ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 8, с. 1229-1237

УДК 547.239

СИНТЕЗ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН,

СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТЫ ЦИКЛОГЕПТАНА

И БИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАНА - ИНГИБИТОРОВ

РАСТВОРИМОЙ ЭПОКСИДГИДРОЛАЗЫ

А. А. Вернигора^b, Г. М. Бутовa, b, *

^a Волжский политехнический институт (филиал) ФГБОУ ВО ВолгГТУ,

404121, Россия, г. Волжский, ул. Энгельса д. 42а

^b ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет»,

400005, Россия, г. Волгоград, пр. Ленина д. 28

*e-mail: butov@volpi.ru

Поступила в редакцию 16 марта 2019 г.

После доработки 28 мая 2019 г.

Принята к публикации 30 мая 2019 г.

Для оценки влияния липофильности различных частей молекул - ингибиторов эпоксидгидролазы -

синтезирована серия 1,3-дизамещенных мочевин, содержащих в своей структуре циклогептильный и

бицикло[2.2.1]гептильный фрагменты. Для синтеза использовали реакцию изоцианатов с

соответствующими аминами. Выходы целевых продуктов составили 78-94%.

Ключевые слова: камфора, норборнил, 1,3-дизамещенные мочевины, растворимая эпоксидгидролаза,

sEH.

DOI: 10.1134/S0514749219080123

Растворимая эпоксидгидролаза (sEH) человека

ингибиторов sEH (так называемая «левая» часть

является перспективной мишенью для лечения

молекулы) [7] является необходимым требованием

воспалительных процессов

[1]. Помимо этого,

для достижения высокой ингибирующей актив-

ингибирование sEH высокоселективными ингиби-

ности

[8]. Так, одним из первых соединений,

торами позволяет сохранить высокую концент-

способных ингибировать sEH в наномолярных

рацию метаболитов арахидоновой кислоты, что

концентрациях, была симметричная дицикло-

может положительно сказаться при лечении забо-

гексилмочевина (DCU, IC₅₀ 52 нмоль/л) [9, 10].

леваний почек и гипертонической болезни [2, 3].

Циклогептильный фрагмент ранее был исследован

Производные адамантана, содержащие различные

в структуре ингибиторов sEH немочевинного типа

функциональные группы, широко применяются в

[11]. Однако высокая липофильность делает такие

медицинской химии [4], а адамантилсодержащие

молекулы более предпочтительными мишенями

1,3-дизамещенные мочевины и их аналоги систе-

для цитохромов P450 [6].

матически исследуются в качестве ингибиторов

Следует отметить, что систематические иссле-

sEH

[5]. Однако, несмотря на высокую инги-

дования влияния липофильности на ингиби-

бирующую активность, такие соединения харак-

рующую активность мочевин не проводились. В

теризуются низкой водорастворимостью и быст-

данной работе в рамках исследования влияния

рым метаболизмом. В последние годы предприни-

липофильности

«левой» части молекулы на

маются попытки по модификации адамантильной

ингибирующую

активность в отношении sEH

части молекул ингибиторов sEH для устранения

осуществлен синтез и исследованы свойства 1,3-

существующих недостатков [6].

дизамещенных мочевин, содержащих в своей

Высокая липофильность одного из связанных с

структуре фрагмент циклогептана и бицикло[2.2.1]-

мочевинной группой фрагментов молекулы

гептана (норборнил). Борнильный фрагмент входит

1229

1230

БУРМИСТРОВ и др.

Таблица 1. Расчетные значения коэффициента липофильности для различных заместителей.

Заместитель

milogP^а

clogP^б

Циклогексил, 1

3.21

2.05

Циклогептил, 2

3.71

2.39

Норборнил, 3

2.13

1.96

Борнил, 4

3.26

2.89

Адамантил, 5

3.73

2.54

^а Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © Molinspiration Cheminformatics.

^б Рассчитан с помощью программы Property explorer (http://www.openmolecules.org).

в структуру камфоры и других природных

Синтез ингибиторов осуществляли по реакции

соединений.

изоцианатов с замещенными аминами. При этом

карбоциклические заместители 1-4 были связаны

Циклогептильный

2 и норборнильный

как с изоцианатной, так и с аминной группами.

фрагменты позволяют оценить влияние объемных

факторов заместителей и конформационных

Первоначально осуществлен синтез мочевины

эффектов при одинаковом числе углеродных

1а - структурного аналога ингибитора t-AUCB

атомов. Борнильная группа 4 является гомологом

транс-4-({4-[3-(адамант-1-ил)уреидо]циклогексил}-

норборнильной группы 3 и одновременно бицик-

окси)бензойная кислота [12], проявившего высо-

лическим изомером адамантильного радикала 5.

кую ингибирующую активность в отношении sEH

Все 3 группы не содержат в своей структуре ни

(схема 2). В процессе реакции наблюдалось обра-

доноров (HBD), ни акцепторов (HBA) водородных

зование побочной симметричной дициклогептил-

связей. Моноциклические заместители (цикло-

мочевины 1b. Однако, благодаря значительным

гексильная и циклогептильная группы

1 и

различиям в свойствах соединений 1a и 1b, их

также не являются плоскими группами. Наиболее

удалось разделить перекристаллизацией из этанола

выгодные конформации циклогексана (кресло) и

(симметричная мочевина 1b практически нераст-

циклогептана (твист-кресло) имеют объемные

ворима даже в горячем этаноле).

структуры (схема 1).

Норборнильный (бицикло[2.2.1]гептильный) 3 и

Приведенные в табл.

1 расчётные коэффи-

борнильный (1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептиль-

циенты липофильности, полученные по 2 незави-

ный) 4 фрагменты вводили в молекулы, используя

симым алгоритмам, свидетельствуют о том, что

в качестве исходных соединений гидрохлориды 2-

бициклическая структура 3 является менее липо-

аминобицикло[2.2.1]гептана

(2a, схема

3) и

фильной, чем моноциклическая 2, при одинаковом

амино-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана

(3a,

количестве углеродных атомов.

схема 4) соответственно.

Схема 1.

Циклогексил

Циклогептил Норборнил

Борнил

Адамантил

Схема 2.

NCO

H₂N

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

СИНТЕЗ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТЫ ЦИКЛОГЕПТАНА

1231

Схема 3.

NCO

ДМФА, Et₃N

F₃C

NH₂ HCl

8 ч, t_комн.

CF₃

NCO

Изоцианаты для реакций с бициклическими

L-, D-энантиомеры, а также рацемат, кроме того,

аминами были выбраны, исходя из ранее полу-

состоят из «+» и «-» региоизомеров. По данным

ченных результатов. Так, на основе

2-фтор-

ЯМР спектроскопии установлено, что L-3b на 78%,

фенилизоцианата [13] и 4-трифторметоксифенил-

а D-3b на 56% состоит из «+»-изомера. Раце-

изоцианата [12] ранее были получены ингибиторы

мический 3b содержит 62% «+»-изомера. Синтез

sEH с высокой активностью. Изоцианатэтилацетат

таких мочевин позволит оценить влияние опти-

позволяет проводить дальнейшую модификацию

ческой изомерии на активность соответствующих

полученных на его основе

1,3-дизамещенных

1,3-дизамещенных мочевин.

мочевин по сложноэфирной группе [14].

Ранее установлено, что наличие в молекуле

В синтезе мочевин 3b-d первоначально исполь-

двух

1,3-дизамещенных мочевинных групп

зовали рацемический амин

3а, представлявший

позволяет достигнуть высоких значений инги-

собой смесь L- и D-изомеров [15]. Ввиду того, что

бирующей активности [17]. Данный эффект наблю-

применение рацематов в медицине ограничено

дается благодаря способности второй мочевинной

[16], необходимо исследовать каждый из изомеров

группы образовывать дополнительные водородные

по отдельности. Для этого из энантиомерно чистых

связи в активном центре фермента

[17]. Для

аминов L-3a и D-3a были синтезированы

синтеза таких соединений амины 2a и 3a были

соответствующие 1,3-дизамещенные мочевины L-

введены в реакцию с 1,4-диизоцинатобутаном и

3b и D-3b (схема 5).

1,8-диизоцианатооктаном (схема 6).

Схема 4.

NCO

ДМФА, Et₃N

NCO

F₃C

8 ч, t_комн.

NH₂ HCl

CF₃

NCO

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

1232

БУРМИСТРОВ и др.

Схема 5.

NH₂ HCl

D-3a

NCO

ДМФА, Et₃N

D-3b

8 ч, t_комн.

NH₂ HCl

L-3a

L-3b

Схема 6.

R R

NH₂

HCl

OCN

NCO

ДМФА, Et₃N, 12 ч, t_комн.

2a, 3a

2e, 3e, 2f, 3f

R = H (2a); R = CH₃ (3a); R = H, Z = (CH₂)₄ (2e); R = H, Z = (CH₂)₈ (2f); R = CH₃, Z = (CH₂)₄ (3e); R = CH₃, Z = (CH₂)₈ (3f).

Реакцию проводили в среде безводного ДМФА

м.д. для «-»-изомера и 5.80 м.д. для «+»-изомера.

в течение 12 ч при комнатной температуре.

Влияние данного типа изомерии на протоны N³H,

расположенные у метиленового мостика, менее

Анализ спектров ЯМР ¹Н показал, «+»- и «-»-

ощутимо и составляет 5.71 м.д. для «+»-изомера и

региоизомерия влияет на величину сдвига всех

5.86 м.д. для «-»-изомера.

протонов N¹H и N³H мочевинных групп в

соединениях 2е, f, 3а и f. Так, для соединения 3е

Температура плавления соединения

2f (Z

сдвиги протонов, расположенных ближе к

(CH₂)₈; 215-216°C) на 66°C ниже, чем соединения

бициклическому фрагменту (N¹H), составляют 5.45

2e [Z = (CH₂)₄; 281-282°C], а температура плавле-

Таблица 2. Некоторые свойства и выходы синтезированных мочевин.

Соединение

сLogP^а

Температура плавления, °C

Выход, %

6.76

262-263

4.67

221-222

3.09

191-192

Ad 4.49 [13]

3.95

150-151

1.52

118-119

2.79

281-282

4.81

215-216

4.23

235-236

Ad 4.49 [13]

5.08

125-126

2.65

88-89

5.05

300-301

7.08

253-254

^а Коэффициент липофильности cLogP рассчитан по программе Molinspiration (www.molinspiration.com).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

СИНТЕЗ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТЫ ЦИКЛОГЕПТАНА

1233

ния соединения 3f [Z = (CH₂)₈; 253-254°C] на 47°C

вую колонку HP-5MS (длина 30 м, диаметр 0.25 мм,

ниже, чем соединения 3e [Z = (CH₂)₄; 300-301°C].

толщина слоя 0.5 мкм), газ-носитель - гелий. Прог-

Подобное снижение температуры плавления при

раммируемый нагрев колонки от 80 до 280°С,

удлинении цепи, соединяющей 2 уреидные группы,

температура испарителя 250°С. ЯМР ¹H спектры

ранее наблюдалось для диадамантилсодержащих

зарегистрированы на спектрометре

«Bruker

димочевин [18].

DRX500» (Германия) (500 МГц) в растворителе

DMSO-d₆; химические сдвиги

¹H приведены

Свойства полученных соединений представле-

относительно SiMe₄. Элементный анализ выполнен

ны в табл. 2.

на приборе «Perkin-Elmer Series II 2400» (США).

Коэффициент липофильности синтезированных

4-[4-(3-Циклогептилуреидо)-транс-цикло-

соединений находится в пределах 1.52-7.08, но для

гексилокси]бензойная кислота

(1a). К

0.1 г

большинства из них принимает значения меньше 5,

(0.72 ммоль) циклогептилизоцианата в 3 мл безвод-

что соответствует правилу Липински [19]. Соеди-

ного ДМФА прибавляли 0.17 г (0.72 ммоль) транс-

нения 1a и 3f содержат, помимо бициклического

(4-аминоциклогексил)оксибензойной кислоты и

радикала, другие высоколипофильные фрагменты.

0.2 г (2.0 ммоль, 0.28 мл) ТЭА. Реакционную смесь

При сравнении с аналогами, содержащими

выдерживали при комнатной температуре в

адамантильный фрагмент, заметна более низкая

течение 12 ч. После добавления 5 мл 1 н. HCl смесь

липофильность бициклических соединений 2b и

перемешивали в течение 1 ч. Выпавший белый

3b. Так коэффициент липофильности адаманта-

осадок отфильтровывали и промывали водой. Про-

новых аналогов соединений 2b (clogP 3.09) и 3b

дукт очищали перекристаллизацией из этанола.

(clogP 4.23) составляет 4.49 [13].

Выход 0.21 г (78%), т.пл. 221-222°C. Спектр ЯМР

Таким образом, синтезирована серия

1,3-

¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.22-1.53 м [12H, (CH₂)₆],

дизамещенных мочевин, перспективных в качестве

1.74 к (4H, 2CH₂, J 6.7 Гц), 1.86 д.д (2H, CH₂, J₁

ингибиторов sEH человека, содержащих в своей

3.2 Гц, J₂ 13.1 Гц), 2.02 д.д (2H, CH₂, J₁ 3.2 Гц, J₂

структуре циклогептильный и бицикло[2.2.1]геп-

13.1 Гц,), 3.36-3.44 м (1H, CH-NH), 3.51-3.60 м

тильный фрагменты. Замена адамантильного ради-

(1H, CH-NH), 4.38-4.45 м (1H, CH-O), 5.60 д (1H,

кала на циклогептильный 2 и бицикло[2.2.1]геп-

NH, J 8.0 Гц), 5.64 д (1H, NH, J 8.0 Гц), 7.01 д (2H,

тильный 3 позволит оценить влияние липофиль-

2CH_аром, J 8.8 Гц), 7.86 д (2H, 2CH_аром, J 8.8 Гц),

ности «левой» части молекулы на ингибирующую

12.55 уш.с [1H, C(O)OH]. Масс-спектр, m/z (I_отн,

активность соответствующих

1,3-дизамещенных

%): 374 (1) [М]⁺, 252 (5.8) [М - Ph-COOH]⁺, 237

мочевин в отношении растворимой эпоксидгидро-

(43.3) [M - O-Ph-COOH]⁺, 157 (11.6) [цикло-С₇Н₁₃-

лазы.

NH-C(O)-NH₂]⁺, 113 (16.7) [цикло-С₇Н₁₃-NH₂]⁺, 98

(22.1)

[цикло-С₇Н₁₄]⁺,

(100). Найдено, %: С

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

67.39; Н 8.05; N 7.51. C₂₁H₃₀N₂О₄. Вычислено, %: С

67.35; Н 8.07; N 7.48. М 374.47.

Исходные циклогептилизоцианат

1,4-диизо-

1-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(2-фторфе-

цианатобутан,

1,8-диизоцианатооктан,

2-фторфе-

нил)мочевина (2b) получена аналогично соеди-

нилизоцианат,

4-трифторметоксифенилизоцианат,

нению 1a из 0.2 г (1.35 ммоль) гидрохлорида 2-

изоцианат этилацетат производства фирмы

аминобицикло[2.2.1]гептана, 0.18 г (1.31 ммоль) 2-

«Aldrich» использовали без очистки.

2-Амино-

фторфенилизоцианата и 0.29 г (2.88 ммоль, 0.4 мл)

бицикло[2.2.1]гептан, а также L(±)-, D(±)- и DL(±)-

ТЭА в 3 мл безводного ДМФА. Выход 0.3 г (92%),

2-амино-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан полу-

т.пл. 191-192°C. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ,

чены по известной методике [15] из коммерчески

м.д.: 1.08-1.60 м (7H, CH₂-CH-CH₂-CH₂), 1.66 д.д

доступных

2-оксобицикло[2.2.1]гептана, L(±)-,

(1H, CH-CH₂-CH, J₁ 2.0 Гц, J₂ 8.0 Гц), 1.69 д.д (1H,

D(±)- и DL(±)-камфоры соответственно.

CH-CH₂-CH, J₁ 2.0 Гц, J₂ 8.0 Гц), 1.94-2.01 м (1H,

Строение полученных соединений подтверж-

CH-СH-NH), 3.46 т (1H, СH-NH, J 7.6 Гц), 6.60 д

дали с помощью спектроскопии ЯМР на ядрах ¹Н,

(1H, СH-NH, J 7.1 Гц), 6.90 к (1H, C⁴H_аром, J 7.2 Гц),

¹³C и ¹⁹F, хроматомасс-спектрометрии и элемент-

7.06 т (1H, C5Hаром, J 8.0 Гц), 7.12-7.18 м (1H,

ного анализа. Масс-спектры регистрировали на

C³H_аром),

8.07 с (1H, NH-Ph), 8.12-8.16 м (1H,

хроматомасс-спектрометре «Agilent GC 5975/MSD

C⁶H_аром). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.: -131.69

7820» (США). Использовали капиллярную кварце-

(1F). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 248 (40.4) [М]⁺, 111

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

1234

БУРМИСТРОВ и др.

(100)

[C₆H₄FNH₂]⁺/[C₇H₁₁NH₂]⁺. Найдено,

%: С

2.4 Гц). Спектр ЯМР

¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.:

67.70; Н

6.92; N

11.24; F

7.60. C₁₄H₁₇FN₂О.

–131.45 (1F, «+»), -131.82 (1F, «-»). Масс-спектр,

Вычислено, %: С 67.72; Н 6.90; N 11.28; F 7.65. М

m/z (I_отн, %): 290 (31.7) [М]⁺, 275 (1.2) [М - CH₃]⁺,

248.30.

111 (100) [C₆H₄FNH₂]⁺. Найдено, %: С 70.28; Н

7.99; N 9.68; F 6.51. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С

DL(±)-1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

70.32; Н 7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

2-ил)-3-(2-фторфенил)мочевина

(3b) получена

аналогично соединению 1a из 0.3 г (1.58 ммоль)

D(±)-1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2

гидрохлорида DL(±)-2-амино-1,7,7-триметилби-

-ил)-3-(2-фторфенил)мочевина (D-3b) получена

цикло[2.2.1]гептана, 0.21 г (1.53 ммоль) 2-фторфе-

аналогично соединению 1a из 0.2 г (1.05 ммоль)

нилизоцианата и 0.36 г (3.59 ммоль, 0.5 мл) ТЭА в

гидрохлорида D(±)-2-амино-1,7,7-триметилби-

5 мл безводного ДМФА. Выход 0.41 г (92%), т.пл.

цикло[2.2.1]гептана, 0.14 г (1.02 ммоль) 2-фторфе-

235-236°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.76

нилизоцианата и 0.22 г (2.15 ммоль, 0.3 мл) ТЭА в

c (3H, «-» CH₃), 0.81 д (6H, «-» 2CH₃, J 3.4 Гц),

3 мл безводного ДМФА. Выход 0.27 г (92%), т.пл.

0.85 с (3H, «+» CH₃), 0.91 д (6H, «+» 2CH₃, J 2.7 Гц),

229-230°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.76

1.09-1.19 м (2H, «-» CH₂), 1.27-1.33 м (2H, «-»

c (3H, «-» CH₃), 0.81 д (6H, «-» 2CH₃, J 3.4 Гц),

CH₂), 1.49-1.56 м (2H, «+» CH₂), 1.61-1.69 м (2H,

0.85 с (3H, «+» CH3), 0.91 д (6H, «+» 2CH3, J

«±» CH₂), 1.71-1.78 (2H, «+» CH₂), 2.21-2.28 м [1H,

2.7 Гц), 1.11-1.19 м (2H, «-» CH₂), 1.27-1.33 м (2H,

CH-C(CH₃)₂], 3.67-3.71 м (1H, «-» CH-NH), 3.95-

«-» CH₂), 1.49-1.55 м (2H, «+» CH₂), 1.61-1.69 м

3.99 м (1H, «+» CH-NH), 6.42 д (1H, «-» CH-NH, J

(2H, «±» CH₂), 1.71-1.78 (2H, «+» CH₂), 2.21-2.28 м

8.5 Гц), 6.74 д (1H, «+» CH-NH, J 8.7 Гц), 6.86-6.91

[1H, CH-C(CH₃)₂], 3.64-3.70 м (1H, «-» CH-NH),

м (1H, Hаром), 7.06 т (1H, Hаром, J 7.8 Гц), 7.13-7.19 м

3.95-3.99 м (1H, «+» CH-NH), 6.42 д (1H, «-» CH-

(1H, Hаром), 8.16-8.21 м (1H, Hаром), 8.26 д (1H, «+»

NH, J 8.5 Гц), 6.74 д (1H, «+» CH-NH, J 8.7 Гц),

NH-Ph-F, J 2.6 Гц), 8.41 уш.c (1H, «-» NH-Ph-F).

6.86-6.91 м (1H, Hаром), 7.05 т (1H, Hаром, J 7.8 Гц),

Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 13.72, 18.52

7.13-7.19 м (1H, Hаром), 8.16-8.21 м (1H, H

аром), 8.25

(2CH₃), 19.81 (CH₃), 27.53, 28.06, 37.45 (C-CH₃),

д (1H, «+» NH-Ph-F, J 2.5 Гц), 8.41 д (1H, «-» NH-

44.36 (CH-NH), 53.49 [C(CH₃)₂], 56.34 [CH-C(CH₃)₂],

Ph-F, J 2.3 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.:

114.61 (Cаром), 119.59 (Cаром), 121.03 (C

аром), 124.36

-131.45 (1F, «+»), -131.82 (1F, «-»). Масс-спектр,

4аром),

128.60 (C

5аром),

150.39 (C-F), 154.84 (C=O).

m/z (I_отн, %): 290 (38.3) [М]⁺, 275 (1.8) [М - CH₃]⁺,

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 290 (51.9) [М]⁺, 275 (2.4)

111 (100) [C₆H₄FNH₂]⁺. Найдено, %: С 70.30; Н

[М - CH₃]⁺, 111 (100) [C₆H₄FNH₂]⁺. Найдено, %: С

8.01; N 9.63; F 6.55. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С

70.29; Н 8.00; N 9.69; F 6.50. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычис-

70.32; Н 7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

лено, %: С 70.32; Н 7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

1-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-[4-(трифтор-

L(±)-1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2

метокси)фенил]мочевина

(2c) получена анало-

-ил)-3-(2-фторфенил)мочевина (L-3b) получена

гично соединению 1a из 0.2 г (1.35 ммоль) гидро-

аналогично соединению 1a из 0.2 г (1.05 ммоль)

хлорида

2-аминобицикло[2.2.1]гептана,

0.27 г

гидрохлорида L(±)-2-амино-1,7,7-триметилбицикло-

(1.33 ммоль) 4-трифторметоксифенилизоцианата и

[2.2.1]гептана, 0.14 г (1.02 ммоль) 2-фторфенилизо-

0.29 г (2.88 ммоль, 0.4 мл) ТЭА в 3 мл безводного

цианата и 0.22 г (2.15 ммоль, 0.3 мл) ТЭА в 3 мл

ДМФА. Выход 0.37 г (90%), т.пл.

150-151°C.

безводного ДМФА. Выход 0.275 г (93%), т.пл. 240-

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.08-1.60 м

241°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.76 c

(7H, CH₂-CH-CH₂-CH₂), 1.66 д.д (1H, CH-CH₂-

(3H, «-» CH₃), 0.81 д (6H, «-» 2CH₃, J 3.4 Гц), 0.86

CH, J₁ 2.0 Гц, J₂ 8.0 Гц), 1.69 д.д (1H, CH-CH₂-CH,

с (3H, «+» CH₃), 0.91 д (6H, «+» 2CH₃, J 2.7 Гц),

J₁ 2.0 Гц, J₂ 8.0 Гц), 1.94-2.01 м (1H, CH-СH-NH),

1.13-1.19 м (2H, «-» CH₂), 1.29-1.34 м (2H, «-» CH₂),

3.46 т (1H, СH-NH, J 7.6 Гц), 6.15 д (1H, СH-NH, J

1.49-1.56 м (2H, «+» CH₂), 1.61-1.69 м (2H, «±» CH₂),

7.0 Гц), 7.21 д (2H, 2CH_аром, J 9.1 Гц), 7.46 д (2H,

1.71-1.78 (2H, «+» CH₂), 2.21-2.28 м [1H, CH-C

2CH_аром, J 9.1 Гц,), 8.38 с (1H, NH-Ph). Спектр ЯМР

(CH₃)₂], 3.67-3.71 м (1H, «-» CH-NH), 3.94-3.99 м

¹⁹F (DMSO-d₆), δ, м.д.: -57.58 (3F). Масс-спектр,

(1H, «+» CH-NH), 6.41 д (1H, «-» CH-NH, J

m/z (I_отн, %): 314 (45.6) [М]⁺, 295 (1.3) [М - F]⁺, 203

8.5 Гц), 6.73 д (1H, «+» CH-NH, J 8.7 Гц), 6.85-6.92

(8.4) [F₃C-O-Ph-NCO]⁺, 177 (100) [F₃C-O-Ph-NH₂]⁺.

м (1H, Hаром), 7.05 т (1H, Hаром, J 7.8 Гц), 7.13-7.19

Найдено, %: С 57.34; Н 5.41; N 8.87; F 18.08.

м (1H, H^аром), 8.14-8.20 м (1H, H^аром), 8.25 д (1H,

C₁₅H₁₇F₃N₂О₂. Вычислено, %: С 57.32; Н 5.45; N

«+» NH-Ph-F, J 2.6 Гц), 8.41 д (1H, «-» NH-Ph-F, J

8.91; F 18.13. М 314.30.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

СИНТЕЗ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТЫ ЦИКЛОГЕПТАНА

1235

1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-

соединению 1a из 0.3 г (1.58 ммоль) гидрохлорида

3-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина

(3c)

2-амино-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептана, 0.2 г

получена аналогично соединению

1a из

0.3 г

(1.55 ммоль) изоцианата этилацетата и

0.36 г

(1.58 ммоль) гидрохлорида 2-амино-1,7,7-триме-

(3.59 ммоль, 0.5 мл) ТЭА в 5 мл безводного

тилбицикло[2.2.1]гептана, 0.32 г (1.57 ммоль) 4-

ДМФА. Выход 0.39 г (89%), т.пл. 88-89°C. Спектр

трифторметоксифенилизоцианата и 0.36 г (3.59 ммоль,

ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.75 c (3H, «-» CH₃),

0.5 мл) ТЭА в 5 мл безводного ДМФА. Выход 0.5 г

0.78 c (6H, «-» 2CH₃), 0.83 с (3H, «+» CH₃), 0.87 д

(90%), т.пл. 125-126°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-

(6H, «+» 2CH₃, J 3.6 Гц), 1.04-1.16 м (2H, «-» CH₂),

d₆), δ, м.д.: 0.75 c (3H, «-» CH₃), 0.80 уш.c (6H, «-»

1.18 т (3H, CH₃-CH₂-O, J 7.1 Гц), 1.21-1.28 м (2H,

2CH₃), 0.85 с (3H, «+» CH₃), 0.91 д (6H, «+» 2CH₃, J

«-» CH₂), 1.43-1.50 м (2H, «+» CH₂), 1.56-1.63 м

3.6 Гц), 1.09-1.21 м (2H, «-» CH₂), 1.26-1.33 м (2H,

(2H, «±» CH₂), 1.64-1.70 (2H, «+» CH₂), 2.12-2.20 м

«-» CH₂), 1.49-1.56 м (2H, «+» CH₂), 1.61-1.69 м

[1H, CH-C(CH₃)₂], 3.54-3.59 м (1H, «-» CH-NH),

(2H, «±» CH₂), 1.70-1.78 (2H, «+» CH₂), 2.20-2.28 м

3.68-3.71 м (1H, «+» CH-NH), 3.76 уш.с (2H, NH-

[1H, CH-C(CH₃)₂], 3.64-3.70 м (1H, «-» CH-NH),

CH₂), 4.08 к (2H, CH₃-CH₂-O, J 7.1 Гц), 5.83 д (1H,

3.94-4.00 м (1H, «+» CH-NH), 6.00 д (1H, «-» CH-

«-» CH-NH, J 8.6 Гц), 6.03 уш.с (1H, NH-CH₂),

NH, J 8.6 Гц), 6.35 д (1H, «+» CH-NH, J 8.8 Гц),

6.20 д (1H, J 8.8 Гц, «+» CH-NH). Спектр ЯМР ¹³C

7.20 д (2H, «-» 2CH_аром, J 8.8 Гц), 7.29 д (2H, «+»

(DMSO-d₆), δ, м.д.:

11.68 (CH₃-CH₂-O),

13.68,

2CH_аром, J 8.8 Гц), 7.47 д (2H, «-» 2CH_аром, J 9.1 Гц),

18.51 (2CH₃), 19.88 (CH₃), 27.47, 28.03, 37.36 (C-

7.57 д (2H, «+» 2CH_аром, J 9.0 Гц), 8.62 c (1H, «+»

CH₃), 41.59 [CH₂-C(O)-O], 44.36 (CH-NH), 53.53

NH-Ph), 8.76 c (1H, «-» NH-Ph). Спектр ЯМР ¹³C

[C(CH₃)₂], 56.48 [CH-C(CH₃)₂], 60.17 (CH₃-CH₂-O),

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 13.70, 18.50 (2CH₃), 19.80 (CH₃),

157.99 [NH-C(O)-NH], 171.26 [CH₂-C(O)-O]. Масс-

27.54, 28.01, 37.36 (C-CH₃), 44.36 (CH-NH), 53.41

спектр, m/z (I_отн, %): 282 (73.4) [М]⁺, 254 (100) [М -

[C(CH₃)₂], 56.25 [CH-C(CH3)2], 118.11 (3,5-Cаром),

C₂H₄]⁺,

237

(12.4)

[М

- C₂H₅O]⁺,

180

(5.3)

121.64 (2,6-C_аром), 139.96 (CF₃), 141.89 (C-NH_аром),

[C₁₀H₁₇NCO]⁺,

152

(7.1)

[C₁₀H₁₇NH]⁺,

136

(18.3)

154.70 (C=O), 155.11 (C-O_аром). Масс-спектр, m/z

[C₁₀H₁₆]⁺, 121 (34.8) [C₉H₁₃]⁺, 104 (72) [NH₂-CH₂-

(I_отн, %): 356 (94.8) [М]⁺, 341 (4.1) [М - CH₃]⁺, 308

C(O)O-C₂H₅]⁺. Найдено, %: С 63.78; Н 9.32; N 9.89.

(12.6) [M - 2CH₃-F]⁺, 203 (12.2) [F₃C-O-Ph-NCO]⁺,

C₁₅H₂₆N₂О₃. Вычислено, %: С 63.80; Н 9.28; N 9.92.

177 (100) [F₃C-O-Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 60.70;

М 282.38.

Н 6.47; N 7.90; F 16.02. C₁₈H₂₃F₃N₂О₂. Вычислено,

1,1'-(Бутан-1,4-диил)бис{3-(бицикло[2.2.1]геп-

%: С 60.66; Н 6.50; N 7.86; F 15.99. М 356.38.

тан-2-ил)мочевина}

(2e) получена аналогично

2-(3-Бицикло[2.2.1]гептан-2-илуреидо)этил-

соединению 1a из 0.2 г (1.35 ммоль) гидрохлорида

ацетат (2d) получен аналогично соединению 1a из

2-аминобицикло[2.2.1]гептана, 0.09 г (0.64 ммоль)

0.2 г (1.35 ммоль) гидрохлорида 2-аминобицикло-

1,4-диизоцианатобутана и 0.29 г (2.88 ммоль, 0.4 мл)

[2.2.1]гептана,

0.17 г

(1.32 ммоль) изоцианата

ТЭА в 3 мл безводного ДМФА. Выход 0.22 г

этилацетата и 0.29 г (2.88 ммоль, 0.4 мл) ТЭА в

(95%), т.пл. 281-282°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-

3 мл безводного ДМФА. Выход 0.28 г (88%), т.пл.

d₆), δ, м.д.: 1.03-1.55 м (14H, CH₂-CH-CH₂-CH₂),

118-119°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.08-

1.32 к (4H, 2CH₂, J 2.3 Гц), 1.56 д.д (2H, 2CH-CH₂-

1.60 м (7H, CH₂-CH-CH₂-CH₂), 1.28 т (3H, CH₃, J

CH, J₁ 2.0 Гц, J₂ 8.0 Гц), 1.59 д.д (2H, 2CH-CH₂-

7.1 Гц), 1.76 д.д (1H, CH-CH₂-CH, J₁ 2.0 Гц, J₂

CH, J₁ 2.0 Гц, J₂ 8.0 Гц), 1.84-1.91 м (2H, 2CH-СH-

8.0 Гц), 1.79 д.д (1H, CH-CH₂-CH, J₁ 2.0 Гц, J₂

NH), 2.92-2.98 м (4H, 2CH₂-NH), 3.74-3.81 м (2H,

8.0 Гц), 2.04-2.11 м (1H, CH-СH-NH), 3.46 уш.с

2СH-NH), 5.57 т (2H, 2NH, J 5.5 Гц), 5.57 д (2H,

(1H, СH-NH), 3.99 т (2H, CH₂-NH, J 4.8 Гц), 4.21 к

2NH, J 6.5 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 362 (72.9)

(2H, CH₃-CH₂-O, J 7.1 Гц), 4.62 уш.с (1H, NH), 4.97

[М]⁺, 252 (59.6) [М - C₇H₁₁NH]⁺, 224 (25.6) [M -

уш.с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 240 (57.8)

C₇H₁₁NCO]⁺, 115 (36.1)

[NH₂-(CH₂)₄-NCO]⁺,

110

[М]⁺, 225 (0.6) [М - CH₃]⁺, 211 (7.0) [М - C₂H₅]⁺,

(100) [C₇H₁₁NH]⁺. Найдено, %: С 66.23; Н 9.41; N

195 (16.6) [М - C₂H₅O]⁺, 110 (21.5) [C₇H₁₁NH]⁺, 104

15.50. C₂₀H₃₄N₄О₂. Вычислено, %: С 66.26; Н 9.45;

(100) [NH₂-CH₂-C(O)O-C₂H₅]⁺, 95 (12.8) [C₇H₁₁]⁺.

N 15.46. М 362.51.

Найдено, %: С 60.03; Н 8.36; N 11.62. C₁₂H₂₀N₂О₃.

1,1'-(Бутан-1,4-диил)бис{3-(1,7,7-триметилби-

Вычислено, %: С 59.98; Н 8.39; N 11.66. М 240.30.

цикло[2.2.1]гептан-2-ил)мочевина} (3e) получена

2-{3-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-

аналогично соединению 1a из 0.3 г (1.58 ммоль)

ил)уреидо}этилацетат

(3d) получен аналогично

гидрохлорида

2-амино-1,7,7-триметилбицикло-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

1236

БУРМИСТРОВ и др.

[2.2.1]гептана,

0.11 г

(0.78 ммоль)

1,4-диизо-

ТЭА в 5 мл безводного ДМФА. Выход 0.35 г

цианатобутана и 0.36 г (3.59 ммоль, 0.5 мл) ТЭА в

(92%), т.пл. 253-254°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-

5 мл безводного ДМФА. Выход 0.33 г (94%), т.пл.

d₆), δ, м.д.: 0.69 c (3H, «+» CH₃), 0.73 c (3H, «-»

300-301°C. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0.68

CH₃), 0.77 c (3H, «-» CH₃), 0.82 c (3H, «+» CH₃),

c (3H, «+» CH₃), 0.73 c (3H, «-» CH₃), 0.77 c (3H, «-»

0.85 c (3H, «-» CH₃), 0.87 c (3H, «+» CH₃), 1.06-1.15

CH₃), 0.82 c (3H, «+» CH₃), 0.85 c (3H, «-» CH₃),

м (2H, «-» CH₂), 1.18-1.25 м (2H, «-» CH₂), 1.24

0.87 c (3H, «+» CH₃), 1.06-1.15 м (2H, «-» CH₂),

уш.c (8H, 4CH₂), 1.33 уш.с (4H, 2CH₂), 1.40-1.50 м

1.18-1.25 м (2H, «-» CH₂), 1.30-1.35 м (4H, 2CH₂),

(2H, «+» CH₂), 1.55-1.62 м (2H, «±» CH₂), 1.56-1.70

1.40-1.50 м (2H, «+» CH₂), 1.55-1.62 м (2H, «±»

(2H, «+» CH₂), 2.12-2.19 м [1H, CH-C(CH₃)₂], 2.95

CH₂), 1.56-1.70 (2H, «+» CH₂), 2.12-2.19 м [1H, CH-

уш.с (4H, 2CH₂-NH), 3.57 уш.с (1H, «-» CH-NH),

C(CH₃)₂], 2.96 уш.с (4H, 2CH2-NH), 3.55-3.60 м

3.87 уш.с (1H, «+» CH-NH), 5.43 д (1H, «-» CH-

(1H, «-» CH-NH), 3.87 уш.с (1H, «+» CH-NH), 5.45

NH, J 8.6 Гц), 5.67 уш.с (1H, «+» NH-CH₂), 5.77 д

д (1H, «-» CH-NH, J 8.6 Гц), 5.71 уш.с (1H, «+» NH-

(1H, «+» CH-NH, J 9.0 Гц), 5.79 уш.с (1H, «-» NH-

CH₂), 5.80 д (1H, «+» CH-NH, J 9.0 Гц), 5.86 уш.с

CH₂). Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ, м.д.: 13.67,

(1H, «-» NH-CH₂). Спектр ЯМР ¹³C (DMSO-d₆), δ,

18.53

(4CH₃),

19.89

(2CH₃),

26.40

(2CH₂), 27.51,

м.д.: 13.73, 18.54 (4CH₃), 19.90 (2CH₃), 27.48, 27.62

28.06, 28.83 (4CH₂), 37.57 (2C-CH₃), 39.19 (CH₂-

(CH₂), 27.68 (CH2), 28.06, 37.56 (2C-CH3), 39.03

NH), 39.24 (CH₂-NH), 44.34 (2CH-NH), 53.39 [2C

(NH-CH₂), 39.08 (NH-CH₂), 44.37 (2CH-NH), 53.32

(CH₃)₂], 56.35 [2CH-C(CH₃)₂], 158.24 (2C=O). Масс-

[2C(CH₃)₂],

56.28

[2CH-C(CH₃)₂], 158.18 (2C=O).

спектр, m/z (I_отн, %): 502 (100) [М]⁺, 367 (32.1) [М -

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 446 (100) [М]⁺, 294 (78)

C₁₀H₁₆]⁺,

350

(50.5)

[M - C₁₀H₁₇NH]⁺,

152

(14)

[М - C₁₀H₁₇NH]⁺, 152 (20.2) [C₁₀H₁₇NH]⁺. Найдено,

[C₁₀H₁₇NH]⁺. Найдено, %: С 71.70; Н 10.79; N 11.15.

%: С

69.88; Н

10.42; N

12.51. C₂₆H₄₆N₄О₂.

C₃₀H₅₄N₄О₂. Вычислено, %: С 71.67; Н 10.83; N

Вычислено, %: С 69.91; Н 10.38; N 12.54. М 446.67.

11.14. М 502.78.

1,1'-(Октан-1,8-диил)бис{3-(бицикло[2.2.1]-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

гептан-2-ил)мочевина} (2f) получена аналогично

соединению 1a из 0.2 г (1.35 ммоль) гидрохлорида

Работа выполнена при финансовой поддержке

2-аминобицикло[2.2.1]гептана, 0.13 г (0.66 ммоль)

Минобрнауки РФ в рамках базовой части

1,8-диизоцианатооктана и

0.29 г

(2.88 ммоль,

государственного задания на 2017-2019 гг. (проект

0.4 мл) ТЭА в 3 мл безводного ДМФА. Выход

4.7491.2017/БЧ).

0.26 г (94%), т.пл. 215-216°C. Спектр ЯМР 1Н

(DMSO-d₆), δ, м.д.: 1.03-1.55 м (14H, CH₂-CH-CH₂-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

CH₂), 1.23 уш.с (8H, 4 CH₂), 1.32 к (4H, 2CH₂, J

2.3 Гц), 1.56 д.д (2H, 2CH-CH₂-CH, J₁ 2.0 Гц, J₂

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

8.0 Гц), 1.59 д.д (2H, 2CH-CH₂-CH, J₁ 2.0 Гц, J₂

интересов.

8.0 Гц), 1.84-1.91 м (2H, 2CH-СH-NH), 2.92-2.98 м

(4H, 2CH₂-NH), 3.74-3.81 м (2H, 2СH-NH), 5.53

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

уш.с (2H, 2NH), 5.64 д (2H, 2NH, J 6.8 Гц). Масс-

спектр, m/z (I_отн, %): 418 (100) [М]⁺, 308 (67) [М -

1. Schmelzer K.R., Kubala L., Newman J.W., Kim I.H.,

C₇H₁₁NH]⁺, 280 (21.5) [М - C₇H₁₁NCO]⁺, 265 (19.6)

Eiserich J.P., Hammock B.D. Proc. Natl. Acad. Sci.

[M - C₇H₁₁NHC(O)NH]⁺, 251 (33.4) [M - C₇H₁₁NHC(O)·

U.S.A. 2005, 102, 9772. doi 10.1073/pnas.0503279102

NHCH₂]⁺, 237 (19.2) [M - C₇H₁₁NHC(O)NH(CH₂)₂]⁺,

2. Fleming I., Rueben A., Popp R., Fisslthaler B., Schrodt S.,

223 (16.6) [M - C₇H₁₁NHC(O)NH(CH₂)₃]⁺, 209 (12.4)

Sander A., Haendeler J., Falck J.R., Morisseau C.,

½[M]⁺, 110 (54.8) [C₇H₁₁NH]⁺. Найдено, %: С 68.90;

Hammock B.D., Busse R. Arterioscler. Thromb

Vasc. Biol.

2007,

27,

2612. doi

10.1161/

Н 10.07; N 13.41. C₂₄H₄₂N₄О₂. Вычислено, %: С

ATVBAHA.107.152074

68.86; Н 10.11; N 13.38. М 418.62.

3. Imig J.D. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008, 4,

1,1'-(Октан-1,8-диил)бис(3-(1,7,7-триметил-

165. doi 10.1517/17425255.4.2.165

бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)мочевина)

(3f)

4. Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. Chem.Rev. 2013,

получена аналогично соединению

1a из

0.3 г

113, 3516. doi 10.1021/cr100264t

(1.58 ммоль) гидрохлорида 2-амино-1,7,7-триме-

5. Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

тилбицикло[2.2.1]гептана, 0.15 г (0.76 ммоль) 1,8-

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg.

диизоцианатооктана и 0.36 г (3.59 ммоль, 0.5 мл)

Med. Chem. Lett.

2013,

23,

3732. doi

10.1016/

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019

СИНТЕЗ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТЫ ЦИКЛОГЕПТАНА

1237

j.bmcl.2013.05.011

6. Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

13. Бурмистров В.В., Бутов Г.М. ЖОрХ. 2018, 54, 1296.

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510. doi

[Burmistrov V.V., Butov G.M. Russ. J. Org. Chem.

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

2018, 54, 1307.] doi 10.1134/S1070428018090063

7. Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Данилов Д.В. Изв. АН

14. Бурмистров В.В., Бутов Г.М., Дьяченко В.С. ЖорХ.

Сер. хим. 2017, 66, 1876. [Butov G.M., Burmistrov V.V.,

2016,

52,

594.

[Burmistrov V.V., Butov G.M.,

Danilov D.V. Russ. Chem. Bull. 2017, 66, 1876.] doi

D’yachenko V.S. Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 582.]

10.1007/s11172-017-1961-y

doi 10.1134/S1070428016040199

8. Shen H.C., Hammock B.D. J. Med. Chem. 2012, 55,

15. Auwers K. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1889, 22, 604.

1789. doi 10.1021/jm201468j

16. Ameredes B.T., Calhoun W.J., Barnes P.J. Am.

9. Бутов Г.М., Бурмистров В.В., Данилов Д.В.,

J. Respir. Crit. Care Med.

2006,

174,

965. doi

Питушкин Д.А., Мориссье К., Хэммок Б.Д. Изв. АН,

10.1164/rccm.2606001

Сер. хим. 2015, 64, 1569. [Butov G.M., Burmistrov V.V.,

Danilov D.V., Pitushkin D.A., Morisseau C.,

17. Burmistrov V., Morisseau C., Lee K.S.S., Shihadih D.S.,

Hammock B.D. Russ. Chem. Bull. 2015, 64, 1569.] doi

Harris T.R., Butov G.M., Hammock B.D. Bioorg.

10.1007/s11172-015-1043-y

Med. Chem. Lett.

2014,

24,

2193. doi

10.1016/

j.bmcl.2014.03.016

10. McElroy N.R., Jurs P.C., Morisseau C., Hammock B.D.

J. Med. Chem.

2003,

46,

1066. doi

10.1021/

18. Бурмистров В.В., Бутов Г.М., Карлов Д.С., Палю-

jm020269o

лин В.А., Зефиров Н.С., Мориссье К., Хэммок Б.Д.

11. Pecic S., Pakhomova S., Newcomer M.E., Morisseau C.,

Биоорг. Хим. 2016, 42, 448. [Burmistrov V.V., Butov G.M.,

Hammock B.D., Zhu Z., Rinderspacher A., Deng S.

Karlov D.S., Palyulin V.A., Zefirov N.S., Morisseau C.,

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 417. doi 10.1016/

Hammock B.D. Russ. J. Bioorg. Chem. 2016, 42, 404.]

j.bmcl.2012.11.084

doi 10.1134/S1068162016030067

12. Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

19. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J.

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg.

Adv. Drug Del. Rev. 2001, 46, 3. doi 10.1016/S0169-

Med. Chem. Lett.

2013,

23,

3732. doi

10.1016/

409X(00)00129-0

Synthesis of 1,3-Disubstituted Ureas-Containing Fragments

of Cycloheptane and Bicyclo[2.2.1]heptane - Soluble Epoxide

Hydrolase Inhibitors

V. V. Burmistrov^a, E. V. Rasskazova^{a, b}, V. S. D'yachenko^a,

A. A. Vernigora^b, and G. M. Butov^{a, b,}*

^a Volzhsky Polytechnic Institute (Branch) of Volgograd State Technical University,

404121, Russia, Volzhsky, ul. Engelsa 42a

^b Volgograd State Technical University, 400005, Russia, Volgograd, pr. Lenina 28

*e-mail: butov@volpi.ru

Received March 16, 2019; revised May 28, 2019; accepted May 30, 2019

To assess the effect of lipophilicity of different parts of the molecules of epoxide hydrolase inhibitors a series of

1,3-disubstituted ureas containing in stheir structure cycloheptyl and bicyclo[2.2.1]heptyl fragments were

prepeared by the reaction from the isocyanates with the corresponding amines with 78-94% yield.

Keywords: camphor, norbornyl, 1,3-disubstituted ureas, soluble epoxide hydrolase, sEH

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 8 2019