ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 9, с. 1393-1405

УДК 547.791

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕАКЦИИ

1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ АЗИДОВ

К АЛКИНАМ

Львовский национальный университет им. Ивана Франко, 79005, Украина, г. Львов, ул. Кирилла и Мефодия 6

*e-mail: mykola.obushak@lnu.edu.ua

Поступила в редакцию 21 февраля 2019 г.

После доработки 6 апреля 2019 г.

Принята к публикации 22 апреля 2019 г.

Изучены особенности применения двух наиболее употребляемых каталитических систем (CuI и CuSO₄/

Na-аскорбат), используемых для региоконтроля реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к

терминальным ацетиленам. На ряде примеров, включающих реакции низкомолекулярных азидов и

алкинов с гетероциклическими заместителями, показаны возможности, основные недостатки и

ограничения в использовании этих каталитических систем. Обсуждена возможность применения в клик-

реакции новых типов реагентов.

Ключевые слова: азиды, алкины,

1,3-диполярное циклоприсоединение, клик-реакции, катализ,

производные 1,2,3-триазола.

DOI: 10.1134/S0514749219090088

Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

Установлено, что в некаталитических условиях

азидов к алкинам (ААС) в последние годы широко

азиды 1b-e реагируют с алкинами 2а-с только при

используются для создания функциональных мате-

нагревании в толуоле при 80-90°C, причем обра-

риалов различного назначения и полимеров [1],

зуется смесь региоизомеров 3 и 4 с небольшим

применяются в фармацевтической и медицинской

преобладанием 1,4-дизамещенного триазола 3 в

химии, являясь эффективным способом конструи-

случае Boc-пропаргиламида 2а. При взаимодейст-

рования новых биоактивных соединений [2-4]. В

вии же метилазида

1а с метиловым эфиром

нашем недавнем обзоре [5] мы обсудили аспекты

ацетиленкарбоновой кислоты 2c в бензоле при

региоселективности этих реакций, механизмы и их

комнатной температуре образование

1,4-регио-

применение в мультикомпонентных реакциях.

изомера превалирует (соотношение изомеров 9:1).

Несмотря на значительное количество примеров

В этой реакции метилазид близок по характеру

таких реакций, протекающих селективно и с высокими

взаимодействия с триметилсилилазидом [8]. Учи-

выходами [6, 7], для ряда доступных реагентов они

тывая преобладающую термодинамическую сос-

изучены недостаточно. В настоящей работе мы

тавляющую региоселективной некаталитической

применили такие реагенты в клик-реакциях, а

клик-реакции метилазида, она может быть

также исследовали закономерности их протекания.

модельной для уточнения квантовохимических

расчетов для реакций ААС.

Из-за своей взрывоопасности низкомолеку-

лярные азиды в реакции CuAAC изучены недос-

Взаимодействие азидов 1a-e с алкинами 2a, b в

таточно. Мы исследовали реакционную способ-

присутствии CuI протекает региоселективно с

ность и региоселективность ряда «малых» азидов

образованием триазолов 3. Лишь при взаимодейст-

1а-e в реакциях с наиболее часто используемыми

вии метилазида

1a с Boc-пропаргиламидом

2а

алкинами (Boc-пропаргиламид 2а, пропаргиловий

кроме триазола

3а в значительном количестве

спирт 2b и метиловый эфир пропиоловой кислоты

образуется также побочный продукт - 5,5'-бис-

2c) без катализатора (схема 1а) и в присутствии

триазол 5 (3а:5 = 2.4:1). Соединения 3а и 5 легко

катализатора (схема 1б).

делятся хроматографически. В остальных случаях

1393

1394

ПОХОДЫЛО и др.

Схема 1.

(а)

R²

3c:4a = 9:1

i или ii

R¹

N₃

3d:4b = 1.4:1

R²

3e:4c = 1.1:1

R¹

3f:4d = 1:1

3g:4e = 1.4:1

1a^_e

2a^_c

3c^_g

4a^_e

i, R¹= H, R²= COOMe, бензол, от ^_20^oC до комн. темп., 12 ч; ii, R¹= H, толуол, 24 ч, 80^_90^oC.

(б)

R²

N Me

Boc

1 мол. % CuI, Et₃N

3a:5 = 2.4:1

R¹

N₃

ТГФ, t_комн, 12 ч

R¹

boc

N N

1a^_e

2a^_c

3a^_g

1, R¹ = Н (a), CH₂OH (b), CN (c), COOEt (d), CONH₂ (e); 2, R² = CH₂NHBoc (a), CH₂OH (b), COOMe (c); 3, R¹ = Н, R² =

CH₂NHBoc (a), CH₂OH (b), COOMe (c); R¹ = CH₂OH, R² = CH₂NHBoc (d); R¹ = CN, R² = CH₂NHBoc (e); R¹ = COOEt,

R² = CH₂OH (f); R¹ = CONH₂, R² = CH₂NHBoc (g); 4, R¹ = Н, R² = COOMe (a), R¹ = CH₂OH, R² = CH₂NHBoc (b); R¹ =

CN, R² = CH₂NHBoc (c); R¹ = COOEt, R² = CH₂OH (d); R¹ = CONH₂, R² = CH₂NHBoc (e).

в тех же условиях образования 5,5'-бистриазолов

жизни, а небольшой размер заместителя (СН₃) в

типа 5 не наблюдали. Образование 5,5'-бистриазола

положении

1 триазольного цикла способствует

5 можно объяснить окислительной димеризацией

димеризации. Более объемный заместитель

интермедиата А (схема 2) [9, 10].

препятствует такому взаимодействию. Отметим,

что (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метиламин (3а)

Такие 5,5'-бистриазолы считают нежелательным

является привлекательным структурным блоком

побочным продуктом, а их образование зависит

для комбинаторной химии, однако остается почти

как от строения исходного субстрата, так и от

не изученным. Альтернативный синтез этого

катализатора, основания и условий проведения

соединения восстановлением

1-метил-1Н-1,2,3-

реакции. Так, в присутствии катализатора (CuBr,

триазол-4-карбоксамида боргидридом лития в

0.1 экв) и основания EtONa при температуре 0°С

диэтиленгликоле

(155°С) описан в патенте по

селективно получен бистриазол, а при нагревании

синтезу противовоспалительных средств [12].

до 60°С и замене основания на KOH - только 1,4-

дизамещенный триазол [11]. Это свидетельствует о

Азид с более длинной алифатической цепью, 3-

том, что увеличение времени жизни медьсодер-

(азидометил)гептан

1f, реагировал с фенил-

жащего интермедиата А увеличивает вероятность

ацетиленом 2d в аналогичных условиях медленно,

образования

5,5'-бистриазола типа

5. В этом

а выход триазола

3h был невысок. Получить

интермедиате атом азота амидной группы может

целевой продукт 3h с высоким выходом (90%) нам

координировать медь и способствует стабилизации

удалось, используя в качестве катализатора СuI и

промежуточного купрата, увеличивая время его

бензойную кислоту в каталитическом количестве

Схема 2.

Cu^(I)L

N Boc

Boc

N N

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕАКЦИИ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

1395

Схема 3.

N₃

CuI, PhCOOH

i-PrOH^_H₂O

(схема 3). Каталитическая система Сu(I)/бензойная

ясны. Считают, что лиганды влияют на скорость

кислота впервые предложена в работе

[13] и

реакции, смещая равновесие между кластерами

является эффективной для использования азидов с

меди в растворе [14]. Вероятно, если азид содержит

липофильными фрагментами.

группу или ядро, которые могут нарушать

равновесные процессы, то это приведет к

В реакции СuAAC мы исследовали также

ускорению или замедлению реакции.

диазиды, которые способны к координации иона

меди в ходе реакции. На примере 1,3-диазидо-

Учитывая структуру некоторых известных

пропана 6a показано, что при использовании в

сокатализаторов реакции CuAAC [15], содержащих

реакции как одного, так и двух эквивалентов

триазольный цикл, мы синтезировали с этой целью

алкина 2c в присутствии CuI получали бистриазол

новые производные триазола. Исходя из фенил-

7 с хорошим выходом без образования побочных

азида 10а получен промежуточный (1-фенил-1Н-

соединений (схема 4). В реакции диазида 6b с

1,2,3-триазол-4-ил)метанол (11), а из него - альдегид

фенилацетиленом 2d исследована каталитическая

12 и кислота 13, которая может использоваться как

система CuSO₄/аскорбат натрия и установлено, что

потенциальный сокатализатор. Через бромид

при избытке фенилацетилена образуется бистриа-

получали 4-(азидометил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол

зол 9. Реакция протекает быстро и сопровождается

(15), который оказался весьма активным в реакции

заметным экзотермическим эффектом.

с фенилацетиленом (2d) в присутствии CuI (схема 5).

Реакция протекает при минимальном количестве

При взаимодействии диазидов 6а, b с фенил-

катализатора, а продукт 16 образуется с высоким

ацетиленом наблюдали эффект ускорения реакции,

выходом. Это подтверждает, что триазольное

что можно объяснить специфическим лигандирова-

кольцо является одним из лучших лигандов для

нием иона меди триазольним кольцом. Триазоль-

решения проблемы стабилизации активных форм

ный цикл координирует Cu(I), поддерживая

меди в катализе AAC.

высокую концентрацию каталитически активных

состояний меди, что способствует прохождению

Подобный характер циклоприсоединения

реакции CuAAC. Природа такого связывания и его

наблюдался и в случае применения азида, содер-

влияние на каталитический процесс недостаточно

жащего бензотриазольный фрагмент. Синтез

Схема 4.

(а)

MeOOC

COOMe

N₃

1 мол. % CuI, Et₃N, ТГФ

N₃

7, 74%

8, следы

(б)

N₃

CuSO₄×5H₂O

Na-аскорбат,

ДМСО^_H₂O

9, 70%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

1396

ПОХОДЫЛО и др.

Схема 5.

COOH

PCC

CH₂(COOH)

N₃

CuI, Et₃N, t-BuOH

CH₂Cl₂

Пиридин

10a

11, 87%

PBr₃

Бензол

NaN₃

N₃

H₂O, MeOH

1 мол. % CuI, ТГФ

16, 91%

соединения с геминальним расположением азидо-

Триазол

18 получен с выходом, близким к

группы и триазольного цикла затруднен, поэтому

количественному. Реакция азида

17 с эфиром

была реализована схема синтеза азида с их

пропиоловой кислоты 2с протекала в присутствии

вицинальным расположением. Кроме того, для

минимального количества CuI без использования

лучшего комплексообразования в ядро триазола

основания. Целевой триазол

19 выделяли с

были введены донорные метильные заместители

высоким выходом (94%), независимо от раствори-

(схема 6). Исходя из 4,5-диметил-2-нитроанилина,

теля (t-BuOH или TГФ), что свидетельствует о по-

указанными на схеме превращениями получен азид

ложительном влиянии бензотриазольного фрагмен-

17, который вводили в реакции с алкинами 2с, е.

та на концентрацию каталитических форм меди.

Схема 6.

NO₂

NH₂

H₂/Ni_Re

NaNO₂

MeOH

AcOH, H₂O

NH₂

Этил 2-бромацетат

LAH

MsCl

NaH, ДМФА

ТГФ, 0^oC ^_tкомн., 12 ч

Et₃N, CH₂Cl₂

OMs

OEt

R = COOEt

COOEt

Толуол

COOR²

COOEt

NaN

2c, e

18, 97%

ДМФА, 70

^_90^oC

N₃

R = H

N NNCOOMe

1 мол. % CuI, ТГФ

19, 94%

2с, R = H, R² = Me; 2e, R = COOEt, R² = Et.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕАКЦИИ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

1397

Схема 7.

RCOCH₂Br

POCl₃

NaBH₄

i-PrOH

ДМФА

MeOH, i-PrOH

NH₂

N₃

COOMe

DPPA

DBU, ДМФА

10 мол. % CuI, Et₃N, ТГФ

N N

21, 74%

R = 2,4-Cl₂C₆H₃.

Отметим, что при переходе от азида с триа-

и 30% (мол) CuI в качестве катализатора [17]. Мы

зольным фрагментом к азиду с имидазо[1,2-а]пи-

синтезировали структурный аналог упомянутого

ридиновым фрагментом реакционная способность

оксазинона - 3,3-диметил-1-пропаргил-3,4-дигид-

ощутимо снижалась. Азид

20, полученный из

рохиноксалин-2(1H)-он

(22), привлекательный

аминопиридина рядом превращений (схема

7),

реагент для конструирования биологически актив-

медленно взаимодействовал даже с таким сильным

ных соединений. Исходя из фенилендиамина в

диполярофилом, как эфир ацетиленкарбоновой

одну стадию получен

3,4-дигидрохиноксалин-2-

кислоты 2с в трет-бутаноле и лишь в присутствии

(1H)-он, который алкилировали пропаргилбро-

оснόвного сокатализатора. В оптимальных усло-

мидом (схема 8). Оказалось, что пропаргилхино-

виях триазол 21 получен с выходом 74%. Это

ксалинон 22 инертен в реакциях циклоприсое-

хорошо коррелирует с полученными ранее резуль-

динения с фенил- и 4-фторфенилазидами 10a, b, а

татами, где применяли изоструктурные азиды в

также с

2-(метоксикарбонил)тиофен-3-илазидом

системе CuI/PEG-400/Н₂О и триазолы получали с

(10с) при использовании различных каталити-

выходами около 50% [16].

ческих систем и длительном нагревании.

В тех же условиях, в системе CuI/Et₃N, были

Недавно осуществлен синтез биологически

исследованы реакции 3-азидо-1-фенилпирролидин-

активных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов, содер-

2,5-диона 23, полученного из N-фенилмалеимида, с

жащих фрагмент

2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она

фенилацетиленом (2d) (схема 9, а) и арилазидов 10

реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения N-

с соединениями 24a, b (схема 9, б). Триазолы 25,

пропаргил-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-она с

26a, b в этих случаях образуются с высокими

бензилазидом в присутствии CuI [17]. Эта реакция

выходами.

протекала трудно, требовала значительных усилий

по оптимизации условий. Приемлемых выходов

Таким образом, на основании полученных

триазолов удалось достичь при нагревании в

результатов можно сделать ряд выводов. В CuAAC

диоксане при 80°С, используя 120% избыток азида

реакциях с участием «малых» азидов заместитель

Схема 8.

N₃

AcMe, CHCl₃,

NH₂

10a^_c

50%-ный водн. NaOH

CH₂Cl₂, TEBA, 10^oC, 5^_7 ч

NaH, ДМФА

N O

NH₂

N O

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

1398

ПОХОДЫЛО и др.

Схема 9.

(а)

CuI, Et₃N

N₃

ТГФ, t_комн., 12 ч

25, 90%

(б)

N₃

R²

CuI, Et₃N

R²

ТГФ, t_комн., 12 ч

R¹

10a, d

24a, b

26a (72%), 26b (87%)

10, R¹ = H (a), NO₂ (d); 24, R² = H (a), Br (b); 26, R¹ = H, R² = H (a), R¹ = NO₂ R² = Br (b).

не экранирует ион меди в триазолилкупратном

нагревали до 70°С и при интенсивном перемешива-

интермедиате и появляется возможность коорди-

нии прибавляли 11.8 мл (0.125 моль) диметил-

нации с ионом меди еще одного триазольного

сульфата. Отгоняли азеотропную смесь воды и

цикла, что способствует окислительному сочета-

метилазида (т.кип.

26°С), собирая ее в колбе,

нию (димеризации) с образованием 5,5'-бистриа-

охлажденной жидким азотом (Осторожно!

золов. Метиламинный заместитель в ацетилене

Метилазид токсичен и взрывоопасен). Полученный

способствует дополнительной координации меди в

метилазид использовали без дополнительной

триазолилкупратном интермедиате, что ускоряет

очистки.

реакцию и создает возможность введения электро-

Алкилазиды 1b-e, 6a, b, 15, 23. К раствору

филов в положение 5 триазольного цикла. В случае

0.1 моль соответствующего галогенпроизводного

использования в CuAAC реакций азидов с объем-

(или 0.05 моль дигалогенпроизводного) в 120 мл

ным липофильным заместителем эффективными

метанола прибавляли 20 мл воды и 7.8 г (0.12 моль)

сокатализаторами являются органические кислоты

азида натрия. Смесь перемешивали 2 ч при 50-60°С.

(например, бензойная кислота), обеспечивающие

Метанол отгоняли в вакууме, к остатку прибавляли

перенос ионов Cu(I) между кластерами, прото-

30 мл воды. Азид экстрагировали хлористым мети-

нируя триазолилкупратный интермедиат. В CuAAC

леном (2×15 мл), сушили Na₂SO₄. Растворитель

реакциях медь очень чувствительна к лиганди-

отгоняли в вакууме и получали азид, который

рованию ядром гетероцикла и такие процессы

использовали без дополнительной очистки.

могут как ускорять, так и ингибировать реакцию.

Азидоэтанол (1b) [19] - выход 73%; 2-азидоацето-

нитрил (1с) [20] - выход 83%; этил 2-азидоацетат

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(1d) [21] - выход 94%.

Спектры ЯМР ¹Н записаны на приборах Varian

2-Азидоацетамид (1e) [22]. Выход 9.50 г (95%).

Unity +400 и Bruker Avance 500 с рабочей частотой

Спектр ЯМР ¹H (400 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.69 с

400 Мгц и 500 МГц соответственно, внутренний

(2H, СН₂), 7.13 с (1H, NH), 7.39 c (1H, NH).

стандарт - ТМС. Мас-спектры получены на хромато-

масс-спектрометре Agilent 1100 LC/MSD со спосо-

1,3-Диазидопропан

(6a)

[23]. Выход

5.54 г

бом ионизации APCI. Элементный анализ выпол-

(88%). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

нен на приборе Carlo Erba

1106. Температуру

1.70-1.85 м (2H, CH₂), 3.40 т (4H, CH₂, J 6.5 Гц).

плавления определяли на приборе Boёtius. Коло-

1,3-Бис(азидометил)-5-трет-бутилбензол

ночную хроматографию выполняли на силикагеле,

(6b). Выход 10.08 г (90%), вязкое масло. Спектр

элюент - гексан-этилацетат (9:1).

ЯМР ¹Н (500 MГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.31 с (9H, t-Bu),

Метил азид (1a) [18]. Раствор 2.5 г (0.0625 моль)

4.31 c (4H, CH₂), 7.05-7.07 м (1H_аром), 7.27 д (2H_аром,

NaOH и 8.2 г (0.126 моль) NaN₃ в 70 мл воды

J 1.5 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (126 MГц, CDCl₃), δ,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕАКЦИИ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

1399

м.д.: 31.3, 54.9, 125.0, 125.1, 135.8, 152.7. Найдено,

трет-Бутил

[3,3'-диметил-3Н,3'H-4,4'-бис-

%: С 59.31; Н 6.42; N 34.62. C₁₂H₁₆N₆. Вычислено,

(1,2,3-триазол)-5,5'-диил]бис(метилен)дикар-

%: С 59.00; Н 6.60; N 34.40.

бамат (5). Выход 1.09 г (21%). Спектр ЯМР ¹H

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.31 с (18H, t-Bu),

4-(Азидометил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол

3.76 с (6H, CH₃), 4.16 д (4H, CH₂, J 5.8 Гц), 6.93 т

(15). Выход 19.40 г (97%), т.пл. 55-56°С. Спектр

(2H, NH, J 5.8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 423

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 4.62 с (2H,

(100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 51.11; H 7.21; N

CН₂), 7.36-7.72 м (3H, Н_34ом), 7.91 д (2H, Н_2ром, J

26.55. C₁₈H₃₀N₈O₄. Вычислено, %: C 51.17; H 7.16;

7.9 Гц), 8.90 с (1H_{триазол}). Найдено, %: C 53.89; H

N 26.52.

4.17; N 41.83. C₉H₈N₆. Вычислено, %: C 53.99; H

4.03; N 41.98.

Циклоприсоединение метилазида 1a к метил-

пропиолату

2с. К 5.7 г

(0.2 моль) азида

1a,

3-Азидо-1-фенилпирролидин-2,5-дион

(23).

охлажденного до -20°С, быстро прибавляли 8.2 мл

Выход 19.22 г (89%), т.пл. 106-107°С. Спектр ЯМР

(0.1 моль) метилпропилата 2с в 80 мл бензола.

¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.71 д.д (1H, СН₂,

Реактор герметично закрывали, реакционную смесь

J 17.7, 4.6 Гц), 3.15 д.д (1H, СН₂, J 17.6, 8.9 Гц),

интенсивно перемешивали 48 ч. После упаривания

5.03 д.д (1H, СН, J 8.1, 5.2 Гц), 7.31 д (2H, Н_2ром, J

бензола получали смесь триазолов

3с и

4a в

7.3 Гц), 7.40-7.55 м (3H, Н34ом). Найдено, %: C

соотношении 9:1, которую разделяли колоночной

55.68; H 3.83; N 25.76. C₁₀H₁₇N₅O₃. Вычислено, %:

хроматографией.

C 55.55; H 3.73; N 25.91.

Метил 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-карбокси-

Циклоприсоединение метилазида

1a к

лат (4a) [26]. Выход 1.41 г (9.5%), т.пл. 50-51°С.

алкинам 2а-с. К раствору охлажденного до -20°С

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.90 с

метилазида (~ 50 ммоль) 1a в 25 мл тетрагидро-

(1H, CH₃O), 4.27 с (3Н, CH₃), 8.10 с (1H_{триазол}).

фурана быстро прибавляли соответствующий

алкин 2 (25 ммоль), 0.05 г CuI и 2.1 мл триэтил-

Некаталитическое циклоприсоединение азидов

амина. Реактор герметично закрывали, реакцион-

к алкинам. Раствор 2.5 ммоль азида и 2.5 ммоль

ную смесь интенсивно перемешивали 12 ч. Упари-

алкина нагревали в толуоле (80-90°C) в течение

вали тетрагидрофуран, триэтиламин и избыток

2-8 ч, контролируя наличие исходного азида

метилазида. Остаток растворяли в дихлорметане и

методом ТСХ. Растворитель удаляли в вакууме. В

фильтровали от неорганических веществ. После

случае получения смеси изомерных триазолов их

упаривания дихлорметана, получали триазолы 3а-с.

очищали хроматографически.

При использовании алкина

2а получали смесь

соединения

3а с бистриазолом

5 в молярном

трет-Бутил

[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,3-

соотношении 2.4:1. Соединения 3а и 5 разделяли

триазол-4-ил]метилкарбамат (3d). Выход 0.31 г

колоночной хроматографией.

(52%), вязкое масло. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц,

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.41 с (9H, t-Bu), 3.78 т (2H, CH₂,

трет-Бутил (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-

J 5.0 Гц), 4.19 д (2H, CH₂N, J 5.6 Гц), 4.33-4.46 м

метилкарбамат (3a) [24]. Выход 2.62 г (49%), т.пл.

(2H, CH₂O), 4.93 с (1H, OH), 6.99 д (1H, NH, J

104-105°С. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆),

4.9 Гц), 7.75 c (1H_{триазол}). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

δ, м.д.: 1.41 с (9H, t-Bu), 4.03 с (3H, CH₃), 4.16 д

243 (100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 49.51; H 7.41; N

(2H, CH₂, J 5.8 Гц), 7.00 т (1H, NH, J 5.8 Гц), 7.72 с

23.19. C₁₀H₁₈N₄O₃. Вычислено, %: C 49.58; H 7.49;

(1H_{триазол}). Масс-спектр, m/z: 213 [M + H]+. Най-

N 23.13.

дено, %: C 50.98; H 7.71; N 26.34. C9H16N4O2.

Вычислено, %: C 50.93; H 7.60; N 26.40.

трет-Бутил

[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,3-

триазол-5-ил]метилкарбамат (4b). Выход 0.22 г

(1-Метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанол

(3b)

(37%), вязкое масло. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц,

[25]. Выход 2.66 г (94%). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц,

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.41 с (9H, t-Bu), 3.78 т (2H, CH₂,

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 4.03 с (3H, CH₃), 4.50 с (2H,

J 5.0 Гц), 4.28 д (2H, CH₂N, J 5.6 Гц), 4.33-4.46 м

CH₂), 4.97 с (1H, OH), 7.79 с (1H_{триазол}).

(2H, CH₂O), 4.93 с (1H, OH), 7.17 д (1H, NH, J

Mетил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбокси-

4.9 Гц), 7.42 c (1H_{триазол}). Масс-спектр), m/z (I_отн, %):

лат (3c) [25]. Выход 3.08 г (97%). Спектр ЯМР ¹H

243 (100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 49.64; H 7.54; N

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.85 с (3H, CH₃O),

23.21. C₁₀H₁₈N₄O₃. Вычислено, %: C 49.58; H 7.49;

4.12 с (3H, CH₃), 8.60 с (1H_{триазол}).

N 23.13.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

1400

ПОХОДЫЛО и др.

трет-Бутил

[1-(цианометил)-1H-1,2,3-три-

д (2H, CH₂N, J 5.4 Гц), 5.05 с (2H, CH₂), 7.13 т (1H,

азол-4-ил]метилкарбамат (3e). Выход 0.24 г (40%),

NH, J 5.4 Гц), 7.27 с (1H, CONH), 7.43 с (1H_{триазол}),

вязкое масло. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-

7.64 с (1H, CONH). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 256

d₆), δ, м.д.: 1.41 с (9H, t-Bu), 4.20 д (1H, CH₂N, J

(100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 47.00; H 6.79; N

5.6 Гц), 5.68 с (1H, CH₂), 7.11 с (1H, NH, J 5.6 Гц),

27.54. C₁₀H₁₇N₅O₃. Вычислено, %: C 47.05; H 6.71;

7.97 c (1H_{триазол}). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 238

N 27.43.

(100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 50.71; H 6.31; N

Диэтил

1-[2-(5,6-диметил-1Н-бензо[d][1,2,3]-

29.54. C₁₀H₁₅N₅O₂. Вычислено, %: C 50.62; H 6.37;

триазол-1-ил)этил]-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикар-

N 29.52.

боксилат (18). Выход 0.94 г (97%), т.пл. 123-124°C.

трет-Бутил

[1-(цианометил)-1H-1,2,3-три-

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.19 т

азол-5-ил]метилкарбамат (4c). Выход 0.21 г (36%),

(3H, CH₃, J 7.0 Гц), 1.26 т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 2.35 с

вязкое масло. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-

(6H, CH₃), 4.13 к (2H, CH₂O, J 7.0 Гц), 4.29 к (2H,

d₆), δ, м.д.: 1.41 с (9H, t-Bu), 4.30 д (2H, CH₂N, J

CH₂O, J 7.0 Гц), 5.13 т (2H, CH₂, J 5.7 Гц), 5.18 т

5.8 Гц), 5.56 с (2H, CH₂), 7.28 д (1H, NH, J 5.6 Гц),

(2H, CH₂, J 5.5 Гц), 7.37 с (1H_аром), 7.74 с (1H_аром).

7.54 с (1H_{триазол}). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 238

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 387 (100) [М + H]+.

(100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 50.73; H 6.39; N

Найдено, %: C 55.87; H 5.79; N 21.81. C₁₈H₂₂N₆O₄.

29.60. C₁₀H₁₅N₅O₂. Вычислено, %: C 50.62; H 6.37;

Вычислено, %: C 55.95; H 5.74; N 21.75.

N 29.52.

Циклоприсоединение азидов к алкинам в

присутствии СuI. Растворяли 1 ммоль соответст-

Этил

2-[4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-

1-ил]ацетат (3f) [27]. Выход 0.22 г (47%), т.пл. 72-

вующего азида, 1 ммоль терминального алкина (в

случае диазидов использовали 2 ммоль алкина) в

73°С. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

5 мл ТГФ (или трет-бутанола). К раствору

1.27 т (3H, СН₃, J 7.0 Гц), 4.20 к (2H, СН₂, J 7.0 Гц),

4.55 с (2H, CH₂), 5.25 с (2H, CH₂O), 5.36 с (1H, OH),

прибавляли воду до начала образования эмульсии

и каталитическое количество СuI (1-10% моль в

7.86 с (1H_{триазол}). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 186 (100)

зависимости от активности азида). В случае

[M + H]⁺. Найдено, %: C 45.53; H 5.91; N 22.84.

C₇H₁₁N₃O₃. Вычислено, %: C 45.40; H 5.99; N 22.69.

малоактивных азидов в качестве сокатализатора

прибавляли 0.4 мл (2.8 ммоль) триэтиламина. Пере-

Этил

2-[5-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-

мешивали при комнатной температуре, контро-

1-ил]ацетат (4d) [28]. Выход 0.22 г (47 %), вязкое

лируя ход реакции методом ТСХ или ИК спект-

масло. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ,

роскопии по исчезновению исходного азида. При-

м.д.: 1.28 т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 4.20 к (2H, CH₂, J

бавляли 15 мл воды и 15 мл концентрированного

7.0 Гц), 4.55 с (2H, CH₂), 5.06 с (1H, OH), 5.27 с

раствора аммиака. Продукт экстрагировали

(2H, CH₂O), 7.51 с (1H_{триазол}). Масс-спектр, m/z (I_отн,

дихлорметаном

(3×10мл). Экстракт сушили

%): 186 (100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 45.25; H

Na₂SO₄, растворитель упаривали под пониженным

5.85; N 22.64. C₇H₁₁N₃O₃. Вычислено, %: C 45.40; H

давлением и получали триазолы, которые в случае

5.99; N 22.69.

необходимости очищали перекристаллизацией или

колоночной хроматографией. Соединения

3d-g

трет-Бутил

[1-(2-амино-2-оксоэтил)-1Н-

получены без образования побочных веществ: 3d -

1,2,3-триазол-4-ил]метилкарбамат

(3g). Выход

выход 95%; 3e - выход 89%; 3f - выход 91%; 3g -

0.35 г (55%), т.пл. 138-139°С. Спектр ЯМР 1H

выход 67%.

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.40 с (9H, t-Bu), 4.19

д (2H, CH₂N, J 5.4 Гц), 4.96 с (2H, CH₂), 7.01 т (1H,

Диметил

1,1'-(пропан-1,3-диил)бис(1Н-1,2,3-

NH, J 5.4 Гц), 7.22 с (1H, CONH), 7.52 с (1H,

триазол)-4-карбоксилат (7). Выход 0.22 г (74%),

CONH), 7.74 с (1H_{триазол}). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

т.пл. 196-197°С. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-

256 (100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 47.14; H 6.63; N

d₆), δ, м.д.: 1.23-1.75 м (2H, CH₂). 3.73-3.80 м (4H,

27.49. C₁₀H₁₇N₅O₃. Вычислено, %: C 47.05; H 6.71;

CH₂), 3.86 с (6H, OCH₃), 8.71 с (2H_{триазол}). Масс-

N 27.43.

спектр, m/z (I_отн, %): 295 (100) [M + H]⁺. Найдено,

%: C

44.99; H

4.73; N

28.41. C₁₁H₁₄N₆O₄.

трет-Бутил

[1-(2-амино-2-оксоэтил)-1Н-

Вычислено, %: C 44.90; H 4.80; N 28.56.

1,2,3-триазол-5-ил]метилкарбамат

(4e). Выход

0.26 г (40%), т.пл. 150-151°С. Спектр ЯМР 1H

(1-Фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанол

(11)

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.40 с (9H, t-Bu), 4.19

[29]. Выход 0.15 г (87%).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕАКЦИИ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

1401

1-Фенил-4-[(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-

(1H_{триазол}), 10.44 с (1H, CHO). Масс-спектр, m/z: 280

метил]-1Н-1,2,3-триазол (16). Выход 0.27 г (91%),

[M + H]⁺. Найдено, %: С 68.60; Н 4.85; N 15.29.

т.пл. 189-190°С. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-

C₁₆H₁₃N₃O₂. Вычислено, %: С 68.81; Н 4.69; N

d₆), δ, м.д.: 5.85 с (2H, СН₂), 7.33 т (1H, Н^аром, J

15.05.

6.9 Гц), 7.44 т (2H, Н_3ром, J 7.2 Гц), 7.50 т (1H, Н

аром,

5-Бром-2-{[1-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,3-три-

J 7.1 Гц), 7.60 т (2H, Н_3ром, J 7.2 Гц), 7.86 д (2H,

азол-4-ил]метокси}бензальдегид

(26b). Выход

Н_2ром, J 7.6 Гц), 7.91 д (2H, Н_2ром, J 7.8 Гц), 8.66 с

0.35 г (87%), т.пл. 235-236°С. Спектр ЯМР 1H

(1H_{триазол}), 8.95 с (1H_{триазол}). Мас-спектр, m/z: 303 [M +

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 5.46 с (2H, СН₂). 7.31

H]⁺. Найдено, %: C 67.51; H 4.77; N 27.95. C₁₇H₁₄N₆.

д (2H, Н_2ром, J 9.0 Гц), 7.77 с (1H, Наром), 8.24 д (2H,

Вычислено, %: C 67.54; H 4.67; N 27.80.

Н_3ром, J 9.0 Гц), 8.28 д (1H, Наром, J 9.1 Гц), 8.44 д

Метил 1-{2-(5,6-диметил-1Н-бензо[d][1,2,3]три-

(1H, Н

аром, J 9.1 Гц), 9.19 с (1Hтриазол), 10.40 с (1H,

азол-1-ил)этил}-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат

СНО). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 403, 405 (100)

(19). Выход 0.28 г (94%), т.пл. 129-130°С. Спектр

[M + H]⁺. Найдено, %: C 47.74; H 2.81; N 13.97.

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.39 с (3H,

C₁₆H₁₁BrN₄O₄. Вычислено, %: C 47.66; H 2.75; N

CH₃), 2.42 с (3H, CH₃), 3.83 с (3H, OCH₃), 5.13 к

13.90.

(2H, CH₂, J 5.7 Гц), 5.04 к (2H, CH₂, J 5.5 Гц), 7.37 с

2-Этилгексилазид (1f). К раствору 3 г (19.3 ммоль)

(1H_аром), 7.77 с (1Hаром), 8.70 с (1Hтриазол). Мас-

2-этилгексилбромида в 15 мл ДМСО прибавляли

спектр, m/z: 301 [М + H]⁺. Найдено, %: C 55.93; H

1.51 г (23.2 ммоль) NaN₃, 2 мл воды и каталити-

5.59; N 27.90. C₁₄H₁₆N₆O₂. Вычислено, %: C 55.99;

ческое количество KI. Смесь перемешивали при

H 5.37; N 27.98.

70°С в течение 24 ч. Охлаждали до комнатной

Метил 1-{[2-(2,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]-

температуры, прибавляли 200 мл воды, продукт

пиридин-3-ил]метил}-1Н-1,2,3-триазол-4-кар-

экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промы-

боксилат (21). Выход 0.30 г (74%), т.пл. 229-230°С.

вали насыщенным водным раствором NaCl и

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 5.19 с

сушили MgSO₄. Упаривали растворитель под пони-

(2H, СН₂), 7.02 т (1H, Н^Рy, J 6.6 Гц), 7.41 т (1H, Н^Рy,

женным давлением и получали азид в виде светло-

J 7.6 Гц), 7.47 д.д (1H, Наром, J 8.3, 1.7 Гц), 7.52 д (1H,

желтой жидкости. Выход 2.69 г (90%). Спектр

8.2 Гц), 7.56-7.64 м (2Н_аром), 8.47 д (1H,

6аром, J

ЯМР ¹Н (300 MГц, CDCl₃), δ, м.д.: 0.89-0.97 м (3H,

Н^Рy, J 6.8 Гц), 8.70 с (1H_{триазол}). Мас-спектр, m/z: 402

CH₃), 0.98 т (3H, CH₃, J 7.4 Гц), 1.23-1.50 м (8H,

[М⁺+1, ³⁵Сl + ³⁵Сl], 404 [М++1, 35Сl + 37Сl],

406

CH₂), 2.04 д.т (1H, CH, J 12.1, 5.4 Гц), 4.40 д (2H,

[М⁺+1, ³⁷Сl + ³⁷Сl]. Найдено, %: C 53.70; H 3.32; N

СН₂N₃, J 6.7 Гц). Найдено, %: С 61.57; Н 11.12; N

17.53. C₁₈H₁₃Cl₂N₅O₂. Вычислено, %: C 53.75; H

27.19. C₈H₁₇N₃. Вычислено, %: С 61.89; Н 11.04; N

3.26; N 17.41.

27.07.

1-Фенил-3-(4-фенил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-

1-(2-Этилгексил)-4-фенил-1Н-1,2,3-триазол

пирролидин-2,5-дион (25). Выход 0.29 г (90%),

(3h). К смеси изопропанол-вода (5 мл, 1:2) прибав-

т.пл. 189-190°С. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-

ляли 0.40 г (2.6 ммоль) 2-этилгексилазида, 0.28 мл

d₆), δ, м.д.: 3.45 д.д (1H, СН₂, J 17.8, 5.7 Гц), 3.60

(2.8 ммоль) фенилацетилена, 49.5 мг (0.26 ммоль)

д.д (1H, СН₂, J 17.8, 9.2 Гц), 6.15 д.д (1H, СН, J 9.2,

CuI и 31.7 мг (0.26 ммоль) бензойной кислоты.

5.7 Гц), 7.30-7.41 м (3H_аром), 7.44-7.51 м (3H_аром),

Перемешивали при комнатной температуре в

7.55 т (2H, H_3ром, J 7.3 Гц), 7.86 д (2H, H_2ром, J

течение 24 ч, прибавляли 100 мл воды и экстраги-

7.1 Гц), 8.95 с (1H_{триазол}). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

ровали продукт эфиром (2×50 мл). Экстракт про-

319 (100) [M + H]⁺. Найдено, %: C 67.75; H 4.39; N

мывали насыщенным водным раствором NaCl и

17.71. C₁₈H₁₄N₄O₂. Вычислено, %: C 67.92; H 4.43;

сушили MgSO₄. Упаривали растворитель под пони-

N 17.60.

женным давлением и получали триазол 3h без

2-[(1-Фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси]-

дополнительной очистки. Выход

0.60 г

(90%),

бензальдегид (26a). Выход 0.20 г (72%), т.пл. 155-

желтая вязкая жидкость. Спектр ЯМР ¹Н (300 MГц,

156°С. Спектр ЯМР ¹Н (400 MГц, ДМСО-d₆ +

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.80-1.00 м (6H_алк), 1.18-1.44 м

CCl₄), δ, м.д.: 5.47 с (2H, CH₂). 7.14 т (1Н, Н

(8H_алк), 1.94 гептет (1H, CH, J 5.8 Гц), 4.32 д (2H,

4аром, J

7.1 Гц), 7.51 д.д (2Н, H_4ром, J 7.8, 14.8 Гц), 7.62 т

NCH₂, J 6.7 Гц), 7.34 т (1H_аром, J 7.2 Гц), 7.43 т

(2Н Н_3ром, J 7.4 Гц,), 7.71 д.д (2Н, H3ром, J 7.8,

(2H_аром, J 6.4 Гц), 7.76-7.99 м (3H, Н_аром + Н_{триазол}),

14.9 Гц), 7.84 д (2Н, Н2ром, J 7.4 Гц), 8.96 с

Масс-спектр, m/z: 258 [M + H]⁺. Найдено, %: C

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

1402

ПОХОДЫЛО и др.

74.54; H 9.12; N 16.45. C₁₆H₂₃N₃. Вычислено, %: C

(1H, CH=, J 15.7 Гц,), 7.65 т (2H, Н_3ром, J 6.8 Гц),

74.67; H 9.01; N 16.33.

7.91 д (2H, Н_2ром, J 6.8 Гц), 9.23 с (1Н_{триазол}). Масс-

спектр, m/z: 216 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 61.44; H

1,1'-(5-трет-Бутил-1,3-фенилен)бис(метилен)-

4.28; N 19.41; C₁₁H₉N₃O₂. Вычислено, %: C 61.39; H

бис(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол)

(9). К раствору

4.22; N 19.53.

0.12 г (0.5 ммоль) диазида 6b и 0.12 мл (1.1 ммоль)

4-(Бромметил)-1-фенил-1H-1,2,3-триазол (14).

фенилацетилена в 5 мл ДМСО прибавляли 1 мл

К раствору 8.75 г (0.05 моль) (1-фенил-1Н-1,2,3-

воды, 40 мг (0.2 ммоль) аскорбата натрия и 25 мг

(0.1 ммоль) медного купороса. Интенсивно переме-

триазол-4-ил)метанола (11) в 200 мл безводного

бензола при интенсивном перемешивании прибав-

шивали при комнатной температуре 12 ч и прибав-

ляли 30 мл воды. Экстрагировали дихлорметаном

ляли 9.7 мл (0.05 моль) PBr₃. Нагревали 2 ч, охлаж-

(3×10 мл), сушили MgSO₄, растворитель упаривали

дали, прибавляли

50 г измельченного льда и

насыщенный раствор соды до нейтральной реакции.

в вакууме. Продукт промывали пентаном и сушили

в вакууме. Выход 0.16 г (70%), т.пл. 109°C (разл.).

Бензольный слой отделяли, промывали насыщен-

Спектр ЯМР ¹Н (300 MГц, CDCl₃), δ, м.д.: 1.27 с

ным раствором соды, растворитель упаривали в

вакууме. Выход 10.0 г (84%), т.пл. 124-126°С.

(9H, t-Bu), 5.54 с (4H, NCH₂), 7.04 с (1H, Н_аром),

7.28-7.35 м (4H, Н_аром), 7.39 т (5H, Н_аром, J 6.9 Гц),

Спектр ЯМР ¹H (500 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 4.84 с

(2H, CH₂), 7.52 т (1H, Н^аром, J 7.2 Гц), 7.62 т (2H,

7.71-7.89 м (5H, Н_аром + Н_{триазол}). Масс-спектр, m/z

Н_3ром, J 7.2 Гц), 8.92 с (1Н_{триазол}), 7.91 д (2H Н_2ром, J

(I_отн, %): 449 (100) [M + H]⁺. Найдено, %: С 75.19; Н

6.41; N 18.59. C₂₈H₂₈N₆. Вычислено, %: С 74.97; Н

7.2 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 238 (100), 240

(97) [М + Н]⁺. Найдено, %: C 45.23; H 3.30; N 17.62.

6.29; N 18.74.

. Вычислено, %: C 45.40; H 3.39; N 17.65.

C₉H₈BrN₃

1-Фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбальдегид

1-(2-Азидоэтил)-5,6-диметил-1Н-бензо[d]-

(12) [29]. К суспензии 16.15 г (0.075 моль) свеже-

[1,2,3]триазол (17). Растворяли 5 г (0.03 моль) 4,5-

приготовленного хлорохромата пиридиния (РСС) в

диметил-2-нитроанилина в

150 мл метанола,

200 мл безводного дихлорметана при тщательном

прибавляли 5 г никеля Ренея и перемешивали в

перемешивании в один прием прибавляли 8.75 г

атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную

(0.05 моль)

(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)мета-

смесь фильтровали через силикагель, упаривали

нола (11) растворенного в 100 мл дихлорметана.

метанол и получали количественно 4,5-диметил-

Смесь перемешивали при комнатной температуре

фенил-1,2-диамин, который использовали на

90 мин, а затем прибавляли 200 мл безводного

следующей стадии без очистки. Спектр ЯМР ¹H

эфира, декантировали черный осадок и промывали

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.50 с (6H, СН₃), 3.89

эфиром (2×50 мл). Объединенные эфирные вытяжки

с (4H, NH2), 6.30 с (2Hаром). Растворяли 3.5 г

фильтровали через 20 г силикагеля. Растворитель

(0.026 моль) полученного диамина в смеси 3 мл

отгоняли при пониженном давлении, а остаток

уксусной кислоты и 7.5 мл воды. Охлаждали до 4°С

перекристаллизовывали из ССl₄. Выход

6.75 г

и прибавляли раствор 1.9 г (0.027 моль) нитрита

(78%). т.пл. 96-97°С. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц,

натрия в 3 мл воды. Нагревали до 70°С и выдер-

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.57 т (1H, Наром, J 7.2 Гц), 7.65 т

живали при комнатной температуре в течение 12 ч.

(2H, Н_3ром, J 7.2 Гц), 8.03 д (2H, Н_2ром, J 7.2 Гц),

Смесь охлаждали до 0°С в течение 1 ч, отфильт-

9.59 с (1Н_{триазол}), 10.24 с (1H, СНО). Масс-спектр,

ровывали. Осадок на фильтре промывали 12 мл

m/z: 174 [М + Н]⁺. Найдено, %: C 62.45; H 4.14; N

воды и разбавленным спиртом. Высушивали и

24.21. C₉H₇N₃O. Вычислено, %: C 62.42; H 4.07; N

получали 3 г (78%) 5,6-диметил-1H-бензотриазола.

24.27.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆) δ, м.д.: 2.39 с

(Е)-3-(1-Фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)акрило-

(6H, СН₃), 7.44 с (1H_аром), 7.69 с (1H_аром), 15.16 с

вая кислота (13). Смесь 5.3 г (0.03 моль) альдегида

(1H, NH). К раствору 2.57 г (0.0175 моль) получен-

12 и 4.2 г (0.04 моль) малоновой кислоты в 20 мл

ного бензотриазола в 7 мл ДМФА при перемеши-

пиридина кипятили 3 ч. Отгоняли в вакууме избыток

вании прибавляли 0.48 г (0.02 моль) NaH, охлаж-

пиридина, прибавляли 35 мл воды и подкисляли

дали до

-5°С. Прибавляли по каплям

2.1 мл

конц. НСl. Осадок кислоты 13 отфильтровывали.

(0.02 моль) этилового эфира

2-бромуксусной

Выход 5.61 г (87%), т.пл. 240-242°С (разл.). Спектр

кислоты и оставляли на 7 ч. Разбавляли водой,

ЯМР ¹H (500 MГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 6.64 д (1H,

осадок отфильтровывали, промывали водой, смесью

CH=, J 15.7 Гц), 7.55 д (1H, Наром, J 6.7 Гц), 7.60 д

дихлорметан-гексан (1:5) и получали этил 2-(5,6-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕАКЦИИ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

1403

диметил-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)ацетат с

осадок

2-(2,4-дихлорфенил)имидазо[1,2-а]пири-

выходом 2.45 г (60%). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц,

дина отфильтровывали. Выход

23.14 г

(88%).

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.29 т (3H, CH₃, J 6.9 Гц), 2.41 с

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 6.88 т

(3H, CH₃), 2.42 с (3H, CH₃), 4.22 к (2H, CH₂О, J

(1H, Н^Рy, J 6.7 Гц), 7.27 т (1H, Н^Рy, J 7.7 Гц), 7.45 д

7.0 Гц), 5.53 с (2H, CH₂), 7.47 с (1H_аром), 7.72 с

(1H, Н

5аром, J

8.5 Гц), 7.51-7.58 м (2H_аром), 8.33 д

(1H_аром). К раствору 2.32 г (10 ммоль) полученного

(1H, Н

6аром, J

8.5 Гц),

8.52-8.60 м

(2H_аром). К

соединения в 40 мл ТГФ при 0°С и перемешивании

охлажденному до 0°С 100 мл ДМФА прибавляли

прибавляли порциями 0.4 г (10.4 ммоль) алюмо-

10 мл (0.1 моль) POCl₃ и 12 г (0.046 моль) синте-

гидрида лития и оставляли на 7 ч. Охлаждали и

зированного на предыдущей стадии имидазо-

прибавляли по каплям 0.4 мл воды, 0.8 мл 10%-го

пиридина, выдерживали 1 ч в ледяной бане и

раствора NaOH и еще 0.8 мл воды. Перемешивали

медленно, в течение 3 ч, поднимали температуру

при комнатной температуре 15 мин, фильтровали

до 75°С. Продолжали нагревать реакционную смесь

через силикагель, растворитель упаривали в вакууме.

при этой же температуре в течение 7 ч. Охлаждали,

Получили

2-(5,6-диметил-1Н-бензо[d][1,2,3]три-

выливали в воду и нейтрализовали раствором

азол-1-ил)этанола с выходом 1.88 г (98%). Спектр

NaOH. Осадок отфильтровывали и получали 2-(2,4-

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.39 с (3H,

дихлорфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбаль-

CH₃), 2.41 с (3H, CH₃), 3.89 к (2H, CH₂, J 5.0 Гц),

дегид. Выход

11.51 г

(86%). Спектр ЯМР

¹H

4.64 т (2H, CH₂, J 5.2 Гц), 4.89 т (1H, ОН, J 4.6 Гц),

(400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 7.40 т (1H, Н^Рy, J

7.53 с (1H_аром), 7.68 с (1Hаром). К раствору 1.6 г

6.8 Гц), 7.62 д (1H, Наром, J 8.2 Гц), 7.73 д (1H, НРy,

(8.2 ммоль) триазолилэтанола и 1.67 мл (11.9 ммоль)

J 8.3 Гц), 7.78 т (1H, Н^Рy, J 7.9 Гц), 7.85 с (1H,

триэтиламина в 20 мл дихлорметана, охлажденном

Наром), 7.94 д (1H, Наром, J 8.9 Гц), 9.52 д (1H, НРy, J

до 0°C, прибавляли при интенсивном перемеши-

6.7 Гц), 9.71 с (1H, СНО). К раствору 1.94 г

вании 0.77 мл (9.93 ммоль) мезилхлорида и остав-

(6.7 ммоль) полученного альдегида в 20 мл метано-

ляли при перемешивании на 3 ч при комнатной

ла прибавляли 0.5 г (13.5 ммоль) боргидрида натрия

температуре. Промывали водой и насыщенным

и кипятили в течение 1.5 ч. Прибавляли 20 мл

раствором соды, дихлорметан упаривали и полу-

изопропанола и нагревали еще 1.5 ч. Смесь охлаж-

чали

2-(5,6-диметил-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-

дали и концентрировали в вакууме. Остаток раз-

ил)этилметансульфонат с количественным выхо-

бавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлор-

дом. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.:

метаном (30 мл). После упаривания дихлорметана

2.39 с (3H, CH₃), 2.42 с (3H, CH₃), 2.92 с (3H, CH₃),

в вакууме получали чистый {2-(2,4-дихлорфенил)-

4.66 т (2H, CH₂, J 5.0 Гц), 4.95 т (2H, CH₂, J 5.0 Гц),

имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}метанол с выходом

7.56 с (1Hаром), 7.69 с (1Hаром). К раствору 2 г

1.86 г (95%). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆),

(7.5 ммоль) полученного соединения в 25 мл ДМФА

δ, м.д.: 4.71 д (2H, СН₂, J 5.2 Гц), 5.12 т (1H, ОН, J

при перемешивании прибавляли 1 г (15 ммоль)

5.1 Гц), 6.96 т (1H, Н^Рy, J 6.8 Гц), 7.31 т (1H, Н^Рy, J

NaN₃, и нагревали до 70-90°С. Охлаждали, разбав-

7.9 Гц), 7.44 д.д (1H, Наром, J 8.2, 1.3 Гц), 7.53-7.63

ляли водой, осадок отфильтровывали, промывали

м (3H_аром), 8.46 д (1H, Н^Рy, J 6.8 Гц). Полученное

водой, гексаном и получали азид 17. Выход 1.1 г

соединение (0.31 г, 1.1 ммоль) растворяли в 2 мл

(68%). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ,

ДМФА и прибавляли 0.5 мл (1.1 ммоль) дифенил-

м.д.: 2.39 с (3H, CH₃), 2.42 с (3H, CH₃), 3.87 т (2H,

фосфорилазида (DPPA) и 0.4 мл l,8-диазабицикло-

CH₂, J 5.2 Гц), 4.78 т (2H, CH₂, J 5.3 Гц), 7.53 с

[5.4.0]ундек-7-ена (DBU). Перемешивали в течение

(1H_аром), 7.69 с (1Hаром). Найдено, %: C 55.43; H

7 ч при комнатной температуре. Реакционную

5.54; N 38.98. C₁₀H₁₂N₆. Вычислено, %: C 55.54; H

смесь разбавляли водой (5 мл) и отфильтровывали

5.59; N 38.86.

целевой азид 20. Выход 0.27 г (77%). Спектр ЯМР

¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 4.82 с (2H, СН₂),

3-(Азидометил)-2-(2,4-дихлорфенил)имидазо-

7.03 т (1H, Н^Рy, J 6.6 Гц), 7.39 т (1H, Н^Рy, J 7.6 Гц),

[1,2-а]пиридин (20). К раствору 9.4 г (0.1 моль) 2-

7.47 д.д (1H, Наром, J 8.3, 1.7 Гц), 7.50 д (1H, Н

6аром, J

аминопиридина в 50 мл этанола прибавляли 27 г

8.2 Гц), 7.58-7.66 м (2H_аром), 8.48 д (1H, Н^Рy, J 6.8 Гц).

(0.1 моль)

2-бром-1-(2,4-дихлорфенил)этанона и

Найдено, %: C 52.94; H 2.71; N 22.14. C₁₄H₉Cl₂N₅.

оставляли на ночь. Кипятили 7 ч, прибавляли 0.1 мл

Вычислено, %: C 52.85; H 2.85; N 22.01.

конц. НСl и кипятили еще 2 ч. Охлаждали, гидро-

бромид отфильтровывали и суспендировали в воде,

3,3-Диметил-1-(проп-2-инил)-3,4-дигидрохи-

нейтрализовали раствором соды. Образовавшийся

ноксалин-2(1H)-он (22). К смеси 10.8 г (0.1 моль)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

1404

ПОХОДЫЛО и др.

фенилендиамина, 16.2 мл хлороформа и 18.4 мл

6. Походыло Н.Т., Савка Р.Д., Обушак М.Д. ЖОрХ.

ацетона прибавляли 1.14 г гидрохлорида триэтил-

2017, 53, 723. [Pokhodylo N.T., Savka R.D., Obushak M.D.

Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 734.] doi 10.1134/

бензиламина в 50 мл дихлорметана. При охлаж-

S1070428017050141

дении и интенсивном перемешивании постепенно

7. Походыло Н.Т., Матийчук В.С., Обушак М.Д.

прибавляли 40 г 50% NaOH таким образом, чтобы

ЖОрХ. 2017, 53, 470. [Pokhodylo, N.T., Matiichuk, V.S.,

температура не превышала 10°С. Выдерживали

Obushak, M.D. Russ. J. Org. Chem. 2017, 53, 481.] doi

при 10°С 5-7 ч. Разбавляли водой и отфильтро-

10.1134/S1070428017030332

вывали образовавшийся осадок. Промывали водой

8. Attanasi O.A., Favi G., Filippone P., Mantellini F.,

и смесью дихлорметан-гексан

(1:3). В случае

Moscatelli G., Perrulli F.R. Org. Lett. 2010, 12, 468. doi

необходимости осадок перекристаллизовывали из

10.1021/ol902642z

этой же смеси растворителей и получали

3,3-

9. Zheng Z.-J., Wang D., Xu Z., Xu L.-W. Beilstein

диметил-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-он

[30].

J. Org. Chem. 2015, 11. 2557. doi 10.3762/bjoc.11.276

Выход 3.4 г (76%). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц,

10. Angell Y., Burgess K. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46,

ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.24 с (6H, СН₃), 5.67 с (1H, NH),

3649. doi 10.1002/anie.200700399

6.54 т (1H_аром, J 7.0 Гц), 6.62 д (1H_аром, J 7.5 Гц),

11. Li L., Fan X., Zhang Y., Zhu A., Zhang G. Tetrahedron.

6.64-6.77 м (2H_аром), 9.99 с (1H, СОNH). К раствору

2013, 69, 9939. doi 10.1016/j.tet.2013.09.093

1.76 г (0.01 моль) полученного хиноксалинона в

12. Ancliff R.A., Cook C.M., Eldred C.D., Gore P. M.,

5 мл ДМФА при перемешивании прибавляли 0.4 г

Harrison L. A., Hayes M.A., Hodgson S.T., Judd D.B.,

(0.01 моль) гидрида натрия и 0.9 мл (0.01 моль)

Keeling S.E., Lewell X.Q., Mills G., Robertson G.M.,

пропаргилбромида и оставляли на ночь. Разбав-

Swanson S., Walker A.J., Wilkinson M. Междунар.

ляли водой, осадок отфильтровывали, промывали

заявка WO2003/082861. 2003, PCT/EP2003/003335.

водой, дихлорметаном, гексаном и получали 3,3-

13. Shao C., Wang X., Xu J., Zhao J., Zhang Q.,

диметил-1-(проп-2-инил)-3,4-дигидрокхиноксалин-

Hu Yu. J. Org. Chem. 2010, 75, 7002. doi 10.1021/

2(1H)-он (22). Выход 1.3 г (61%), т.пл 130-131°С.

jo101495k

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.26 с

14. Meldal M., Tornøe C.W. Chem. Rev. 2008, 108, 2952.

(6H, СН₃), 2.84 с (1H, ≡СН), 4.63 с (2H, СН₂), 5.90 с

doi 10.1021/cr0783479

(1H, NH), 6.61-6.71 м (2H_аром), 6.84 т (1H_аром, J

15. Chan T.R., Hilgraf R., Sharpless K.B., Fokin V.V. Org.

Lett. 2004, 6, 2853. doi 10.1021/ol0493094

7.3 Гц), 7.01 д (1Hаром, J 7.6 Гц). Масс-спектр,

m/z: 215 [M + H]⁺. Найдено, %: С 72.93; Н 6.55; N

16. Khedar P., Pericherla K., Kumar A. Synlett. 2012, 23,

2609. doi 10.1055/s-0032-1317379

13.01. C₁₃H₁₄N₂O. Вычислено, %: С 72.87; Н 6.59; N

17. Su C.L., Tseng C.L., Ramesh C., Liu H.-S., Huang C.-Y.F,

13.07.

Yao C.-F. Eur. J. Med. Chem. 2017, 26, 90. doi

10.1016/j.ejmech.2017.03.034

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

18. Broom N.J.P., Marshall A.C. Заявка США 4774238,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

1988, 887, 270.

интересов.

19. Macleod F., Lang S., Murphy J.A. Synlett. 2010, 529.

doi 10.1055/s-0029-1219340

CПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

20. Mandal P.K. RSC Adv. 2014, 4, 5803. doi 10.1039/

c3ra46844e

1. Huo J., Hu H., Zhang M., Hu X., Chen M., Chen D.,

21. Lee J.H., Gupta S., Jeong W., Rhee Y.H., Park Ja.

Liu J., Xiao G., Wang Y., Wen Z. RSC Adv. 2017, 7,

Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10851. doi 10.1002/

2281. doi 10.1039/c6ra27012c

anie.201204483

2. Dheer D., Singh V., Shankar R. Bioorg. Chem. 2017,

22. Fabre B., Pícha J., Vaněk V., Selicharová I., Chrudinová M.,

71, 30. doi 10.1016/j.bioorg.2017.01.010

Collinsová M., Žáková L., Buděšínský M., Jiráček J.

3. de Carvalho da Silva F., do Carmo Cardoso M.F.,

ACS Comb. Sci.

2016,

18,

710. doi

10.1021/

Garcia Ferreira P., Ferreira V.F. Top. Heterocycl. Chem.

acscombsci.6b00132

2015, 40, 117. doi 10.1007/7081_2014_124

23. Lee J.W., Jun S.I., Kim K. Tetrahedron Lett. 2001, 42,

4. Agalave S.G. Maujan S.R., Pore V.S. Chem. Asian J.

2709. doi 10.1016/S0040-4039(01)00282-9

2011, 6, 2696. doi 10.1002/asia.201100432

24. Di Pietro O., Alencar N., Esteban G., Viayna E.,

5. Savka R.D., Pokhodylo N.T., Obushak M.D. Scientific

Szałaj N., Vázquez Ja., Jordi Juárez-Jiménez J., Sola I.,

Issue of Ternopil Volodymyr Hnatiuk National

Pérez B., Solé M., Unzeta M., Muñoz-Torrero D.,

Pedagogical University. Series: Chemistry. 2017, 24, 3

Luque F.J. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 4835. doi

(in Ukrainian).

10.1016/j.bmc.2016.06.045

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕАКЦИИ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

1405

25. Sternfeld F., Carling R.W., Jelley R.A., Ladduwahetty T.,

28. Dey S., Pathak T. RSC Adv. 2014, 4, 9275. doi 10.1039/

Merchant K.J., Moore K.W., Reeve A.J., Street L.J.,

c3ra47062h

O’Connor D., Sohal B., Atack J.R., Cook S., Seabrook G.,

29. Boechat N., Ferreira V.F., Ferreira S.B., Ferreira M.L.G.,

Wafford K., Tattersall F.D., Collinson N., Dawson G.R.,

da Silva F.C., Bastos M.M., Costa M.S., Lourenco M.Cr.S.,

Castro J.L., MacLeod A.M. J. Med. Chem. 2004, 47,

Pinto A.C., Krettli A.U., Aguiar A.C., Teixeira B.M.,

2176. doi 10.1021/jm031076j

da Silva N.V., Martins P.R.C., Bezerra F.A.F.M.,

26. Piet J.C., Le Hetet G., Cailleux P., Benhaoua H.,

Camilo A.L.S., da Silva G.P., Costa C.C.P.

Carrié R. Bull. Soc. Chim. Belg. 1996, 105, 33. doi

J. Med. Chem.

2011,

54,

5988. doi

10.1021/

10.1002/bscb.19961050107

jm2003624

27. Grognec E., Felpin F.-X. Angew. Chem. Int. Ed. 2016,

30. Lai J.T. Synthesis.

1982,

71. doi

10.1055/s-1982-

55, 13549. doi 10.1002/anie.201606760

29706

Some Aspects of the Azide-Alkyne

1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction

N. T. Pokhodylo, M. A. Tupychak, О. Ya. Shyyka, and M. D. Obushak*

Ivan Franko National University of Lviv, 79005, Ukraine, Lviv, ul. Kyryla i Mefodiya 6

*e-mail: mykola.obushak@lnu.edu.ua

Received February 21, 2019; revised April 6, 2019; accepted April 22, 2019

Some features of application of two frequently used catalytic systems (CuI and CuSO₄/Na ascorbate) for

regiocontrol of 1,3-dipolar cycloaddition reaction of azides to terminal acetylenes were studied. On a number of

examples, including the reactions of low molecular weight azides, and azides/alkynes with heterocyclic

substituents, the possibilities, the main drawbacks and limitations in the use of these catalytic systems are shown.

The possibility of introducing new types of reagents into the click-reaction was discussed.

Keywords: azides, alkynes, 1,3-dipolar cycloaddition, “click”-chemistry, catalysis, 1,2,3-triazoles

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019