ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 8, с. 1176-1181

УДК 547.917

ПРИСОЕДИНЕНИЕ ЕНОЛЯТОВ И ЕНОЛСИЛИЛОВЫХ

ЭФИРОВ ЦИКЛОАЛКАНОНОВ К ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНУ

В ПРИСУТСТВИИ КИСЛОТ ЛЬЮИСА

ФГБУН «Уфимский институт химии Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

450054, Россия, г. Уфа, пр. Октября 71

*e-mail: sinvmet@anrb.ru

Поступила в редакцию 28 января 2019 г.

После доработки 27 марта 2019 г.

Принята к публикации 12 апреля 2019 г.

Изучена реакция присоединения к левоглюкозенону енолятов лития и ТМС-эфиров циклогексанона и

циклододеканона в присутствии кислот Льюиса. Установлено, что оптимальный способ получения

аддуктов Михаэля состоит во взаимодействии при -78°С левоглюкозенона с литиевыми енолятами

циклогексанона и циклододеканона в присутствии ZnCl₂. Дополнительные количества аддукта Михаэля с

циклогексаноном можно получить обработкой продукта 1,2-присоединения диизопропиламидом лития

(LDA). Оптимальным способом получения продуктов 1,2-присоединения является взаимодействие

соответствующих литиевых енолятов с левоглюкозеноном в присутствии Ti(Oi-Pr)₄.

Ключевые слова: левоглюкозенон, циклоалканоны, аддукты Михаэля, 1,2- и 1,4-присоединение.

DOI: 10.1134/S0514749219080056

Предложенная ранее схема синтеза хиральных

образуются продукты 1,4- и 1,2-присоединения с

лактонов среднего и большого размеров базируется

выходами 21 и 40% соответственно [3]. Так, при

на использовании аддуктов Михаэля левоглюкозе-

добавлении левоглюкозенона

(1) к циклогексе-

нона и циклоалканонов, получаемых через енамины

ноляту лития наблюдалось

снижение общего

последних [1]. Известные альтернативные варианты

выхода в отсутствие ZnCl₂ (табл. 1, п. 1). Эту

синтеза аддуктов взаимодействием левоглюко-

реакцию в присутствии ZnCl₂ вначале проводили

зенона непосредственно с α-метилциклогекса-

при 0°С. Соотношение региоизомерных продуктов

ноном в присутствии t-BuOK [2] или присоеди-

при этом сохранялось (схема 1).

нением к нему литий-енолятов циклогексанона,

Все последующие превращения проводили при

-циклогептанона и -циклододеканона приводят к

-78°С. При этой температуре выходы регио-

образованию диастереомерных смесей продуктов

изомеров

3а, б и

4а, б в присутствии ZnCl₂

1,4- и, преимущественно,

1,2-присоединения с

составили 39 и 32% соответственно.

незначительными выходами

[3]. Использование

кислот Льюиса, которые выступают как комплек-

Замена ZnCl₂ на CuCN привела к снижению

сующие или переметаллирующие еноляты

общего выхода при сохранении соотношения

реагенты, как известно, позволяет регулировать

региоизомеров. Превращения в присутствии

как регио-, так и стереоселективность реакции

(Me₂N)₃PO, CuI-(Me₂N)₃P [7] не внесли сущест-

[4-6]. С целью выяснения возможности влияния на

венных изменений в полученные результаты.

региоселективность присоединения енолятов или

Однако прямо противоположный результат

енолсилиловых эфиров циклоалканонов к

получен при использовании CuI: при снижении

левоглюкозенону использовали ZnCl₂, CuCN, CuI,

общего выхода до 40% соотношение продуктов

TiCl₄, Ti(Oi-Pr)₄.

составило 4:1 в пользу 1,4-аддукта (табл. 1, п. 5).

Как отмечалось выше, при взаимодействии левог-

Влияние ZnCl₂ на реакцию присоединения цикло-

люкозенона с циклогексенолятом лития при -78°С

додеценолята лития

(5) к левоглюкозенону

(1)

1176

ПРИСОЕДИНЕНИЕ ЕНОЛЯТОВ И ЕНОЛСИЛИЛОВЫХ ЭФИРОВ ЦИКЛОАЛКАНОНОВ

1177

Схема 1.

LDA, MX

3а, б

4а, б

Таблица 1. Влияние добавок кислот Льюиса на региоселективность присоединения циклогексенолята лития к

левоглюкозенону.

Выход, %

№ п/п

t, °C

(1 экв.)

3а, б

4а, б

1^а

-78

ZnCl₂

-78

ZnCl₂

-78

CuCN

-78

CuI

-78

ГМФТА

-78

Ti(Oi-Pr)₄

[3].

оказалось таким же, как и в случае енолята цикло-

добавление левоглюкозенона к циклогексеноляту

гексанона. Выходы региоизомеров 6а, б и 7а, б

лития в присутствии Ti(Oi-Pr)₄

[9] привело к

составили 41 и 32% (табл. 2), в отличие от 6 и

продуктам 1,4- и 1,2-присоединения с выходами

48% соответственно в условиях, исключающих

21 и 56% соответственно (табл. 1, п. 7).

добавление кислот Льюиса (схема 2).

В случае ТМС-эфира циклогексанона 8 добавки

Попытка использования «ат»-титанового комп-

смеси тетрабутиламмония фторида (TBAF)

лекса [8], полученного через ТМС-эфир цикло-

молекулярные сита 4 Å [10] вместо Ti(Oi-Pr)4

гексанона 8, при -78°С оказалась безуспешной.

привели к образованию региоизомеров 3а, б и

Повышение температуры реакционной смеси до

4а, б с выходами

17 и

7% соответственно

0°С привело к её осмолению. Тем не менее,

(схема 3).

Схема 2.

OLi

MX, THF

^_78^oC

6а, б

7а, б

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

1178

ХАЛИЛОВА и др.

Таблица 2. Влияние добавок кислот Льюиса на региоселективность присоединения циклододеценолята лития к

левоглюкозенону.

Выход, %

№ п/п

t, °C

(1 экв.)

6а, б

7а, б

1^а

-78

CuI

-78

ZnCl₂

-78

Ti(Oi-Pr)₄

[3].

ТМС-эфир циклододеканона

9 реагирует с

протекает с индивидуальным продуктом

1,2-

левоглюкозеноном (1) (схема 4) в этих условиях с

присоединения. Так, после добавления диизопро-

образованием продуктов 1,4- и 1,2-присоединения

пиламида лития (LDA) к раствору 1,2-аддукта 4а, б

с выходами

28 и

4% соответственно. Как

в ТГФ при -78°С температуру реакционной смеси

оказалось, реакция протекает несколько эффек-

доводили до комнатной и перемешивали смесь до

тивнее и без длительного приготовления комплекс-

исчезновения исходного соединения. Выход

ной смеси TBAF

- молекулярные сита

4 Å,

аддукта Михаэля 3а, б в этом случае составил 33%.

достаточно присутствия TBAF.

С диастереомерными гидроксикетонами 7а, б

Следует отметить, что все превращения в

эта перегруппировка протекает с выходом 47%.

присутствии кислот Льюиса сопровождаются

Реакция осложняется ретроальдольным распадом,

образованием в той или иной степени продуктов

при этом выход циклододеканона составил 37%. При

деструкции.

резком доведении температуры смеси от -78°С до

комнатной эта реакция протекает с образо-ванием

С целью проверки возможности получения

аддукта Михаэля и продукта ретроальдольной

аддуктов Михаэля 3а, б перегруппировкой [11]

реакции - циклододеканона с выходами 19% и 77%

продуктов

1,2-присоединения

4а, б после

соответственно. Обработка раствора гидрокси-

взаимодействия циклогексенолята лития 8 с левог-

кетонов 7а, б в ТГФ при 0°С LDA приводит к

люкозеноном (1) реакционную смесь перемеши-

количественному ретроальдольному распаду.

вали при комнатной температуре до исчезновения

исходных соединений

4а, б. После обработки

Таким образом, оптимальным путем получения

смеси выделяли аддукты Михаэля 3а, б с выходом

аддуктов Михаэля левоглюкозенона с цикло-

17%. Более эффективно эта перегруппировка

гексаноном и циклододеканоном является взаимо-

Схема 3.

OSiMe₃

TBAF, THF, ^_78°C

3а, б

4а, б

молекулярные сита 4 Å

Схема 4.

OSiMe₃

TBAF, THF

6а, б

7а, б

^_78^oC

30%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

ПРИСОЕДИНЕНИЕ ЕНОЛЯТОВ И ЕНОЛСИЛИЛОВЫХ ЭФИРОВ ЦИКЛОАЛКАНОНОВ

1179

действие енолятов лития с левоглюкозеноном при

испарителе, остаток хроматографи-ровали на

-78°С в присутствии ZnCl₂. Дополнительные

силикагеле, используя метод колоночной

количества аддукта Михаэля можно получить

хроматографии. В качестве элюента использовали

после обработки LDA раствора продукта

1,2-

систему петролейный эфир - EtOAc (2:1). Выход

присоединения в ТГФ при -78°С и при посте-

аддуктов указан в табл. 1 и 2.

пенном повышении температуры до комнатной.

Общая методика присоединения ТМС-эфира

Оптимальный способ получения продукта

1,2-

циклогексанона или циклододеканона к

присоединения состоит в обработке левоглюко-

левоглюкозенону в присутствии смеси TBAF -

зенона енолятами лития в присутствии Ti(Oi-Pr)₄.

молекулярные сита, Å. Суспензию 1.3 моль 1.0 М

раствора TBAF в ТГФ и 0.08 г молекулярных сит 4 Å

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(предварительно растирали в порошок и сушили в

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записывали на спектро-

сушильном шкафу при 150°С в течение 2 ч) в

метре Bruker AM-300 с рабочими частотами 300

3.0 мл ТГФ перемешивали в течение ночи в атмос-

(¹Н) и 75.47 (¹³С) МГц и на спектрометре Bruker

фере аргона. На следующий день суспензию охлаж-

Avance III, 500 МГц, растворитель CDCl₃, исполь-

дали до -78°С и добавляли 1 моль левоглюкозе-

зование других растворителей указано в каждом

нона (1) и 1.2 моль триметилсилоксиэфира цикло-

конкретном случае. Для аналитической ТСХ

алканона 8 или 9 в 2.0 мл ТГФ. Через 5-10 мин

применяли пластины Sorbfil марки ПТСХ-АФ-А,

(контроль по ТСХ) температуру реакционной

изготовитель ЗАО «Сорбполимер» (г. Краснодар).

смеси доводили до комнатной, осадок отфильт-

Температуры плавления измеряли на приборе

ровывали, фильтрат разбавляли

3.0 мл воды,

Boëtius РНМК 05. Элементный анализ проводили

продукты реакции экстрагировали EtOAc (3×5.0 мл),

на СНNS(O)-анализаторе Евро-2000. Углы опти-

экстракт сушили MgSO₄, концентрировали на

ческого вращения измеряли на поляриметре Perkin

роторном испарителе, остаток хроматографиро-

Elmer-341.

вали на силикагеле, используя метод колоночной

хроматографии. В качестве элюента использовали

Очистку исходных веществ и растворителей

систему петролейный эфир - EtOAc (2:1).

проводили по известным методикам, [12-14] и они

имели константы, соответствующие литературным

Методика присоединения ТМС-эфира цикло-

данным [12-14].

додеканона к левоглюкозенону в присутствии

TBAF. К раствору 0.1 г (0.8 ммоль) левоглюко-

Общая методика присоединения цикло-

зенона (1) и 0.2 г (0.95 ммоль) триметилсилокси-

гексанона или циклододеканона к левоглю-

эфира циклододеканона (9) в 5.0 мл ТГФ при -78°С

козенону в присутствии кислот Льюиса. К

в атмосфере аргона добавляли 0.4 мл (0.4 ммоль)

раствору LDA, полученному в атмосфере аргона

1.0 М раствора TBAF в ТГФ. Через

5 мин

при -10°С из 1.8 моль диизопропиламина, 1.5 моль

(контроль по ТСХ) температуру реакционной смеси

2.0 М раствора n-BuLi в гексане в 3.0 мл ТГФ

доводили до комнатной, добавляли 5.0 мл воды,

после перемешивания в течение 30 мин при этой

продукты реакции экстрагировали EtOAc (3×7.0 мл),

температуре, добавляли раствор 1.2 моль цикло-

экстракт сушили MgSO₄, концентрировали на ро-

алканона в 1.0 мл ТГФ и продолжали перемеши-

торном испарителе, остаток хроматографировали

вание еще 30 мин. Температуру реакционной смеси

на силикагеле, используя метод колоночной

охлаждали до -78°С (0°С, табл. 1, п. 2), добавляли

хроматографии. В качестве элюента использовали

1.5 моль ZnCl₂ (табл. 1, п. 3; табл. 2, п. 3) [или 1.5

систему петролейный эфир - EtOAc (2:1). Выход

моль CuCN (табл. 1, п. 4); или 1.5 моль CuI (табл. 1,

0.073 г (30%) 1,4-аддуктов 6а, б и 0.017 г (7%) 1,2-

п. 5; табл. 2, п. 2); или 4.3 моль ГМФТА (табл. 1,

аддуктов 7а, б.

п. 6); или 1.5 моль Ti(Oi-Pr)4 (табл. 1, п. 7)] и

продолжали перемешивание ещё 10 мин при этой

Методика перегруппировки аддуктов

1,2-

температуре, затем добавляли 1 моль левоглюко-

присоединения 4а, б в аддукты Михаэля 3а, б. К

зенона (1) в 1.0 мл ТГФ. Через 5-15 мин (контроль

раствору LDA, полученному в атмосфере аргона

по ТСХ) реакционную массу обрабатывали насы-

при -10°С из 0.11 мл (0.72 ммоль) диизопропил-

щенным водным раствором NH₄Cl, продукты реак-

амина, 0.3 мл (0.60 ммоль) 2.0 М раствора n-BuLi в

ции экстрагировали EtOAc (3×5.0 мл), экстракт

гексане в 2.0 мл ТГФ, после перемешивания в

сушили MgSO₄, концентрировали на роторном

течение 30 мин, при -78°С добавляли раствор 0.09 г

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

1180

ХАЛИЛОВА и др.

(0.50 ммоль) аддуктов 4а, б в 1.0 мл ТГФ. Затем

2. Shafizadeh F., Ward D.D., Pang D. Carbohydr. Res.

температуру доводили до комнатной и продолжали

1982, 102, 217. doi 10.1016/S0008-6215(00)88064-7

перемешивание в течение ночи (~20 ч). Реакцион-

3. Халилова Ю.А., Тагиров А.Р., Доронина О.Ю.,

ную массу обрабатывали 3%-ным водным раство-

Спирихин Л.В., Салихов Ш.М., Валеев Ф.А. ЖОрХ.

2014,

50,

118.

[Khalilova Yu.A., Tagirov A.R.,

ром HCl, продукты реакции экстрагировали EtOAc

Doronina O.Yu., Spirikhin L.V., Salikhov Sh.M.,

(3×5.0 мл), экстракт сушили MgSO₄, концентриро-

Valeev F.A. Russ. J. Org. Chem. 2014, 50, 110.] doi

вали на роторном испарителе, остаток хроматог-

10.1134/S1070428014010217

рафировали на силикагеле, используя метод

4. House H.O., Crumrine D.S., Teranishi A.Y., Olmstead H.D.

колоночной хроматографии. В качестве элюента

J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3310. doi 10.1021/

использовали систему петролейный эфир-EtOAc

ja00791a039

(2:1). Выход 0.03 г (33%).

5. Narasaka K., Soai K., Aikawa Yu., Mukaiyama T. Bull.

Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 779. doi 10.1246/bcsj.49.779

БЛАГОДАРНОСТИ

6. Heiden D., Bozkus S., Klussmann M., Breugst M.

J. Org. Chem.

2017,

82,

4037. doi

10.1021/

Анализы выполнены на оборудовании ЦКП

acs.joc.7b00445

«Химия» УфИХ УФИЦ РАН г. Уфа.

7. Ito Y., Nakatsuka M., Saegusa T. J. Am. Chem. Soc.

1982, 104, 7609. doi 10.1021/ja00390a036

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

8. Nakamura E., Shimada J-i., Horiguchi Y., Kuwajima I.

Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3341. doi 10.1016/S0040-

Работа выполнена по теме

№ АААА-А17-

4039(00)86264-4

117011910022-5 госзадания и финансовой под-

9. Busch K., Groth U.M., Kühnle W., Schöllkopf U.

держке гранта Российского фонда фундаменталь-

Tetrahedron. 1992, 48, 5607. doi 10.1016/0040-4020

ных исследований (проект № 17-43-020166-р_а).

(92)80011-4

10. Garratt P.J., Neoh S.B. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

3257.

11. Trahanovsky W.S., Emeis S.L., Lee A.S. J. Org. Chem.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

1976, 41, 4043. doi 10.1021/jo00887a031

интересов.

12. Вайсберг А., Прооскауэр Э., Риддик Д., Тупс Э.

Органические растворители. М.: Наука, 1958.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

13. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976.

1. Халилова Ю.А., Спирихин Л.В., Салихов Ш.М.,

14. Riddick J.A., Bunger W.B., Sakano T.K. The

Валеев Ф.А. ЖОрХ. 2014, 50, 117. [Khalilova Yu.A.,

Techniques of Chemistry. Organic Solvents. Physical

Spirikhin L.V., Salikhov Sh.M., Valeev F.A. Russ.

Properties and Methods of Purification. New York,

J. Org. Chem.

2014,

50,

125.] doi

10.1134/

Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore: A. Wiley -

S1070428014010229

Interscience Publication, 1986.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019