ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 9, с. 1367-1375
УДК 547.854
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-КАРБАЛЬДОКСИМ-
6-МЕТИЛУРАЦИЛА
© 2019 г. И. Б. Черникова*, С. Л. Хурсан, Л. В. Спирихин, М. С. Юнусов
ФГБНУ «Уфимский федеральный исследовательский центр РАН»,
450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71
*e-mail: inna.b.chernikova@yandex.ru
Поступила в редакцию 11 февраля 2019 г.
После доработки 28 февраля 2019 г.
Принята к публикации 15 мая 2019 г.
Окислительное хлорирование
5-карбальдоксим-6-метилурацила в двухфазной среде протекает с
образованием N-гидрокси-6-метилурацил-5-карбоксимидоил хлорида, в то время как бромирование
приводит к продуктам ипсо-замещения 5-бром-6-метилурацилу и 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-
дигидроурацилу. Реакция 5-карбальдоксим-6-метилурацила с Ac2O, в зависимости от температуры,
приводит к
6-метил-5-цианоурацилу или О-ацетильному производному. При взаимодействии N-
гидрокси-6-метилурацил-5-карбоксимидоил хлорида с уксусной кислотой при 100°С или с KI в кипящем
ацетоне получена гидроксамовая кислота, содержащая в своей структуре урацильный фрагмент, с
высокими выходами синтезированы соответствующие метиловый эфир и амид гидроксимовой кислоты.
При взаимодействии N-гидрокси-6-метилурацил-5-карбоксимидоил хлорида с третичными гетероцикли-
ческими ароматическими аминами получены четвертичные аммонийные соли.
Ключевые слова: 6-метилурацил, 5-карбальдоксим-6-метилурацил, галогенирование, нуклеофильное
замещение, циклоприсоединение.
DOI: 10.1134/S0514749219090040
Химическая модификация пиримидиновых
этого класса соединений и синтеза потенциальных
оснований важна для синтеза биологически
биологически активных компонентов на основе 6-
активных соединений. В результате синтетических
метилурацила, нами изучено галогенирование 5-
трансформаций пиримидинов получены новые
карбальдоксим-6-метилурацила
(1)
[10] и хими-
перспективные лекарственные препараты. Осо-
ческие свойства продукта галогенирования.
бенно широкое развитие в последние годы
Использование для галогенирования 1 системы
получила химия С5-замещенных пиримидинов.
KCl/H2O2-20% H2SO4 при комнатной температуре
Они представляют собой не только физиоло-
[5] привело к возврату исходного соединения 1.
гически активные вещества, но и могут служить
Бромирование с применением KBr в аналогичных
исходными соединениями для синтеза разнооб-
условиях привело к продукту ипсо-замещения и
разных пиримидиновых производных. В связи с
образованию 5-бром-6-метилурацила (2) с выходом
этим изучение методов синтеза, разработка
85%. Ранее при бромировании 5-формил- и 5-гид-
способов введения функциональных групп в
роксиметил-6-метилурацилов также наблюдалось
молекулу урацила для получения потенциальных
ипсо-замещение с образованием соединения 2 [6].
биологически активных соединений и изучение их
С целью исключения вероятности первона-
химических свойств является актуальной задачей.
чального образования 6-метил-5-формилурацила из
Объект нашего исследования - 6-метилурацил -
урацила
1, провели реакцию с оксимом
1 в
является компонентом ряда лекарственных средств
аналогичных условиях, но в отсутствии KBr. При
и проявляет широкий спектр физиологической
этом вернулся оксим 1. Хотя известно, что оксимы
активности
[1-4]. В продолжение наших
могут галогенироваться молекулярными галоге-
исследований по галогенированию 6-метилурацила
нами (Cl2, Br2) до галогенангидридов гидрокси-
и его производных [5-9], с целью изучения химии
мовых кислот [11], в нашем случае оксим 1 в этих
1367
1368
ЧЕРНИКОВА и др.
Схема 1.
O
O
O
Br
Br
CH NOH
HN
Br
b
a
HN
HN
2
+
OH
O
O
N
CH3
N
O
N
CH3
H CH3
H
H
3
1
2
Реагенты и условия: a, KBr (2 экв), 33% H2O2 (3 экв), 20% H2SO4, tкомн, 5 ч, 2 (85%); b, 10% или 38% HBr (3 экв),
33% H2O2 (4 экв), CH2Cl2, tкомн, 3 ч, 2 (40-43%) и 3 (38-51%).
условиях возвращался неизменным. Для сравнения
дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацилу
нами было проведено хлорирование бензальд-
(3) с невысоким выходом (схема 1).
оксима Cl2 при комнатной температуре, при этом с
Обработка хлорангидрида гидроксимовой
выходом
76% образовалась бензойная кислота.
кислоты 4 CH3COOH при 100°C в течение 1 ч
Хлорирование при 0°С, как и следует из литера-
привела к гидроксамовой кислоте 5 с хорошим
турных данных [12], привело к бензогидрокси-
выходом (схема
2). Следует отметить, что в
моилхлориду (70%). Хлорирование последнего Cl2
отличие от случаев, описанных в литературе для
при комнатной температуре приводит к образо-
хлорангидридов гидроксимовых кислот, при
ванию бензойной кислоты (83%).
нагревании в воде [13] в отсутствии уксусной
кислоты, соединение 4 в реакцию не вступает.
Ранее было показано, что галогенирование
Интересно отметить, что при кипячении
4 с
оксима
1 HCl-H2O2 в CH2Cl2 при комнатной
избытком KI в ацетоне также образуется
температуре в течение 3 ч приводит к N-гидрокси-
гидроксамовая кислота 5 с выходом 70%. Образо-
6-метилурацил-5-карбоксимидоил хлориду (хлор-
вание 5, вероятно, протекает по механизму, приве-
ангидриду гидроксимовой кислоты) 4 с выходом
денному на схеме 2.
90% [10]. Однако, при бромировании соединения 1
38%-ным или 10%-ным HBr и 33%-ным H2O2 в
С целью синтеза 5-нитрилоксида 6-метилура-
двухфазной системе протекает ипсо-замещение,
цила и дальнейшего его превращения в фуроксан,
приводя к
5-бром-6-метилурацилу
(2) и
5,5-
соединение 4 при комнатной температуре обра-
Схема 2.
Cl
H
Cl
H
O
Cl
O
O
C NOH
C NOH
C NOH
HN
a
HN
HN
OH
O H
H2O
O
O
_H
O
N
CH3
N
N
H
H
H
H CH3
CH3
4
_HCl
b
H
2O
Cl
Cl
H
O
O
O
O
C NOH
C NOH
C NHOH
HN
H2O
HN
HN
OH
I
_
HCl
O
O
O
N
N
CH3
N
CH3
H
CH3
H
H
5, 83% (a);
70% (b).
Реагенты и условия: a, CH3COOH, 100°C, 1 ч; b, KI (3 экв), (CH3)2C=O, tкип, 3 ч.
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-КАРБАЛЬДОКСИМ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА
1369
Схема 3.
a, 6, 80%, X=OMe;
2'
O
N Cl
Cl
X
b, 7, 82%, X=
O
O
N
4' Cl
;
C NOH
C NOH
C NOH
HN
f
HN
a_e
HN
6'
NCH3
2'
O
O
O
c, 8, 77%, X=
N
;
N
CH3
N
CH3
N
CH3
4'
Cl
H
H
H
7, 83%
4
6_10
d, 9, 70%, X=
NH2
;
d, 91%
e, 10, 70%, X= N
Реагенты и условия: a, Et3N (2 экв), MeOH, tкомн, 6 ч; b, Py, tкомн, 6 ч; c, N-метилимидазол, RT, 6 ч; d, 29% NH4OH, tкомн,
2 ч; e, пиперидин, RT, 6 ч; f, Py (2 экв), MeOH, tкомн, 6 ч.
ботали смесью Et3N и MeOH. Однако реакция
Описанные реакции, вероятно, протекают по
протекала с образованием метилового эфира гид-
механизму, приведенному в схеме 4.
роксимовой кислоты 6 с выходом 80% (схема 3, а).
Образующаяся N-окись нитрила 4а (схема 4) в
При проведении реакции в MeOH в отсутствии
условиях реакции может либо димеризоваться в
Et3N возвращалось исходное соединение. В лите-
фуроксан, что, как правило, в большей или
ратуре описан синтез метиловых эфиров гидрокси-
меньшей степени наблюдается в случаях образо-
мовых кислот под действием алкоголятов Na [14-
вания N-окисей нитрилов [19], либо реагировать с
15] или CaCO3 [16], либо в смеси MеOH-H2O-
нуклеофилом (MeOH, Py, N-метилимидазол, NH3,
диоксан при 160°С [17], однако механизм во всех
пиперидин). Однако полученные результаты свиде-
случаях, по-видимому, разный.
тельствуют о том, что в указанных условиях диме-
Реакция 4 с пиридином привела к четвертичной
ризация в фуроксаны для данной N-окиси нитрила
аммонийной соли 7. Аналогично протекает реакция
4а не конкурирует в реакциях с указанными
в растворе N-метилимидазола, приводя к продукту
нуклеофилами.
8 (схема 3, b и c соответственно). Обработка 4 или
Следует отметить, что самая известная реакция
7 водным NH4OH в течение 2 ч приводит к амиду
N-окисей нитрилов - их участие в реакциях [3+2]-
гидроксимовой кислоты 9, (схема 3, d), а с пипе-
циклоприсоединения. Однако значительно меньше
ридином соединение 4 дает амид 10 (схема 3, e).
данных об их реакциях с нуклеофилами. Среди пос-
Интересно отметить, что проведение реакции
ледних наиболее изучена реакция с первичными и
хлорангидрида гидроксимовой кислоты 4 с 2 экви-
вторичными аминами, приводящая к амидам гидро-
валентами Py в метанольной среде при комнатной
ксимовых кислот [18]. С азотсодержащими аромати-
температуре, дает аммонийную соль 7 (схема 3, f),
ческими соединениями, по-видимому, описан лишь
в отличие от реакции 4 с Et3N и MeOH (схема 3, а),
один случай - взаимодействие аминопиридина с кар-
где образуется метиловый эфир гидроксимовой
боксиэтилгидроксамоил хлоридом, приводящее к би-
кислоты 6. Строение всех соединений установлено
циклическому соединению [20]. И хотя в указан-
методами спектроскопии ЯМР с применением
ной статье нет информации о пути его образования,
двумерных методик HH Cosy, CH HSQC и HMBC,
очевидно реакция протекает через N-окись нитрила.
15N-1H HSQC и HMBC. Результаты теоретических
Теоретическое моделирование наблюдаемых
расчетов, подтверждающие экспериментальные
трансформаций подтверждает наши механисти-
данные, приведены ниже.
ческие представления. В приближении TPSSTPSS/
Образование соединений 6-10 очевидно проис-
6-311+G(d,p) с учетом влияния растворителя
ходит через промежуточное образование N-окиси
(MeOH) в рамках модели поляризованного кон-
нитрила 4а, что характерно для хлорангидридов
тинуума (IEFPCM-SMD) рассчитаны оптимальные
гидроксимовых кислот в щелочной среде
[18].
структуры и энергии реагентов, переходных
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019
1370
ЧЕРНИКОВА и др.
Схема 4.
Cl
Cl O
O
NH2
O
O
O
O
C NOH
C N
C N
C NOH
HN
R3N
HN
HN
NH3
HN
O
_R3NH
O
_Cl
O
O
N
CH3
N
CH3
N
CH3
N
CH3
H
H
H
H
4
4a
9
Py
_Py HCl
MeOH
4a
O
OMe
Py
C NOH
HN
O
N
CH3
H
6
O
N O
O
N
Cl
C N
Py HCl
C NOH
HN
HN
O
O
N
CH3
N
CH3
H
H
4b
7
состояний и продуктов реакций a и f, предс-
тей конкурирующих реакций (Py vs. MeOH, Et3N vs.
тавленных на схеме 3. Энергетический профиль
MeOH). В условиях реакции e нитрилоксид 4a реа-
исследуемых превраще-ний показан на рис. 1.
гирует исключительно с пиридином, WPy/WMeOH =
3.1×105. Образующийся при этом цвиттер-ион
По уравнению Эйринга оценены константы
ZW1 (рис.
1) достаточно стабилен: изменение
скорости элементарных превращений, представ-
свободной энергии Гиббса при его обратимом
ленных на рис. 1, и вычислено отношение скорос-
распаде на Py и урацилу 4a равно 54.3 кДж/моль
(рис. 1), что достаточно велико для того, чтобы
обратная реакция не могла конкурировать с
быстрой, по-видимому, диффузионно-контроли-
руемой реакций протонирования цвиттер-иона,
приводящей к соединению 7 (схема 4).
В условиях реакции a ситуация меняется. Хотя
соотношение скоростей реакции 4a с Et3N и MeOH
остается в пользу более сильного нуклеофила,
WEt3N/WMeOH = 120, образующийся при этом цвиттер-
ион ZW2 (рис.
1) термодинамически лабилен.
Рис. 1. Изменение свободной энергии Гиббса при
Обратимый распад ZW2 характеризуется малой
взаимодействии нитрилоксида 4a с нуклеофилами по
величиной ΔG = 19.6 кДж/моль (рис. 1) и, следо-
результатам TPSSTPSS/6-311+G(d,p) + IEFPCM-SMD
вательно, высокой константой скорости: оценка по
расчетов. Для MeOH показаны энергии переходных
уравнению Эйринга дает величину k = 2.3×109 с-1.
состояний с учетом его ассоциатов с Py, Et3N и
Очевидно, что скорость диффузионной-контроли-
неассоциированным MeOH.1
руемой стабилизации ZW2 будет значительно
1
меньше скорости обратимого распада цвиттер-
ZW1 - цвиттер-ион Py и 4a (4b).
иона, и основным направлением необратимого
ZW2 - цвиттер-ион Et3N и 4a (по типу 4b).
TS - переходное состояние.
расходования урацила 4a будет реакция с MeOH,
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-КАРБАЛЬДОКСИМ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА
1371
Схема 5.
O
O
N
N
O
Cl
O
C
C NOH
HN
a
HN
O
O
O
N
CH3
N
CH3
H
H
4
11, 87%
Реагенты и условия: a, Et3N (2 экв), N-бензилмалеимид (2 экв), MeOH, tкомн, 5 ч.
Схема 6.
O
O
O
CN
CH NOH
CH NOAc
HN
a
HN
b
HN
O
O
O
N
CH3
N
CH3
N
CH3
H
H
H
12, 56%
1
13, 85%
Реагенты и условия: a, Ac2O, tкип, 0.5 ч; b. Ac2O, 70-80°C, 1 ч.
приводящая к метиловому эфиру
6, что и
энергии вех участников реакции приведены в
наблюдается в эксперименте.
разделе Дополнительная информация. Расчет
отношения скоростей конкурирующих реакций,
Взаимодействие N-бензилмалеимида с
4 в
W[3+2]/WMeOH = 1.0×104, свидетельствует о домина-
присутствии Et3N приводит к продукту
[3+2]-
ции [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксида 4a
циклоприсоединения
11 (схема
5). Полученные
по сравнению с его реакцией с растворителем, что
результаты говорят о том, что N-окись нитрила 4а
согласуется с экспериментальными данными.
является слабым диенофилом.
Теоретический DFT анализ конкурирующих
Кипячение 5-карбальдоксим-6-метилурацила (1)
процессов при взаимодействии
4a с N-бензил-
в растворе Ac2O приводит к
6-метил-5-циано-
малеимидом существенно проще. Эта реакция,
урацилу (12) [21]. Однако проведение нами данной
также как и реакция 4a с метанолом, экзотермична
реакции при 70-80°C приводит к ацильному произ-
и, следовательно, практически необратима: ΔG1 =
водному 13 (схема 6). Ранее было показано, что для
91.7 кДж/моль, ΔrG = -60.3 кДж/моль, структуры и
оксима 1 легко протекает реакция ацилирования
Рис. 2. Наиболее стабильные изомеры соединений 1 (а) и 4 (б) по результатам TPSSTPSS/6-311+G(d,p) + IEFPCM-SMD
расчетов, растворитель - MeOH.
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019
1372
ЧЕРНИКОВА и др.
[10], что характерно для син-изомера. То, что реакция
потока 0.1 мл/мин) в режиме регистрации положи-
1 с Ас2О при 70-80°C приводит к О-ацильному
тельных и отрицательных ионов при потенциале
производному 13 с хорошим выходом, возможно,
капилляра 4.5 кВ и -3.5 кВ соответственно, в
объясняется тем, что оксим 1 существует в виде
условиях химической ионизации при атмосферном
син-изомера.
давлении (ХИАД). Температура интерфейса ХИАД
250°С, температура нагревателя 200°С, темпера-
Для проверки этого предположения методом
тура испарителя 230°С, напряжение на капилляре
TPSSTPSS/6-311+G(d,p) + IEFPCM-SMD рассчита-
интерфейса 25÷-25 В. Скорость потока небулизи-
ны свободные энергии Гиббса всех возможных
рующего (распыляющего) газа (азот) 2.5 л/мин.
изомеров соединений 1 и 4 в трех растворителях
Элементный анализ выполняли на приборе EURO-
различной полярности (Py, MeOH, Н2О). Дейст-
3000. Температуры плавления определяли в стек-
вительно, установлено, что суммарная заселен-
лянном капилляре. ТСХ-анализ проводили на
ность син-изомеров составляет 0.96 (Н2О), 0.98 (MeOH)
хроматографических пластинках «Sorbfil» (Россия),
и ~1 (Py), строение наиболее стабильных изомеров,
элюент хлороформ-метанол, 9:1, с обнаружением
заселенность которых составляет > 0.93 (1) и > 0.88
веществ анисовым проявителем.
(4), показано на рис. 2. В соединении 1 оксимная
группировка находится в плоскости кольца, а в сое-
Бромирование оксима (1). К 0.20 г оксима 1
динении 4 - на 68° выходит из плоскости кольца.
(1.2 ммоль) в 2.00 мл СН2Cl2 при перемешивании
Эти результаты дают теоре-тическое обоснование
при комнатной температуре добавляли 0.56 мл 38%
наблюдаемому высокому выходу соединения 13 -
HBr (3.6 ммоль) или 2.70 мл 10% HBr (3.6 ммоль) и
продукту ацетилирования
5-карбальдоксим-6-
прибавляли по каплям 0.48 мл 33% H2O2 (4.8 ммоль).
метилурацила.
Перемешивали при комнатной температуре 3 ч.
Таким образом, показано, что окислительное
Выпавший осадок отфильтровывали, промывали
бромирование оксима 1 приводит к продуктам
дистиллированной H2O, сушили, получали 0.10 г
ипсо-замещения 5-бром-6-метилурацилу (2) и 5,5-
(43%) или 0.09 г (40%) 5-бром-6-метилурацила (2).
дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацилу
Физико-химические характеристики соответст-
(3). Реакция соединения 4 с MeOH в присутствии
вовали приведенным в работе [5]. Фильтрат упари-
Et3N дает метиловый эфир гидроксимовой кислоты
вали, получали 0.14 г (40%) или 0.13 г (38%) 5,5-
6, с Py и N-метилимидазолом легко образует чет-
дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацила
вертичные аммонийные соли 7 и 8, а с водным
(3). Физико-химические характеристики соответст-
NH4OH или пиперидином - амиды гидроксимовой
вовали приведенным в работе [5].
кислоты 9 и 10. Амид 9 также образуется и при
N-гидрокси-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетра-
взаимодействии соединения 7 с NH4OH. Реакция
гидропиримидин-5-карбоксамид (5). Суспензию
урацила 1 с Ac2O, в зависимости от температуры,
0.20 г хлорангидрида гидроксимовой кислоты 4
приводит либо к нитрилу 12, либо ацетильному
(1.0 ммоль) перемешивали в 2.00 мл CH3COOH при
производному 13.
100°C в течение 1 ч или в 2.0 мл ацетона при
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
кипячении в течение 5 ч в присутствии 0.50 г KI
(3.0 ммоль). Реакционную массу упаривали, осадок
Спектры ЯМР 1Н и 13С записали на импульсном
многократно промывали CHCl3, сушили, перекрис-
спектрометре Bruker Avance-III 500 MHz с рабочей
таллизовывали из MeOH. Выход 0.15 г (83%) или
частотой 500.13 (1H), 125.76 (13C) и 50.68 (15N) МГц
0.13 г (70%), белые кристаллы, т.пл. >290°C (разл.)
с использованием 5 мм датчика с Z-градиентом
(MeOH). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.14 с (3H, CH3),
PABBO при постоянной температуре образца 298K
9.73 с (1Н, NОН), 11.19 с (1H, Н1), 11.29 с (1Н, Н3).
в ДМСО-d6. Химические сдвиги в спектрах ЯМР
Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 17.83 (CH3), 105.58 (С5),
1Н,
13С приведены в м.д. Химические сдвиги в
150.51 (C4), 155.53 (C7), 161.61 (С2), 163.21 (C6).
спектрах ЯМР 15N получены из F1-проекции 1H-15N
Масс-спектр, m/z (Iотн, %):184 (87) [M - H]-; 166
HMBC спектров, значения приведены в аммиачной
(100) [M - H - H2O]-. Найдено, %: C 38.79; H 3.75;
шкале. Масс-спектры были получали на квадру-
N 22.79. C6H7N3O4. Вычислено, %: C 38.92; H 3.81;
польном жидкостном хромато-масс-спектрометре
N 22.70; O 34.57. М 185.14.
LCMS-2010 EV (Shimadzu) (шприцевой ввод, раствор
образца в ацетонитриле/хлороформе, элюент
-
Метил-N-гидрокси-6-метил-2,4-диоксо-
ацетонитрил-вода в соотношении 95:5, скорость
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбимидат
(6).
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-КАРБАЛЬДОКСИМ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА
1373
К 0.20 г хлорангидрида гидроксимовой кислоты 4
(1H, H4', J 7.8 Гц), 9.70 с (1H, H2'), 11.44 с (2H, H1,3),
(1.0 ммоль) в 2.00 мл MeOH прибавляли одной
13.05 с (1H, NOH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 17.65
порцией 0.28 мл Et3N (2.0 ммоль) и перемешивали
(CH3),
36.90 (NCH3),
102.00 (C5), 122.66 (C5'),
при комнатной температуре 6 ч. Реакционную массу
123.44 (C4'), 134.27 (C2'), 138.58 (C7), 151.14 (C2),
упаривали, вязкий осадок перетирали с CHCl3,
158.36 (C6), 163.52 (C4). Спектр ЯМР 15N, δ, м.д.:
отфильтровывали, многократно промывали CHCl3,
143.10 (N1), 166.90 (N3), 173.90 (N3'), 183.90 (NOH),
сушили, перекристаллизовывали из MeOH. Выход
349.00 (N1'). Найдено, %: С 39.37, H 4.36, Cl 11.75,
0.16 г (80%), белые кристаллы, т.пл. 195-197°C
N 23.17. C10H12ClN5O3·H2O. Вычислено, %: C 39.55;
(разл.) (MeOH). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.05 с (3H,
H 4.65; Cl 11.67; N 23.06; O 21.07. М 303.70.
CH3), 3.50 с (3Н, OCH3), 9.75 с (1Н, NОН), 11.10 с
N-гидрокси-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетра-
(1H, Н1), 11.40 с (1Н, Н3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.:
гидропиримидин-5-карбоксимидамид
(9). Сус-
17.40 (CH3), 55.37 (OCH3), 102.55 (C5), 150.33 (C6),
пензию 0.20 г хлорангидрида гидроксимовой кислоты
150.98 (С2), 155.04 (C7), 163.36 (C4). Масс-спектр,
4 (1.0 ммоль) или 0.20 г четвертичной аммонийной
m/z (Iотн, %): 198 (100) [M - H]-; 166 (25) [M - H -
соли 7 (0.7 ммоль) в 2.00 мл 29% NH4OH переме-
CH3OH]-. Найдено, %: C 42.09; H 4.35; N 21.20.
шивали при комнатной температуре 2 ч. Осадок
C7H9N3O4. Вычислено, %: C 42.21; H 4.55; N 21.10;
отфильтровывали, промывали дистиллированной
O 32.13. М 199.16.
водой, ацетоном, сушили, перекристаллизовывали
1-[(Гидроксиимино)-(6-метил-2,4-диоксо-
из MeOH. Выход 0.13 г (70%) или 0.11 г (91%),
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)метил]пи-
белые кристаллы, т.пл. > 220°С (разл.) (MeOH).
ридин-1-иум хлорид (7). Суспензию 0.20 г хлор-
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1.98 с (3H, CH3), 9.15 с
ангидрида гидроксимовой кислоты 4 (1.0 ммоль) в
(3H, NOH, NH2), 10.99 с (2H, H1,3). Спектр ЯМР
2.00 мл Py или в 2.00 мл МеОН в присутствии
13C, δ, м.д.: 17.27 (CH3), 106.08 (C5), 147.19 (C7),
0.16 мл Py (2.0 ммоль) перемешивали при комнат-
151.07 (C2), 152.55 (C6), 163.33 (C4). Масс-спектр,
ной температуре 6 ч. Осадок отфильт-ровывали,
m/z (Iотн, %): 183 (100) [M - H]-; 165 (12) [M - H -
промывали 1% раствором K2CO3 (рН 8), дистилли-
H2O]-; 166 (9) [M - H - NH3]-. Найдено, %: C 39.02,
рованной водой, ацетоном, сушили, перекристал-
H 4.26, N 30.51; O 26.06. C6H8N4O3. Вычислено, %:
лизовывали из MeOH. Выход 0.24 г (82%) или 0.25 г
C 39.13; H 4.38; N 30.42. М 184.15.
(83%), белые кристаллы, т.пл. 185-187°С (разл.)
(MeOH). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.42 с (3H, CH3),
5-[(Гидроксиимино)-(пиперидин-1-ил)метил]-
8.28 т (2H, H3',5', Py, J 7.2 Гц), 8.79 т (1H, H4', Py, J
6-метилпиримидин-2,4(H,3H)-дион (10). Суспен-
7.2 Гц), 9.20 д (2H, H2',6', Py, J 7.2 Гц), 11.50 с (1H,
зию 0.20 г хлорангидрида гидроксимовой кислоты
H1), 11.90 с (1H, H3), 13.31 с (1H, NOH). Спектр
4 (1.0 ммоль) в 2.00 мл пиперидина перемешивали
ЯМР 13C, δ, м.д.: 17.55 (CH3), 100.53 (C5), 127.24
при комнатной температуре 6 ч. Осадок отфильт-
(C3',5'), 139.76 (C7), 144.54 (C2',6'), 148.23 (C4'), 149.99
ровывали, промывали 1% раствором K2CO3 (рН 8),
(C2), 158.65 (C6), 162.46 (C4). Спектр ЯМР 15N, δ,
дистиллированной водой, ацетоном, сушили, пере-
м.д.: 146.27 (N1), 156.90 (N3), 209.60 (NOH), 354.90
кристаллизовывали из MeOH. Выход 0.17 г (70%),
(N1'). Найдено, %: C 43.81; H 4.02; Cl 11.85; N
белые кристаллы, т.пл. 176-178°С (разл.) (MeOH).
18.79. C11H11ClN4O3·H2O. Вычислено, %: C 43.94; H
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1.44 с (4H, H3',5'), 1.47 с
4.36; Cl 11.79; N 18.63; O 21.28. М 300.70.
(2H, H4'), 1.90 с (3H, CH3), 2.96 д.д (2H, H2',6', 2J
12.8, 3J 4.3 Гц), 3.03 д.д
(2H, H2',6', 2J
12.8, 3J
3-[(Гидроксиимино)-(6-метил-2,4-диоксо-
5.2 Гц), 9.02 с (1H, NOH), 11.02 с (2H, H1,3). Спектр
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)метил]-1-
ЯМР 13C, δ, м.д.: 17.00 (CH3), 24.70 (C4'), 25.50
метил-1H-имидазол-3-иум хлорид (8). Суспензию
(C3',5'), 46.88 (C2',6'), 104.08 (C5), 150.52 (C6), 151.40
0.2 г хлорангидрида гидроксимовой кислоты
4
(C7), 153.22 (C2), 161.91 (C4). Найдено, %: C, 52.28;
(1.0 ммоль) в 2.0 мл N-метилимидазола переме-
H 6.11; N 22.38. C11H16N4O3. Вычислено, %: C
шивали при комнатной температуре 6 ч. Осадок
52.37; H 6.39; N 22.21; O 19.03. М 252.27.
отфильтровывали, промывали 1% раствором K2CO3
(рН 8), дистиллированной водой, ацетоном, сушили,
5-Бензил-3-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетра-
перекристаллизовывали из MeOH. Выход 0.23 г
гидропиримидин-5-ил)-3aH-циклопента[d]изо-
(77%), белые кристаллы, т.пл. 224-226°С (разл.)
ксазол-4,6(5H,6aH)-дион (11). К 0.17 г хлорангид-
(MeOH). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.17 с (3H, CH3),
рида гидроксимовой кислоты 4 (0.8 ммоль) и 0.30 г
3.88 с (3H, NCH3), 7.70 д (1H, H5', J 7.8 Гц), 7.99 д
N-бензилмалеимида (1.6 ммоль) в 4.00 мл MeOH
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019
1374
ЧЕРНИКОВА и др.
прибавляли одной порцией 0.24 мл Et3N (1.7 ммоль)
федерального исследовательского центра Российс-
и перемешивали при комнатной температуре в
кой академии наук.
течение 5 ч. Осадок отфильтровывали, промывали
дистиллированной водой, сушили, перекристалли-
ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА
зовывали из H2O. Выход 0.27 г (87%), белые крис-
таллы, т.пл. > 300°С [(CH3)2CO-H2O]. Спектр ЯМР
Работа выполнена в рамках государственного
1H, δ, м.д.: 1.82 с (3H, CH3), 4.53 д (1H, NCH2Ph, J
задания Минобрнауки России по теме № АААА-
14.9 Гц), 4.58 д (1H, NCH2Ph, J 14.9 Гц), 5.15 д (1H,
А17-117011910025-6 и финансовой поддержке
H4', J 9.4 Гц), 5.63 д (1H, H4', J 9.4 Гц), 7.17 д (2H,
Российского фонда фундаментальных исследова-
H2'',6'', Ph, J 7.0 Гц), 7.27 т (1H, H4'', Ph, J 7.0 Гц),
ний (18-53-41004 Узб_т).
7.30 т (2H, H3'',5'', Ph, J 7.0 Гц), 11.50 с (2H, H1,3).
Спектр ЯМР
13C, δ, м.д.:
17.30 (CH3),
41.90
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
(CH2Ph), 56.50 (C3'), 79.90 (C4'), 98.10 (C5), 127.63
(C2'',6'', Ph), 127.84 (C4'', Ph), 128.66 (C3'',5'', Ph),
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
135.60 (C1'', Ph), 149.80 (C7), 150.28 (C2),
154.30
интересов.
(C6), 162.40 (C4), 171.30 (C5'), 173.20 (C2'). Спектр
ЯМР 15N, δ, м.д.: 142.30 (N1), 156.39 (N3), 178.70
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
(N1'), 373.60 (N7'). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 353
(100) [M - H]-. Найдено, %: C 57.51; H 3.79; N
К данной работе прилагаются дополнительные
15.94. C17H14N4O5. Вычислено, %: C 57.63; H 3.98;
данные.
N 15.81; O 22.58. М 354.32.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
6-Метил-5-цианоурацил (12). Получен согласно
методу, приведенному в работе [21]. Спектр ЯМР
1. Henderson J.P., Byun J., Takeshita J., Heinecke J.W.
1H, δ, м.д.: 2.24 с (3H, CH3), 11.65 с (1H, Н1), 11.95 с
J. Biol. Chem.
2003,
278,
23522. doi
10.1074/
(1Н, Н3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 18.41 (CH3),
jbc.M303928200
86.52 (C7), 114.83 (C5), 149.73 (С2), 161.17 (C4),
2. Isobe Y., Tobe M., Inoue Y., Isobe M., Tsuchiya M.,
163.73 (C6). Найдено, %: C 47.52: H 3.25; N 27.89.
Hayashi H. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4933. doi
C6H5N3O2. Вычислено, %: C 47.69; H 3.33; N 27.81;
10.1016/j.bmc.2003.09.012
O 21.17. М 151.12.
3. Ren H., Yang Y., Lin J., Qi Y., Zhang Y. Front. Chem.
6-Метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропири-
China.
2008,
3,
152. doi
10.1007/s11458-008-
0029-9
мидин-5-карбальдегид-O-ацетил оксим
(13).
Суспензию 0.20 г оксима 1 (1.2 ммоль) перемеши-
4. Li D.-Z., Zhang Q.-Z., Wang C.-Y., Zhang Y.-L.,
Li X.-Y., Huang J.-T., Liu H.-Y., Fu Z.-D., Song H.-X.,
вали в 2.00 мл Ac2O при 70-80°С 1 ч. Реакционную
Lin J.-P., Ji T.-F., Pan X.-D. Eur. J. Med. Chem. 2017,
массу охлаждали, выпавший осадок отфильтро-
125, 1235. doi 10.1016/j.ejmech.2016.11.013
вывали, промывали ацетоном, сушили, перекрис-
5. Касрадзе В.Г., Игнатьева И.Б., Хуснутдинов Р.А.,
таллизовывали из MeOH. Выход 0.21 г (85%),
Супоницкий К.Ю., Антипин М.Ю., Юнусов М.С.
белые кристаллы, т.пл. > 300°С (MeOH) (разл.).
ХГС. 2012, 7, 1095. [Kasradze V.G., Ignatyeva I.B.,
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.10 с [3H, C(O)CH3], 2.35
Khusnutdinov R.A., Suponitskii K.Yu., Antipin M.Yu.,
с (3H, CH3), 8.33 с (1Н, Н7), 11.41 с (1H, Н1), 11.53 с
Yunusov M.S., Chem. Heterocycl. Compd. 2012, 48,
(1Н, Н3). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 19.65 (С10), 19.85
1018.] doi 10.1007/s10593-012-1094-z
(С9), 100.31 (C5), 150.48 (C6), 152.22 (С7), 156.98
6. Черникова И.Б, Хурсан., С.Л., Спирихин Л.В.,
(C2), 163.22 (C4), 168.79 (C8). Найдено, %: C 45.41;
Юнусов М.С. Изв. АН. Сер. хим. 2013, 11, 2445.
H 4.15; N 19.99. C8H9N3O4. Вычислено, %: C 45.50;
[Chernikova I.B., Khursan S.L., Spirikhin L.V.,
H 4.30; N 19.90; O 30.31. М 211.17.
Yunusov M.S., Russ. Chem. Bull., 2013, 62, 2445.] doi
10.1007/s11172-013-0354-0
БЛАГОДАРНОСТИ
7. Chernikova I.B., Khursan S.L., Yunusov M.S.,
Yumagulov R.A. Mendeleev Comm. 2015, 25, 221. doi
Спектральная часть исследования и DFT
10.1016/j.mencom.2015.05.022
расчеты проводились на оборудовании, имею-
8. Chernikova I.B., Khursan S.L., Spirikhin L.V., Yunusov M.S.
щемся в Центре обслуживания пользователей
Chem. Heterocycl. Compd. 2015, 51, 568. doi 10.1007/
«Химия» Уфимского Института химии Уфимского
s10593-015-1737-y0
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-КАРБАЛЬДОКСИМ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА
1375
9. Черникова И.Б., Юнусов М.С. ЖОрХ. 2018, 54, 804.
15. Hu Zh.-B., Luo H.-A., Wang X.-G., Huang M.-Zh.,
[Chernikova I.B., Yunusov M.S. Russ. J. Org. Chem.
Huang L., Pang H.-L., Mao C.-H., Pei H., Huang C.-Q.,
2018, 54, 810.] doi 10.1134/S1070428018050275
Sun J., Liu P.-L., Liu A.-P. Bull. Korean Chem. Soc.
10. Черникова И.Б., Сагадатова И.З., Юнусов М.С.,
2014, 35, 1073. doi 10.5012/bkcs.2014.35.4.1073
Талипов Р.Ф. ЖОрХ. 2019, 55, 380. [Chernikova I.B.,
16. Оглобин К.А. ЖОХ. 1959, 29, 1752.
Sagadatova I.Z., Yunusov M.S., Talipov R.F. Russ. J. Org.
17. Johnson J.E., Cornell S.C. J. Org. Chem. 1980, 45,
Chem. 2019, 55, 325.] doi 10.1134/S1070428019030084
4144. doi 10.1021/jo01309a015
11. Casnati G., Ricca A. Tetrahedron Lett. 1967, 8, 327. doi
18. Ulrich H. The Chemistry of Imidoyl Halides, New York:
10.1016/S0040-4039(00)71543-7
Plenum Press, 1968. doi 10.1007/978-1-4684-8947-7
12. Benn M.H. Can. J. Chem. 1964, 42, 2393. doi 10.1139/
19. Yu Z.-X., Caramella P., Houk K.N. J. Am. Chem. Soc.
v64-352
2003, 125, 15420. doi 10.1021/ja037325a
13. Avogadro L., Tavolo G. Gazz. Chim. Ital. 1925, 55, 323.
20. Domow A., Fischer K. Chem. Ber. 1966, 99, 72. doi
14. Johnson J.E., Ghafouripour A., Huag Y.K., Cordes A.W.,
10.1002/cber.19660990112
Pennington W.T., Exner O. J. Org. Chem. 1985, 50,
21. Wiley R.H., Yamamoto Yu. J. Org. Chem. 1960, 25,
993. doi 10.1021/jo00207a017
1906. doi 10.1021/jo01081a020
Chemical Properties of 5-Carbaldoxime-6-methyluracil
I. B. Chernikova*, S. L. Khursan, L. V. Spirikhin, and M. S. Yunusov
Ufa Institute of Chemistry - Subdivision on the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences,
450054, Russia, Republic of Bashkortostan, Ufa, pr. Oktyabrya 71
*е-mail: inna.b.chernikova@yandex.ru
Received February 22, 2019; revised February 28, 2019; accepted May 15, 2019
Oxidative chlorination of
5-carbaldoxime-6-methyluracil in a two-phase system gave N-hydroxy-6-
methyluracyl-5-carboximidoyl chloride, whereas bromination of 5-carbaldoxime-6-methyluracil resulted in ipso-
substitution products, 5-bromo-6-methyluracil and 5,5-dibromo-6-hydroxy-6-methyl-5,6-dihydrouracil. The
reaction of 5-carbaldoxime-6-methyluracil with Ac2O gives 5-cyano-6-methyluracil or an O-acetyl derivative,
depending on the temperature. The reaction of N-hydroxy-6-methyluracyl-5-carboximidoyl chloride with acetic
acid at 100°C or with KI in acetone under reflux conditions gave a hydroxamic acid containing a uracil moiety.
The corresponding methyl ester and amide of the hydroximic acid were synthesized in high yields. Quaternary
ammonium salts were obtained by reactions of N-hydroxy-6-methyluracyl-5-carboximidoyl chloride with
tertiary heterocyclic aromatic amines.
Keywords:
6-methyluracil,
5-carbaldoxime-6-methyluracil, halogenation, nucleophilic substitution,
cycloaddition
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019
