ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 9, с. 1420-1425

УДК 547.854.83 + 547.859.3

ГАЛОГЕНЦИКЛИЗАЦИЯ 3-АЛЛИЛ-6-МЕТИЛ-5-ЭТИЛ-2-

ТИОУРАЦИЛА

И. Г. Овчинникова^b, М. А. Ежикова^b, М. И. Кодесс^b

^a ФГАОУ ВО «Южно-Уральский государственный университет (НИУ)»,

454080, Россия, г. Челябинск, пр. им. Ленина 76

^b ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН»,

620990, Россия, г. Екатеринбург, ул. С. Ковалевской/Академическая 22/20

*e-mail: kim_dg48@mail.ru

Поступила в редакцию 5 марта 2019 г.

После доработки 9 апреля 2019 г.

Принята к публикации 22 апреля 2019 г.

Взаимодействием N-аллилтиомочевины с этил-2-этилацетоацетатом синтезирован 3-аллил-6-метил-5-

этил-2-тиоурацил, который реагирует с бромом и иодом с образованием галогенидов 2-галогенметил-7-

метил-5-оксо-6-этил-2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидиния. Структуры синтезированных

соединений подтверждены спектроскопией ЯМР ¹Н, ¹³С, масс-спектрами, элементным анализом и РСА.

Ключевые слова: N-аллилтиомочевина, этил-2-этилацетоацетат, галогениды 2-галогенметил-7-метил-5-

оксо-6-этил-2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидиния, тиазоло[3,2-a]пиримидин, реакция гетеро-

циклизации.

DOI: 10.1134/S0514749219090118

Высокую биологическую активность проявляют

пропановой кислоты и 5-метил-2-оксоциклогексан-

разнообразные производные урацила, среди

карбоновой кислоты в присутствии этилата натрия

которых найдены антибактериальные и активные в

приводит к образованию N³-изомера, а в реакции с

отношении ВИЧ средства [1-2].

этиловым эфиром додеканкарбоновой кислоты в

аналогичных условиях образуется смесь N³- и N¹-

В литературе имеются противоречивые данные

изомеров.

о взаимодействии 1,3-дикарбонильных соединений

с N-аллилтиомочевиной. Так, при взаимодействии

Нами найдено, что реакция N-аллилтиомо-

N-аллилтиомочевины с этиловым эфиром

3,3-

чевины с этил-2-этилацетоацетатом в метаноле в

диэтоксипропановой кислоты в этаноле в присутст-

присутствии метилата натрия приводит к образо-

вии серной кислоты образуется 3-аллил-2-тиоура-

ванию 3-аллил-6-метил-5-этил-2-тиоурацила (1, основ-

цил, а в присутствии этилата натрия - 1-аллил-2-

ной продукт) и следовых количеств 1-аллил-6-метил-

тиоурацил [3]. Взаимодействие N-аллилтиомоче-

5-этил-2-тиоурацила (2), который обнаружен мето-

вины с этиловыми эфирами 3-адамантил-3-оксо-

дом хромато-масс-спектрометрии (ХМС) (схема 1).

Схема 1.

OEt

MeONa, MeOH

, 3.5 ч

N S

H₂N S

1420

ГАЛОГЕНЦИКЛИЗАЦИЯ 3-АЛЛИЛ-6-МЕТИЛ-5-ЭТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА

1421

Рис. 1. Молекулярное строение соединения 1 в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50% вероятностью.

Рис. 2. Водородные связи в молекулах соединения 1.

Тиоурацил

1 ранее был получен в работе

[3]

иона в соединении 1 составляет 39%, а в сое-

взаимодействием N-аллилтиомочевины с этил-2-

динении 2 - 44% от максимального пика, которым

этилацетоацетатом в этаноле в присутствии этила-

в обоих изомерах является пик [М - СН₃]⁺. По-

та натрия, но структура его не была подтверждена

видимому, это обусловлено тем, что при элими-

данными ЯМР ¹Н и РСА.

нировании метильного радикала образуется устой-

чивая тиазольная система A (схема 2), что харак-

Кристаллы соединения

1 удалось получить

терно и для 2-аллилсульфанил-6-метил-5-этил-4-

перекристаллизацией из этанола и исследовать

(3Н)-пиримидинона, как показано в работе [5]. В

методом РСА (рис. 1).

масс-спектрах изомеров 1 и 2 имеются пики [M -

В кристаллах соединения 1 между кислородом

SH]⁺ с m/z 177 и пик с [М - CH₃ - С₂Н₄]⁺ с m/z 167.

одной молекулы и водородом аминогруппы другой

В работе [6] было изучено взаимодействие 3-

молекулы образуется водородная связь (2.11 Å),

аллил-6-метил-2-тиоурацила с бромом в CCl₄.

благодаря чему молекулы объединяются в псевдо-

Авторы считают, что образуется 3-(2,3-дибромпро-

полимерные цепочки (рис. 2), а не в димеры, как в

пил)-6-метил-2-тиоурацил, который циклизуется

случае 2-аллилсульфанил-4(3H)-пиримидинонов [4].

под действием K₂CO₃ в ДМФА с образованием

Масс-спектры изомеров 1 и 2 очень близки, но

тиазолопиримидинона. Известно также, что алли-

есть и некоторые различия. Так, пик молекулярного

льные производные 2-тиоурацилов, незамещенные

Схема 2.

^_SH

^_CH

^_C₂H₄

m/z 177

m/z 195

m/z 167

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

1422

КИМ и др.

Схема 3.

Br₃

I₃

Br₂

Me₂CO

NaI, Me₂CO

N S

в положении 5 пиримидинового цикла реагируют с

Кристаллы бромида

4 были получены при

бромом как по аллильной группе, так по пири-

перекристаллизации из уксусной кислоты и

мидиновому кольцу [7].

исследованы методом РСА (рис. 3).

Нами найдено, что взаимодействие соединения

Водородная связь в молекуле бромида

1 с двухкратным избытком брома в хлороформе

согласно данным РСА, образуется между водо-

приводит к образованию трибромида

6-этил-2-

родом NH-группы и бромид анионом (NH···Br),

бромметил-7-метил-5-оксо-2,3-дигидро-5H-[1,3]-

длина которой составляет 2.29 Å. За счет коротких

тиазоло[3,2-a]пиримидиния (3) (схема 3), который

контактов между бромид-анионом и атомом серы и

при обработке ацетоном переходит в бромид 6-

протоном тиазольного цикла наблюдается укладка

этил-2-бромметил-7-метил-5-оксо-2,3-дигидро-5H-

молекул 4 в стопках в кристалле по типу «голова к

[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидиния (4).

голове» (рис. 4).

Реакция соединения 1 с иодом в хлороформе

протекает с образованием трииодида 2-иодметил-5-

оксо-7-метил-6-этил-2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазоло-

[3,2-a]пиримидиния (5), строение которого подт-

верждено методом ЯМР ¹H и ¹³C спектроскопии,

включая двумерные эксперименты 2D {1H-13C}

HSQC и HMBC. Характерные химические сдвиги

углеродов C² (δ_C 43.20 м.д.), C³ (δ_C 53.63 м.д.) и

C^1' (δC 11.12 м.д.) отнесены на основании соот-

ветствующих корреляций в эксперименте HSQC.

Сильнополный сдвиг углерода C^1'H₂I-группы

Рис. 3. Молекулярное строение соединения 4 в предс-

обусловлен стерическим экранированием атомом

тавлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с

50% вероятностью.

иода. Отнесение слабопольных сигналов углерода

в молекуле 5 подтверждено кросс-пиками, наблю-

даемыми в спектре HMBC (рис. 5).

Отметим, что спектр ЯМР ¹H иодида 6-этил-2-

иодметил-7-метил-5-оксо-2,3-дигидро-5H-[1,3]-тиа-

золо[3,2-a]пиримидиния 6, полученного при обра-

ботке соли 2 иодидом натрия в ацетоне, практи-

чески идентичен спектру исходного трииодида.

Таким образом, взаимодействием N-аллилтио-

Рис.

4. Упаковка молекул бромида

4 в стопки в

кристалле вдоль оси а.

мочевины с этил-2-этилацетоацетатом получен 3-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

ГАЛОГЕНЦИКЛИЗАЦИЯ 3-АЛЛИЛ-6-МЕТИЛ-5-ЭТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА

1423

аллил-6-метил-5-этил-2-тиоурацил и следовые

количества

1-аллил-6-метил-5-этил-2-тиоурацила,

который обнаружен методом ХМС. Реакция

аллил-6-метил-5-этил-2-тиоурацила с бромом и

иодом приводит к образованию галогенидов 6-

этил-2-галогенметил-7-метил-5-оксо-2,3-дигидро-

5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидиния.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР ¹Н (500 МГц) и ¹³С (126 МГц)

записаны на приборе Bruker AVANCE-500,

химические сдвиги измерены от внутреннего

стандарта ТМС для ¹Н, и от сигнала растворителя

Рис. 5. Фрагмент спектра 2D {¹H-¹³C} HMBC (500 МГц,

ДМСО-d₆ (δ_C

39.5 м.д.) для ядер

¹³C. Полное

ДМСО-d₆) соединения 5.

отнесение сигналов ¹H и ¹³C для соединений 1, 4, 5

выполнено с помощью комбинации двумерных

110 (7), 108 (6), 96 (8), 82 (10), 67 (11), 55 (6), 41

экспериментов ЯМР 2D {¹H-¹³C} HSQC и HMBC.

(25).

Масс-спектры получены на газовом хромато-масс-

спектрометре GCMS-QP2010 UltraShimadzu (ЭУ,

Трибромид 2-бромметил-7-метил-5-оксо-6-этил-

70 эВ). Элементный анализ выполнен на анали-

2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидиния

заторе CarloErba EA 1108. Температуры плавления

(3). К раствору 0.103 г (0.49 ммоль) соединения 1а

определены на приборе ПТП (М).

в 5 мл хлороформа добавляли раствор 0.1 мл

(0.98 ммоль) брома в 5 мл хлороформа и оставляли

3-Аллил-6-метил-5-этил-2-тиоурацил

(1). К

на сутки. Затем испаряли растворитель, осадок

раствору 0.35 г (15 ммоль) металлического натрия

промывали диэтиловым эфиром на фильтре и

в 5 мл метанола, добавляли 0.58 г (5.0 ммоль) N-

сушили. Выход 0.240 г (93%), т.пл. 87-89°С. Спектр

аллилтиомочевины и 0.81 мл (5.0 ммоль) этил-2-

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.98 т (3Н, CH₂CH₃, J 7.4 Гц), 2.19

этилацетоацетата. Смесь нагревали с обратным

с (3H, C⁷-CH₃), 2.33-2.44 м (2Н, CH₂CH₃), 3.87-

холодильником в течение 3.5 ч, после охлаждения

3.91 м (2H, СН2Br), 4.34-4.43 м (3H, H3, H2).

добавляли 15 мл воды и нейтрализовывали уксус-

Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 12.57 (CH₂CH₃), 18.31

ной кислотой. Выпавший белый осадок отфильт-

(CH₂CH₃), 20.14 (С⁷-CH₃), 36.18 (C^1'), 43.42 (C²),

ровывали и перекристаллизовывали из этанола.

52.21 (C³), 120.42 (C6), 157.14 (C7), 159.61 (C8a),

Выход 0.61 г (58%), белый порошок, т.пл. 177-178°С.

159.91 (C⁵). Найдено, %: С 22.66; Н 2.66; N 5.27.

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 0.95 т (3Н, CH₂CH₃, J 7.4 Гц),

C₁₀H₁₄Br₄N₂OS. Вычислено, %: С 22.67; Н 2.66; N

2.16 с (3Н, С⁶-CH₃), 2.30 к (2Н, CH₂CH₃, J 7.4 Гц),

5.29.

4.91 д.т (2Н, H^1', J 5.3, 1.5 Гц), 5.09 д.м (1H, H^3'b, J

17.0 Гц), 5.12 д.м (1H, H^3'a, J 10.4 Гц), 5.85 д.д.т

Бромид

2-бромметил-7-метил-5-оксо-6-этил-

(1Н, Н^2', J 17.0, 10.4, 5.3 Гц), 12.36 с (1H, NH). Спектр

2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидиния

ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 12.75 (CH₂CH₃), 15.35 (С⁶-CH₃),

(4). 0.20 г (0.38 ммоль) трибромида 3 обрабатывали

18.19 (CH₂CH₃), 47.45 (C^1'), 115.13 (C⁵), 117.17 (C^3'),

ацетоном. Выпавший осадок отфильтровывали и

131.51 (C^2'), 146.95 (C⁶), 160.01 (C⁴), 174.49 (C²).

сушили, перекристаллизовывали из уксусной кис-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 210 (39) [M]⁺, 195 (100)

лоты. Выход 0.114 (81%), т.пл. 174-176°С. Спектр

[M - CH₃]⁺, 177 (5) [M - SH]⁺, 167 (9) [M - CH₃ -

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.97 т (3Н, CH₂CH₃, J 7.4 Гц), 2.16

С₂H₄]⁺, 154 (5), 127 (3) [M - C₃H₆ - CH₃], 110 (5), 83

с (3H, CH₃), 2.37 м (2Н, CH₂CH₃), 3.66 м (2H, СН₂I),

(8), 67 (11), 55 (6), 42 (20). Найдено, %: С, 57.09; Н,

4.28-4.31 м (3H, NCH₂, SCH). Найдено, %: С 32.46;

6.72; N, 13.33. C₁₀H₁₄N₂OS. Вычислено, %: С, 57.11;

Н 3.79; N 7.56. C₁₀H₁₄Br₂N₂OS. Вычислено, %: С

Н, 6.71; N, 13.32.

32.45; Н 3.81; N 7.57.

1-Аллил-6-метил-5-этил-2-тиоурацил (2). Масс-

Трииодид 7-метил-2-иодметил-5-оксо-6-этил-

спектр, m/z (I_отн, %): 210 (44) [M]⁺, 195 (100) [M -

2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидиния

CH₃]⁺, 177 (10) [M - SH]⁺, 167 (9) [M - CH₃ - С₂H₄]⁺,

(5). К раствору 0.103 г (0.49 ммоль) соединения 1а

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

1424

КИМ и др.

в 5 мл хлороформа добавляли раствор 0.253 мг

БЛАГОДАРНОСТИ

(1.00 ммоль) иода в 5 мл хлороформа и оставляли

на сутки. Затем образовавшийся маслообразный

Аналитические измерения выполнены на

осадок промывали диэтиловым эфиром от избытка

оборудовании ЦКП

«Спектроскопия и анализ

I₂. Выход 0.34 г (96%). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.98

органических соединений» Института органичес-

т (3Н, CH₂CH₃, J 7.4 Гц), 2.17 c (3H, C⁷-Me), 2.36

кого синтеза УрО РАН.

д.к (1Н, CHBCH3, J 16.1, 7.4 Гц), 2.39 д.к (1Н,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

CH^ACH₃, J 16.1, 7.4 Гц), 3.63-3.69 м (2H, СН₂I),

4.25-4.36 м (3H, H³, H²). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.:

Работа выполнена при финансовой поддержке

11.12 (C^1'), 12.62 (CH₂CH₃), 18.34 (CH₂CH₃), 20.72

Правительства РФ (Постановление

№ 211 от

(С⁷-CH₃), 43.20 (C²), 53.63 (C³), 120.16 (C⁶), 158.60

16.03.2013 г., соглашение

№ 02.A03.21.0011) и

(C⁷), 159.02 (C^8a), 160.28 (C⁵). Найдено, %: С 16.70;

в рамках государственного задания (номер

Н 1.97; N 3.88. C₁₀H₁₄I₄N₂OS. Вычислено, %: С

4.9665.2017/8.9).

16.73; Н 1.97; N 3.90.

Иодид 7-метил-2-иодметил-5-оксо-6-этил-2,3-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

дигидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидиния

(6).

К раствору 0.42 ммоль трииодида 4 в ацетоне

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

добавляли NaI, отфильтровывали выпавший осадок.

интересов.

Выход

0.140 г

(74%), т.пл.

199-201°C (разл.).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.98 т (3Н, CH₂CH₃, J 7.4 Гц),

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

2.18 c (3H, C⁷-Me), 2.33-2.43 м (2Н, CH₂CH₃), 3.65-

1. Wippich P., Gutschow M., Leistner S. Synthesis. 2000,

3.69 м (2H, СН₂I), 4.26-4.38 м (3H, H³, H²), 6.43-

5, 714. doi 10.1055/s-2000-6390

7.86 уш.с (NH). Найдено, %: С 25.89; Н 3.06; N

2. Youssef S.K., Ahmed R.A., Abbady M.S., Abdel-

6.03. C₁₀H₁₄I₂N₂OS. Вычислено, %: С 25.88; Н 3.04;

Mohsen S.A., Omar A.A. Monatsh Chem. 2008, 139,

N 6.04.

553. doi 10.1007/s00706-007-0817-9

Рентгеноструктурное исследование соедине-

3. Draminski M., Turski K., Tateoka Y., Kimura T.,

ний 1 и 4. Полный набор рентгеноструктурных

Watanabe K., Ho K.I., Yamamoto I. Chem. Pharm. Bull.

данных депонирован в Кембриджском банке струк-

1998, 46, 1370. doi 10.1248/cpb.46.1370

турных данных [CCDC 1049301 (1), 1405802 (4)].

4. Фролова Т.В., Ким Д.Г., Шарутин В.В, Ошеко К.Ю.

Вестн. ЮУрГУ, Сер. Хим. 2015, 7, 11.

Рентгеноструктурный анализ (РСА) проведен на

5. Фролова Т.В., Анучин А.А., Бахтеева Е.И., Ким Д.Г.

автоматическом четырехкружном дифрактометре

Вестн. ЮУрГУ, Сер. Хим. 2010, 5, 29.

D8 QUEST фирмы Bruker (MoK_α-излучение, λ

6. Studzinska R., Wroblewski M., Dramin’ski M.

0.71073 Å, графитовый монохроматор). Сбор,

ChemInform. 2008, 39.doi: 10.1002/chin.200852164.

редактирование данных и уточнение параметров

7. Sokolov, V.B., Aksinenko A.Yu., Pushin A.N.,

элементарной ячейки, а также учет поглощения

Martynov I.V. Russ. Chem. Bull. 2005, 54, 1744. doi

проведены по программам SMART и SAINT-Plus

10.1007/s11172-006-0032-6

[8]. Все расчеты по определению и уточнению

8. Bruker. SMART. Bruker Molecular Analysis Research

структуры выполнены по программам SHELXL/PC

Tool, Versions 5.625, Madison, Wisconsin, USA: Bruker

[9]. Структуры соединений определены прямым

AXS, 2000.

методом и уточнены методом наименьших квад-

9. Bruker. SAINTPlus Data Reduction and Correction

ратов в анизотропном приближении для неводо-

Program Versions 6.02a, Madison, Wisconsin, USA:

родных атомов.

Bruker AXS, 2000.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

ГАЛОГЕНЦИКЛИЗАЦИЯ 3-АЛЛИЛ-6-МЕТИЛ-5-ЭТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА

1425

Halocyclization of 3-Allyl-6-methyl-5-ethyl-2-thiouracil

D. G. Kim^a,*, K. Yu. Petrova^a, T. V. Frolova^a, V. V. Sharutin^a,

I. G. Ovchinnikova^b, M. A. Ezhikova^b, and M. I. Kodess^b

^a South Ural State University, 454080, Russia, Chelyabinsk, pr. Lenina 76

^b Postovsky Institute of Organic Synthesis. Ural Branch of the RAS,

620990, Russia, Ekaterinburg, ul. S. Kovalevskoy/Akademicheskay 22/20

*e-mail: kim_dg48@mail.ru

Received March 5, 2019; revised April 9, 2019; accepted April 22, 2019

N-Allylthiourea reacts with ethyl 2-ethylacetoacetate to form 3-allyl-6-methyl-5-ethyl-2-thiouracil, which is

react with iodine and bromine with the formation of 2-halomethyl-7-methyl-5-oxo-6-ethyl-3,5-dihydro-5H-[1,3]-

thiazolo[3,2-a]pyrimidinium halides. Structures of the synthesized compounds were confirmed by NMR ¹H, ¹³C

NMR, EI-MS, X-ray analyses and elemental analyses.

Keywords: N-allylthiourea, ethyl 2-ethylacetoacetate, 2-halomethyl-7-methyl-5-oxo-6-ethyl-3,5-dihydro-5H-

[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidinium halides, thiazolo[3,2-a]pyrimidine, heterocyclization reaction

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019