ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 8, с. 1182-1187

УДК 547.54 + 547.56 + 541.112

СИНТЕЗ 2-МЕТОКСИ-

4-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ -

ПОЛУПРОДУКТА В ПОЛУЧЕНИИ КАРДИОТОНИКОВ

«СУЛЬМАЗОЛА» И «ИЗОМАЗОЛА»

Государственное учреждение «Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко»,

283114, Украина, г. Донецк, ул. Розы Люксембург 70

*e-mail: lomov_dmitrii@mail.ru

Поступила в редакцию 6 февраля 2019 г.

После доработки 1 апреля 2019 г.

Принята к публикации 12 апреля 2019 г.

Разработаны два альтернативных способа получения 2-метокси-4-(метилсульфанил)бензойной кислоты,

исходя из легкодоступных 4-метил-3-нитробензолсульфокислоты и 2-метил-5-нитрофенола, с общими

выходами

17% и

37% соответственно. Способ, исходящий из

2-метил-5-нитрофенола, более

технологичен и может быть использован в ресинтезе «Сульмазола» и «Изомазола».

Ключевые слова: сульмазол, изомазол, 2-метокси-4-(метилсульфанил)бензойная кислота, 2-(2-метокси-

4-метилсульфинил)фенилимидазо[4,5-b]пиридин, 2-(2-метокси-4-метилсульфинил)фенилимидазо[4,5-с]-

пиридин, ресинтез.

DOI: 10.1134/S0514749219080068

В 90-х годах прошлого века в клиническую

дальнейшем ему был присвоен код BWA-746C [5],

практику стран Европы и США был введен

и в данный момент он является действующим

новый кардиотонический препарат

«Сульма-

веществом кардиостимулирующего препарата

зол» (Sulmazole^®). Его действующим веществом

«Изомазол» (Izomazole^®).

является

2-(2-метокси-4-метилсульфинил)фенил-

имидазо[4,5-b]пиридин (1), который впервые был

Запатентовано несколько способов получения

синтезирован в 1976 г. и проходил фармаколо-

соединений 1 и 2 [1, 6-8], наиболее приемлемый из

гические испытания под кодом AR-L-115BS [1, 2].

которых заключается в циклизации о-диамино-

Позже в той или иной степени выраженная

пиридинов 3 и 4 с 2-метокси-4-(метилсульфанил)-

кардиостимулирующая активность была найдена у

бензойной кислотой (5) в среде полифосфорной

многих 2-арилпроизводных конденсированных азо-

кислоты или POCl₃. Окисление образующихся

тистых гетероциклов [3, 4], наиболее перспектив-

метилтиопроизводных

7 м-хлорпербензойной

ным из которых по результатам клинических

кислотой [1, 7, 8] или надуксусной кислотой [4]

испытаний стал 2-(2-метокси-4-метилсульфинил)-

приводит к целевым соединениям 1 и 2, причем

фенилимидазо[4,5-с]пиридин

(2) (схема

1). В

образование N-окисей не происходит (схема 2).

Схема 1.

MeO

N N

1182

СИНТЕЗ 2-МЕТОКСИ-4-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

1183

Схема 2.

COOH

MeO

NH₂

OMe

ПФК

RCOOOH

SMe

1, 2

или POCl₃

R = Me, 3-ClPh

X NH

X N

SMe

3, X = N, Y = CH;

6, X = N, Y = CH;

4, X=CH, Y=N.

7, X = CH, Y = N.

Изучены таутомерия, протонирование

[9],

группой (146.2 м.д.), и сигнал метильной группы

спектры ЯМР ¹Н и ¹³С соединений 1 и 2 [10], для

при 17.8 м.д. (схема 3).

установления путей метаболизма синтезированы

Диазотирование амина 10 нитритом натрия в

их меченные по углероду и кислороду аналоги

водной уксусной кислоте приводит к оксисульфо-

[11], проведен QSAR анализ соединения 1 и его

кислоте 11 с выходом 87%. В её спектре ЯМР ¹Н

производных [12].

наблюдается исчезновение сигналов протонов

Ключевым полупродуктом в получении

аминогруппы, в спектре ЯМР 13С наблюдается

соединений 1 и 2 является 2-метокси-4-(метилсуль-

сдвиг сигнала атома углерода, связанного с

фанил)бензойная кислота

(5), которая синтези-

оксигруппой, в более слабое поле (155.3 м.д.).

руется по единственному описанному способу

Метилирование оксисульфокислоты 11 избытком

сложным восьмистадийным путем [13, 14] с общим

диметилсульфата в щелочной среде с после-

выходом 28% исходя из метилового эфира 2,4-

дующим гидролизом образующегося in situ диме-

диоксибензойной кислоты с использованием пожа-

тилпроизводного приводит к метоксисуль-

ровзрывоопасного гидрида натрия и токсичного

фокислоте 12 с выходом 81%. В спектре ЯМР ¹Н

диметиламинотиокарбамоилхлорида.

соединения

12 наблюдается появление сигнала

протонов метоксигруппы при 3.77 м.д. В спектре

С целью ресинтеза «Сульмазола» и «Изома-

ЯМР ¹³С также наблюдается сигнал атома углерода

зола» в рамках реализации программы импорто-

метоксигруппы при 55.6 м.д.

замещения разработаны два альтернативных

метода получения кислоты 5, исходя из легко-

Окисление производного

12 перманганатом

доступных

4-метил-3-нитробензолсульфокислоты

калия в щелочной среде приводит к карбоновой

(8) и 2-метил-5-нитрофенола (9) [15].

кислоте 13 с выходом 67% (схема 4). В её спектре

ЯМР ¹Н отсутствует сигнал С-метильной группы.

Восстановление соединения

8 карбонильным

В спектре ЯМР ¹³С наблюдается появление сигнала

железом в водно-спиртовой среде приводит к

карбоксильной группы при 167.5 м.д.

амину 10 с выходом 94%. В его спектре ЯМР ¹Н,

помимо сигналов ароматических протонов и

Кипячение производного

13 с избытком

метильной группы, присутствует сигнал амино-

оксихлорида фосфора в течение 5 ч и последующая

группы (уш.с при 4.82 м.д.). В спектре ЯМР ¹³С

обработка водой приводит к сульфохлориду 14 с

амина 10 наблюдаются сигналы атомов углерода,

выходом 72%. В его спектре ЯМР ¹³С наблюдается

связанных с аминогруппой (147.0 м.д.), сульфо-

сигнал атома углерода при сульфохлоридной

Схема 3.

NO₂

NH₂

OMe

Fe/H₂O

NaNO₂

Me₂SO₄

AcOH

NaOH

SO₃H

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

1184

ЛОМОВ

Схема 4.

COOH

OMe

KMnO₄

POCl₃

Me₂SO₄

H₂O

H₂SO₄

SO₃H

SO₂Cl

SMe

группе (148.5 м.д.). При восстановлении сульфо-

легко протекает в 50% ацетонитриле. При таком

хлорида 14 цинком в разбавленной серной кислоте

способе проведения реакции 2-метокси-4-нитро-

образуется 2-метокси-4-сульфанилбензойная кис-

бензойная кислота (17) образуется с выходом 82%.

лота 15 с выходом 65%. В её спектре ЯМР ¹Н,

В её спектре ЯМР ¹Н наблюдается исчезновение

помимо сигналов ароматических протонов, наблю-

сигнала С-метильной группы, в спектре ЯМР ¹³С

дается появление сигнала протона карбоксильной

наблюдается появление сигнала карбоксильной

группы (уш.с при 10.64 м.д.) и меркаптогруппы

группы при 166.7 м.д. Восстановление кислоты 17

(синглет при

3.73 м.д.), а в спектре ЯМР 13С

карбонильным железом в водно-спиртовом

присутствует сигнал атома углерода при сульфа-

растворе приводит к амину 18 с 80% выходом. В

нильной группе

(141.3 м.д.). Исчерпывающее

его спектре ЯМР 1Н, помимо сигналов арома-

метилирование кислоты 15 избытком диметилсуль-

тических протонов и метоксигруппы, наблюдается

фата в щелочной среде с последующим гидролизом

появление сигнала протонов аминогруппы (синглет

приводит к целевому соединению 5 с выходом

при

5.89 м.д.). В спектре ЯМР 13С амина

83%. В его спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С наблюдается

присутствуют сигналы карбоксильной группы при

появление сигналов метилсульфанильной группы

166.8 м.д., метоксигруппы при 56.6 м.д. и атома

при 2.53 и 14.5 м.д. соответственно. По данному

углерода, связанного с аминогруппой при 155.0

способу

2-метокси-4-метилсульфанилбензойная

м.д. Диазотирование амина 18 нитритом натрия в

кислота 5 получается с общим выходом 17%.

соляной кислоте с последующим взаимодействием

образующейся диазониевой соли с этилксантоге-

Во втором способе синтеза 2-метокси-4-метил-

натом калия в условиях реакции синтеза тиофе-

сульфанилбензойной кислоты

(5)

исходным

нолов по Лейкарту [16] приводит к 2-метокси-4-

соединением служит

2-метил-5-нитрофенол

(9)

сульфанилбензойной кислоте 15 с выходом 78%

[15], метилирование которого диметилсульфатом в

(схема 6). Метилирование 15 избытком диметил-

щелочной среде приводит к метиловому эфиру 16 с

сульфата в щелочной среде с последующим

выходом 86% (схема 5). В спектре ЯМР ¹Н соеди-

гидролизом приводит к целевому соединению 5 с

нения 16 наблюдается появление сигнала метокси-

выходом 84% (общий выход 37%). Температуры

группы при 3.93 м.д., а в спектре ЯМР ¹³С - при

плавления и спектры ЯМР ¹Н и ¹³С соединений 15

56.8 м.д.

и 5 тождественны описанным выше.

Из-за ничтожной растворимости 2-метокси-1-

метил-4-нитробензола

16 в воде эффективно

Таким образом, исходя из 4-метил-3-нитробен-

провести окисление метильной группы перманга-

золсульфокислоты

(8), или из

2-метил-5-нитро-

натом калия в водной среде не удалось, однако оно

фенола (9) осуществлен альтернативный синтез 2-

Схема 5.

COOH

OMe

Me₂SO₄

KMnO₄

H₂O

NO₂

NH₂

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

СИНТЕЗ 2-МЕТОКСИ-4-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

1185

Схема 6.

COOH

NaNO₂,

OMe

H₂SO₄

Me₂SO₄

NaOH

EtO

NH₂

SMe

метокси-4-метилсульфанилбензойной кислоты (5)

при 0^оС и осторожно нагревали до 80-90°С до

с общими выходами 17 и 37% соответственно.

прекращения выделения азота. Упаривали досуха,

Вариант, исходящий из

2-метил-5-нитрофенола,

сухой остаток экстрагировали горячим бензолом,

более технологичен и может быть использован в

отгоняли досуха. Выход

87%, т.пл.

81-82°С

получении

2-метокси-4-(метилсульфанил)бензой-

(толуол). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.07 с

ной кислоты и ресинтезе

«Сульмазола» и

(3Н, СН₃), 6.90 д (1Н, Н⁵, J 7.6 Гц), 6.95 д (1Н, Н⁶, J

«Изомазола».

7.6 Гц), 7.10 с (1Н, Н²). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-

d₆), δ, м.д.: 16.3 (СН₃), 112.6 (С²), 116.3 (С⁶), 124.7

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(С⁴), 129.8 (С⁵), 147.1 (С¹), 155.3 (С³). Найдено, %:

С 44.51; Н 4.30. C₇H₈O₄S. Вычислено, %: C 44.67; Н

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записывали на приборе

4.28.

Bruker Avance II 400 с рабочей частотой 400 и

3-Метокси-4-метилбензолсульфокислота (12).

100 МГц соответственно в ДМСО-d₆ и CDCl₃ c

Растворяли 5.25 г (27.93 ммоль) оксисульфокис-

внутренним стандартом ТМС. Температуры плав-

лоты 11 в растворе 2.25 г NaOH в 40 мл воды. При

ления синтезированных соединений определены на

перемешивании и комнатной температуре прика-

нагревательном приборе типа Boetius и не под-

пывали 5.4 мл (57 ммоль) Me₂SO₄, давая повы-

вергались коррекции.

ситься температуре на 8-10°С. Выпавший осадок

3-Амино-4-метилбензолсульфокислота (10). К

диметилового эфира перемешивали 1 ч и нагревали

кипящему раствору 10 г (46.08 ммоль) 4-метил-3-

2 ч при 60-70°С до полного растворения. Охлаж-

нитробензолсульфокислоты (8) в смеси 60 мл н-

дали, через сутки отфильтровывали осадок. Выход

пропанола, 60 мл воды и 2.5 мл AcOH при переме-

81%, т.пл. 180-184°С (15%-ный HCl). Спектр ЯМР

шивании прибавляли порциями 12.2 г (218 мг ат.)

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.13 с (3Н, СН₃), 3.77 с (3Н,

карбонильного железа. По окончании прибавления

ОСН₃), 7.08 д (1Н, Н⁵, J 7.7 Гц), 7.12 д (1Н, Н⁶, J

железа темную суспензию перемешивали и

7.7 Гц), 7.15 с (1Н, Н²). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-

нагревали еще 2 ч. Охлаждали, отфильтровывали

d₆), δ, м.д.: 16.3 (СН3), 55.6 (ОСН3), 107.9 (С2),

от железного шлама. Водно-спиртовой раствор

117.8 (С⁶), 126.5 (С⁴), 129.9 (С⁵), 147.4 (С¹), 156.9

темного цвета кипятили с активированным углем,

(С³). Найдено, %: С

47.40; Н

5.03. C₈H₁₀O₄S.

фильтровали и упаривали досуха. Выход 94%, т.пл.

Вычислено, %: C 47.51; Н 4.98.

237-241°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

2-Метокси-4-сульфобензойная кислота (13). К

м.д.: 2.01 с (3Н, СН₃), 4.82 уш.с (2Н, NH₂), 6.70 д

раствору 5 г (24.75 ммол) сульфокислоты 12, 3.4 г

(1Н, Н⁵, J 8.0 Гц), 6.82 д (1Н, Н⁶, J 8.1 Гц), 6.91 с

(24.80 ммль) K₂CO₃ в 100 мл воды, нагретому до

(1Н, Н²). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 17.8

80°С, при перемешивании порциями присыпали

(СН₃), 112.1 (С²), 114.1 (С⁴), 121.8 (С⁶), 129.4 (С⁵),

8.5 г (53.79 ммоль) KMnO4. Оставляли на ночь,

146.2 (С¹), 147.0 (С³). Найдено, %: С 44.82; Н 4.87;

отфильтровывали от MnO₂, промывали водой,

N 7.44. C₇H₉NO₃S. Вычислено, %: C 44.91; Н 4.85;

фильтрат подкисляли 15%-ным HCl и упаривали

N 7.48.

досуха. Бесцветный остаток экстрагировали горячим

3-Гидрокси-4-метилбензолсульфокислота

метанолом. Спирт упаривали, остаток очищали из

(11). Раствор 10 г (53.47 ммоль) амина 10 в смеси

15%-го HCl. Выход 67%, т.пл. > 300°С. Спектр

30 мл AcOH и 100 мл воды, охлажденный до 0^оС,

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.81 с (3Н, ОСН₃), 7.22

диазотировали раствором

3.8 г

(55.07 ммоль)

д (1Н, Н⁶, J 7.7 Гц), 7.28 с (1Н, Н²), 7.59 д (1Н, Н⁵, J

NaNO₂ в 20 мл воды. Смесь выдерживали 30 мин

7.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 56.1

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

1186

ЛОМОВ

(ОСН₃), 109.9 (С²), 117.7 (С⁶), 121.8 (С⁴), 130.8 (С⁵),

нения 15 в 8 мл 10%-го раствора NaOH и медленно

152.9 (С¹), 157.9 (С³), 167.5 (COOH). Найдено, % :

прикапывали 1.9 мл (20 ммоль) Me2SO4, давая

С 41.27; Н 3.52. C₈H₈O₆S. Вычислено, % : C 41.38;

температуре повыситься на 8-10°С. Перемешива-

Н 3.47.

ние продолжали в течение 1 ч и нагревали смесь

при 90°С еще 3ч. Раствор экстрагировали CHCl₃,

4-Хлорсульфонил-2-метоксибензойная

экстракт сушили Na₂SO₄ и отгоняли досуха.

кислота (14). Смесь 3.3 г (14.22 ммоль) 13 и 10 мл

Остаток извлекали горячим бензолом. Выход 83%,

POCl₃ кипятили с обратным холодильником в тече-

т.пл. 110-112°С (бензол-гептан). Спектр ЯМР ¹Н

ние 5 ч до прекращения выделения HCl. Избыток

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.53 с (3Н, SСН₃), 3.82 с (3Н,

POCl₃ отгоняли досуха, остаток растворяли в воде

ОСН₃), 6.84 д (1Н, Н⁵, J 7.6 Гц), 6.90 с (1Н, Н³), 7.62

и экстрагировали CHCl₃, экстракт сушили Na₂SO₄ и

д (1Н, Н⁶, J 8.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ,

отгоняли досуха. Выход

72%, т.пл.

32-34°С

м.д.: 14.5 (SСН3), 56.2 (ОСН3), 109.3 (С5), 116.9

(гептан). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 4.17 с

(С³), 117.0 (С¹), 132.1 (С⁶), 145.7 (С⁴), 159.2 (С²),

(3Н, ОСН₃), 7.67 с (1Н, Н³),7.78 д (1Н, Н⁵, J 8.4 Гц),

167.1 (COOH). Найдено,

%: С

54.50; Н

5.10.

8.32 д (1Н, Н⁶, J 8.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃),

C₉H₁₀O₃S. Вычислено, %: C 54.53; Н 5.08.

δ, м.д.: 57.3 (ОСН3), 110.1 (С5), 119.4 (С3), 123.8

(С¹),

134.8 (С⁶),

148.5 (С⁴),

158.8 (С²),

165.6

2-Метокси-1-метил-4-нитробензол (16). Раст-

(COOH). Найдено, %: С 38.20; Н 2.83. C₈H₇ClO₅S.

воряли 10 г (65.36 ммоль) фенола 9 в растворе

Вычислено, %: C 38.33; Н 2.81.

2.68 г NaOH и 80 мл H2O. Прикапывали при

перемешивании 6.2 мл (65.36 ммоль) Me₂SO₄ и

2-Метокси-4-сульфанилбензойная кислота

нагревали 2 ч при 70-75°С, охлаждали, осадок

(15). а. К перемешиваемой суспензии

4 г

отфильтровывали. Продукт извлекали горячим

(15.97 ммоль) сульфохлорида 14 в 88 мл 25%-го

петролейным эфиром. Выход 86%, т.пл. 58-60°С.

раствора H₂SO₄, охлажденной до -5°С, присыпали

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 2.31 с (3Н, СН₃),

порциями 8 г (12.23 мг ат.) цинковой пыли. Выдер-

3.93 с (3Н, ОСН₃), 7.26 д (1Н, Н⁵, J 8.4 Гц), 7.67 с

живали 1 ч при -5°С, 30 мин при 20°С и 3 ч при

(1Н, Н³), 7.77 д (1Н, Н⁶, J 8.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С

70°С до полного растворения цинка. Смесь с

(CDCl₃), δ, м.д.: 16.7 (СН₃), 56.8 (ОСН₃), 104.7 (С³),

осадком арилтиола экстрагировали CHCl₃, экстракт

109.8 (С¹), 115.8 (С⁵), 130.5 (С⁶), 135.1 (С⁴), 157.9

сушили Na₂SO₄ и отгоняли досуха. Продукт

(С²). Найдено, %: С 57.41; Н 5.47; N 8.30. C₈H₉NO₃.

извлекали гептаном. Выход 65%, т.пл. 95-97°С.

Вычислено, %: C 57.48; Н 5.43; N 8.38.

б. Раствор 3.0 г (17.96 ммоль) амина 18 в 7 мл

конц. HCl, охлажденный до 0°С, диазотировали

2-Метокси-4-нитробензойная кислота (17). К

раствором 1.31 г (19.0 ммоль) NaNO₂ в 5 мл воды.

нагретому до 70-80°С раствору 5 г (29.94 ммоль)

К полученному раствору соли диазония прибав-

соединения 16 в 150 мл 50%-го ацетонитрила

ляли раствор 2.8 г (20 ммоль) этилксанотогената

порциями при перемешивании прибавляли 12.3 г

калия в 5 мл воды. Смесь перемешивали при 20°С

(77.84 ммоль) KMnO₄. Смесь нагревали до обесцве-

1 ч и выпавший сырой ксантогенат отфильтровы-

чивания, отфильтровывали от MnO₂, промывали

вали. Растворяли его в 25 мл этанола, прибавляли

его горячей водой на фильтре. Фильтрат подкис-

1.4 г (35.0 ммоль) NaOH и кипятили 7 ч. Спирт

ляли 10%-ным HCl, упаривали досуха, остаток

отгоняли досуха, остаток подкисляли

10%-ным

извлекали метанолом, спирт отгоняли досуха

AcOH и отфильтровывали. Извлекали гептаном.

Выход 82%, т.пл.

147-148°С. Спектр ЯМР 1Н

Выход

78%, т.пл.

96-97°С. Спектр ЯМР

¹Н

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.94 с (3Н, ОСН₃), 7.79-7.84 м

(CDCl₃), δ, м.д.: 3.73 с (1Н, SH), 4.06 с (3Н, ОСН₃),

(3Н, Н³, Н⁵, Н⁶). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ,

6.90 с (1Н, Н³), 6.98 д (1Н, Н⁵, J 8.0 Гц), 8.00 д (1Н,

м.д.: 56.9 (ОСН₃), 107.6 (С³), 115.5 (С⁵), 128.5 (С¹),

Н⁶, J 8.0 Гц), 10.64 уш.с (1Н, COOH). Спектр ЯМР

131.4 (С⁶), 150.3 (С4), 158.3 (С2), 166.7 (COOH).

¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 56.9 (ОСН₃), 111.0 (С⁵), 114.5

Найдено, %: С 48.62; Н 3.61; N 7.04. C₈H₇NO₅.

(С¹), 121.9 (С³), 134.1 (С⁶), 141.3 (С⁴), 158.2 (С²),

Вычислено, %: C 48.74; Н 3.58; N 7.10.

165.6 (COOH). Найдено,

%: С

52.05; Н

4.40.

4-Амино-2-метоксибензойная кислота

(18).

C₈H₈O₃S. Вычислено, %: C 52.16; Н 4.38.

Растворяли при перемешивании и нагревании 5 г

2-Метокси-4-(метилсульфанил)бензойная

(25.38 ммоль) 17 в смеси 60 мл пропанола, 30 мл

кислота (5). Растворяли при перемешивании при

H₂O и

1.25 мл AcOH. В атмосфере аргона

комнатной температуре 1.7 г (9.24 ммоль) соеди-

порциями вносили 5.4 г (96.43 мг ат.) карбониль-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

СИНТЕЗ 2-МЕТОКСИ-4-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

1187

ного железа. Выдерживали 3 ч, отфильтровывали

5. Allan G., Cambridge D., Follenfant M.J., Stone D.,

от железного шлама. Фильтрат упаривали досуха в

Whiting M.V. Br. J. Pharmacol. 1988, 93, 387. doi

10.1111/j.1476-5381.1988.tb11446.x

атмосфере аргона и остаток перекристаллизовыва-

6. Robertson D.W., Hayes J.S. Пат. 4 758 574 (1988).

ли из воды. Выход 80%, т.пл. 103-105°С. Спектр

США.

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.72 с (3Н, ОСН₃), 5.89

7. Robertson D.W., Hayes J.S. Пат. 4 904 785 (1990).

с (2Н, NH₂), 6.12 д (1Н, Н⁵, J 7.2 Гц), 6.20 с (1Н,

США.

Н³), 7.50 д (1Н, Н6, J 7.2 Гц), 11.43 уш.с (1Н,

8. Goedde J.A., Greene J.M. Пат. 4 740 599 (1988).

COOH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 56.6

США.

(ОСН₃), 96.7 (С³), 106.0 (С⁵), 106.2 (С¹), 134.3 (С⁶),

9. Barraclough P., Firmin D., Iyer R., King R.W.,

155.0 (С⁴), 161.7 (С²), 166.8 (COOH). Найдено, %: С

Lindon J.C., Nobbs M.S., Smith S., Wharton C.J.,

57.41; Н 5.45; N 8.30. C₈H₉NO₃. Вычислено, %: C

Williams J.M. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2. 1988,

57.48; Н 5.43; N 8.38.

1839. doi 10.1039/P29880001839

10. Lindon J.C., Williams J.M., Barraclough P., King W.R.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Nobbs M.S. Magn. Res. Chem. 1990, 28, 573. doi

10.1002/mrc.1260280703

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

11. Kau D., Krushinski J.H., Robertson D.W. J. Labelled

интересов.

Compd. Radiopharm. 1985, 22, 1045. doi 10.1002/

jlcr.2580221007

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

12. Pareek T., Bajaj A.V., Mandloi D. Der Pharma Chem.

2016, 8, 57.

1. Kutter E., Austel V., Diederen W. Пат. 3

985 891

13. Robertson D.W., Beedle E.E., Krushinski J.H.,

(1976). США.

Pollock G.D., Wilson H., Wyss V.L., Hayes J.S. J. Med.

2 Barraclough P., Black J., Cambridge D., Collard D.,

Chem. 1985, 28, 717. doi 10.1021/jm00383a006

Firmin D., Gerskowich P.V., Glen R.C., Giles H.,

14. Pátek M., Lebl M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3891. doi

Hill A.P., Hull R.A.D., Iyer R., King R.W., Kneen C.O.,

10.1016/S0040-4039(00)79406-8

Lindon J.C., Nobbs M.S., Randall P., Shah G.P.,

15. El-Araby M.E., Bernacki R.J., Makara G.M., Pera P.J.,

Smith S., Vine S.J., Whiting M.V., Williams J.M.

Anderson W.K. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2867.

J. Med. Chem. 1990, 33, 2231. doi 10.1021/jm00170a030

doi 10.1016/j.bmc.2004.03.048

3. Austel V., Heider J., Hauel N., Reiffen M., Diederen W.

16. Hintermann L. Comprehensive Organic Name Reaction

Пат. 4 766 130 (1988). США.

and Reagents. Ed. Wang Z. Weinheim: John Wiley &

4. King W.R. Пат. 4 603 139 (1986). США.

Sons, 2010, 2659. doi 10.1002/anie.201000292

Synthesis of 2-Methoxy-4-(methylsulfanyl)benzoic Acid

as a Semi-Product in Preparation of Cardiotonic Agents

“Sulmazole” and “Isomazole”

D. A. Lomov*

Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry, 283114, Ukraine, Donetsk, ul. R. Lyuksemburg 70

*e-mail: lomov_dmitrii@mail.ru

Received February 6, 2019; revised April 1, 2019; accepted April 12, 2019

Starting from readily available

4-methyl-3-nitrobenzenesulfonic acid and

2-methyl-5-nitrophenol, two

alternative approaches to synthesis of {2-metoxy-4-(methylaminobenzene)sulfonic acid} with total yield of 17%

and 37%, respectively, were developed. The latter is more process-oriented and can be used in resynthesis of

“Sulmazole” and “Isomazole”.

Keywords: sulmazole, izomazole, 2-methoxy-4-(methylsulfanyl)benzoic acid, 2-methoxy-4-(methylsulfinyl)-

phenylimidazo[4,5-b]pyridine, 2-methoxy-4-(methylsulfinyl)phenylimidazo[4,5-c]pyridine, resynthesis

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019