний, 2008, 243 с.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ИЗОНИТРОЗО-β-ДИКЕТОНОВ

1171

Studying the Heterocyclization Reactions

of Isonitroso-β-diketones with Hydrazine Hydrate

and Alkyl Hydrazines

V. V. Efimova, *, E. V. Neupokoeva^a, I. V. Peterson^b, A. V. Lyubyashkin^a,

G. A. Suboch^a, and M. S. Tovbis^a

^a Reshetnev Siberian State University of Science and Technology,

660037, Russia, Krasnoyarsk, pr. im. gazety Krasnoyarskij rabochij 31

*e-mail: efimov-viktor@mail.ru

^b Institute of Chemistry and Chemical Technology SB, RAS, 660036, Russia, Krasnoyarsk, ul. Akademgorodok 50, build. 24

Received January 24, 2019; revised April 2, 2019; accepted April 23, 2019

The synthesis of a new isonitrosodiketone with a 1-naphthyl substituent was carried out. As a result of its

condensation with hydrazine hydrate, 3-methoxymethyl-5-(naphthalen-1-yl)-4-nitroso-1H-pyrazole was first

isolated. The cycloaromatization reaction of isonitroso-β-diketones containing

1-naphthyl, phenyl and

methoxymethyl substituents with alkyl hydrazines has been studied. The structure of the first-produced 1-

(naphthalen-1-yl)-4-methoxy-1,2,3-butantrione-2-oxime, its condensation product with hydrazine hydrate, as

well as new N-alkyl-substituted 4-nitroso-1H-pyrazoles confirmed by NMR ¹H, ¹³C, IR, UV spectroscopy and

mass spectrometry.

Keywords: heterocyclization, alkyl hydrazines, hydrazine hydrate, 4-nitroso-1H-pyrazole, isonitrosodiketone,

NMR spectroscopy, thin layer chromatography

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019