ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 9, с. 1461-1464

УДК 547.327 + 547.596.7

НОВЫЙ КЛЮЧЕВОЙ БЛОК ДЛЯ ИКСАБЕПИЛОНА

ИЗ R-(-)-КАРВОНА

ФГБУН «Уфимский институт химии Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71

*e-mail: rusl0@yandex.ru

Поступила в редакцию 25 марта 2019.

После доработки 22 мая 2019 г.

Принята к публикации 30 мая 2019 г.

Реализован синтетический переход от R-(-)-карвона к (2Z,5S,6E)-метил-5-[(трет-бутокси-карбонил)-

амино]-2,6-диметил-7-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)гепта-2,6-диеноату

- ключевому блоку для конвер-

гентного синтеза иксабепилона - известного противоопухолевого макролактама. Синтетическая после-

довательность включает 10 стадий. В качестве ключевой реакции использована перегруппировка

Курциуса. Для осуществления перегруппировки экспериментальным путем подобраны оптимальные

условия проведения реакции.

Ключевые слова: карвон, иксабепилон, эпотилоны, хиральный блок, перегруппировка Курциуса.

DOI: 10.1134/S0514749219090167

В ряду природных соединений макролидного

На пути к аминсодержащему фрагменту 7 мы

типа эпотилоны (Еро) являются весьма перспек-

исследовали возможность замены карбонильной

тивными структурами в синтезе новых проти-

группы на амин в альдегиде

2, используя

вораковых соединений. Исследования направлены

перегруппировку Курциуса (схема 2) [7].

на получение и изучение метаболически более

Для получения необходимого ацилазида

устойчивых и менее токсичных аналогов по

альдегид 2 выдерживали в системе Десс-Мартина

сравнению с природными Еро

[1-3]. Среди

периодинан + NaN₃ [8]. Однако реакция протекала

большого количества исследуемых в настоящее

неселективно с образованием смеси трудно иденти-

время модификатов Еро B полусинтетический

фицируемых соединений, поэтому синтез соеди-

аналог иксабепилон

4 (действующее вещество

нения 6 был осуществлен в 2 стадии. Сначала

препарата Ixempra^TM) успешно применяется в

альдегид 2 ввели в реакцию окисления по Пиннику

медицине для лечения рака молочной железы

[9] с получением кислоты 5, которую затем обра-

(схема 1) [4]. Субстанцию иксабепилона получают

ботали дифенилфосфорилазидом (DPPA) в

из природного Epo B палладий-катализируемой

присутствии Et₃N в хлористом метилене [7]. В

реакцией циклораскрытия с образованием азида с

результате нам удалось получить ацилазид 6 с

последующим восстановлением до аминокислоты

выходом 76%.

и циклизацией [5].

Далее полученное соединение испытали в

Ранее, исходя из альдегида 2, мы синтезировали

условиях перегруппировки Курциуса. Реакцию

ациклический предшественник Еро - α,ω-гидрокси-

проводили по методике, предполагающей полу-

кислоту 3 [6]. Однако, несмотря на апробацию ряда

чение Boc-блокированного амина (толуол, трет-

методов макролактонизации, нам не удалось

бутанол, кипячение) [7]. Однако в данных усло-

осуществить внутримолекулярную циклизацию

виях реакция не протекала даже при длительном

соединения 3. В плане разработки альтернативных

времени выдерживания в течение 16 ч. Превра-

вариантов использования соединения 2 в синтезе

щение все же удалось осуществить, несколько

Еро целью данной работы было получение

изменив условия проведения эксперимента.

хирального блока для иксабепилона 4.

Концентрированный ацилазид 6 сначала нагревали

1461

1462

ВАЛЕЕВ и др.

Схема 1.

OSiEt₃

HO₂C

CO₂Me

CHO

R-(^_)-carvone

Ixabepilone

на силиконовой бане до 130°С течение 2 ч, после

с выходом 82%. Вероятно, нагревание вещества без

чего, охладив реактор до 80°С, добавляли t-BuOH,

растворителя до 130°С позволило достичь энергии

полученную смесь выдерживали при кипячении в

активации лимитирующей стадии - перегруппи-

течение 2 ч. После удаления трет-бутанола и очист-

ровки ацилазида 6 в промежуточный изоцианат с

ки остатка на SiO₂ получили целевое соединение 7

выделением молекулы азота. Далее взаимодейст-

Схема 2.

Смесь

DMP, NaN₃

трудноидентифицируемых

CH₂Cl₂, 0^oC

соединений

NaClO₂, Na₂HPO₄,

2-метилбутен-2,

THF^_t-BuOH^_H₂O

(5:5:1), 81%

AcO OAc

I OAc

DMP =

CO₂Me

DPPA, Et₃N

CH₂Cl₂, rt, 8 ч

76%

CON₃

CO₂H

DPPA =

PhO

OPh

N₃

3.0 экв. t-BuOH, толуол, 

Нет реакции

Boc =

CO₂Me

С, 2 ч;

1. 130^о

2. t-BuOH, , 2 ч

82%

NHBoc

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

НОВЫЙ КЛЮЧЕВОЙ БЛОК ДЛЯ ИКСАБЕПИЛОНА ИЗ R-(-)-КАРВОНА

1463

вие образовавшегося интермедиата с t-BuOH

CH_{3тиазол}),

2.93-2.95 м

(2Н, СН₂),

3.73 с

(3Н,

привело к образованию продукта 7. Соединение 7

СО₂СН₃), 3.93-4.01 м (1Н, СН), 5.94 т (1Н, =СН, J

представляет собой Boc-блокированный С¹¹-С²¹

7.0 Гц), 6.51 с (1Н, =СН), 6.93 с (1Н, =СН_тиазол).

фрагмент иксабепилона.

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 16.5, 19.0, 20.6, 30.9, 51.2,

57.5, 114.9, 120.8, 126.2, 137.6, 142.1, 152.8, 166.1,

Таким образом, показана возможность синтеза

168.5, 189.5. Масс-спектр, m/z:

310

[M + H]⁺.

на основе R-(-)-карвона (2Z,5S,6E)-метил-5-[(трет-

Найдено, %: C 58.06; H 5.97; N 4.34; S 10.48.

бутоксикарбонил)амино]-2,6-диметил-7-(2-метил-

C₁₅H₁₉NO₄S. Вычислено, %: C 58.23; H 6.19; N 4.53;

1,3-тиазол-4-ил)гепта-2,6-диеноата - ключевого син-

S 10.36. М 309.38.

тетического блока для конвергентного синтеза

иксабепилона, полусинтетического аналога Еро В.

(2Z,5S,6E)-Метил-2,6-диметил-7-(2-метил-1,3-

тиазол-4-ил)-5-(триаз-1-ен-2-ин-1-илкарбонил)-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

гепта-2,6-диеноат (6). К раствору 0.12 г (0.39 ммоль)

кислоты 5 в 5 мл СH₂Cl₂ добавляли при перемеши-

Растворители были очищены и высушены

вании 0.21 мл (1.55 ммоль) Et₃N и 0.11 г (0.39 ммоль)

стандартными процедурами перед использованием.

DPPA. Реакционную смесь перемешивали при ком-

Реагенты производства «Alfa-Aesar» (США), «Sigma-

натной температуре в течение 8 ч, концентри-

Aldrich» (США),

«Lancaster» (Великобритания)

ровали в вакууме, остаток очищали на SiO₂

были высшего качества и использовались без

методом колоночной хроматографии (элюент

дальнейшей очистки, если не указано иное. В

10%-ный EtOAc-петролейный эфир). Выход 0.098 г

работе использовали оборудование ЦКП «Химия»

(76%). Ярко-желтая жидкость, R_f 0.55 (50%-ный

УфИХ РАН. ИК спектры записывали на спектро-

EtOAc-петролейный эфир),

[α]

+2.0 (c

0.3,

фотометре UR-20 (Германия) в тонком слое или вазе-

CH₂Cl₂). ИК спектр, ν, см^-1: 2952, 2926, 2261, 1715,

линовом масле. Спектры ЯМР ¹H и ¹³С записаны на

1506, 1490, 1456, 1436, 1211, 1186, 1133, 1026, 963.

спектрометре Bruker AM-300 [300 МГц (¹Н)] и AM-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.94 с (3H, СH₃), 2.10 с

500

[125 МГц (13С)] (Германия) для растворов

(3H, CH₃), 2.72 c (3H, CH_{3тиазол}), 2.89-2.94 м (2Н,

веществ в CDCl₃, внутренний стандарт - ТМС.

СН₂), 3.75 с (3Н, СО₂СН₃), 4.21 т (1Н, СН, J 6.6 Гц),

Масс-спектры сняты в этаноле на спектрометре

5.96 т (1Н, =СН, J 7.2 Гц), 6.54 с (1Н, =СН), 6.98 с

Shimadzu LCMS-2010 EV (Япония). Для ТСХ

(1Н, =СН_тиазол). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 14.6, 19.2,

анализа применяли хроматографические пластины

20.7, 35.5, 51.4, 62.6, 116.5, 129.8, 130.3, 137.1,

«Sorbfil» (Россия). Для колоночной хроматографии

137.5, 152.1, 165.1, 168.3, 178.8. Масс-спектр, m/z:

применяли силикагель производства

«Lancas-

335 [M + H]⁺. Найдено, %: C 53.64; H 5.27; N 16.55;

ter» (Великобритания). Оптическое вращение

S 9.50. C₁₅H₁₈N₄O₃S. Вычислено, %: C 53.88; H

измерено на поляриметре

«Perkin-Elmer

241

5.43; N 16.75; S 9.59. М 334.39.

МС» (США).

(2Z,5S,6E)-Метил-5-[(трет-бутоксикарбонил)-

(2S,4Z)-6-Метокси-5-метил-2-[(E)-1-метил-2-

амино]-2,6-диметил-7-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-

(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)винил]-6-оксогекс-4-

гепта-2,6-диеноат (7). В реактор помещали 0.08 г

еноновая кислота (5). К перемешиваемому раст-

(0.24 ммоль) соединения

6 и с помощью

вору альдегида 2 (0.2 г, 0.68 ммоль) в 20 мл смеси

силиконовой бани обеспечивали нагрев до 130°С.

растворителей t-BuOH - ТГФ - H₂O (5:5:1) добав-

Через 2 ч реактор охлаждали до 80°С, прикапывали

ляли 6.0 мл 2-метилбут-2-ена, 0.27 г (1.71 ммоль)

10 мл трет-бутанола, полученную смесь выдержи-

Na₂HPO₄ и 0.32 г (3.55 ммоль) NaClO₂. Получен-

вали при кипячении еще 2 ч. Затем реакционную

ный раствор перемешивали при комнатной темпе-

массу концентрировали на вакууме, остаток очи-

ратуре в течение 16 ч, отфильтровывали, осадок про-

щали на SiO₂ методом колоночной хроматографии

мывали EtOAc. Фильтрат сушили MgSO₄, фильт-

(элюент - 10%-ный EtOAc-петролейный эфир).

ровали, упаривали, остаток очищали методом коло-

Выход 0.075 г (82%). Светло-желтая жидкость, R_f

ночной хроматографии (элюент EtOAc). Выход

0.85

(50%-ный EtOAc-петролейный эфир), [α]

0.17 г (81%). Светло-желтая жидкость, Rf

0.15

+3.1 (c 0.26, CH₂Cl₂). ИК спектр, ν, см^-1: 3355, 2925,

(EtOAc), [α]

²⁰ +16.8 (c 1.05, CH₂Cl₂). ИК спектр, ν,

2853, 1714, 1706, 1506, 1490, 1456, 1436, 1367,

см^-1: 3351, 2971, 2927, 2875, 1714, 1582, 1437, 1374,

1246, 1185, 1165, 964. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.42

1246, 1222, 1120, 1130, 1090. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

с [9Н, C(CH₃)₃], 1.92 с (3H, СH₃), 2.06 с (3H, CH₃),

м.д.: 1.88 с (3H, СH₃), 2.05 с (3H, CH₃), 2.72 c (3H,

2.71 c (3H, CH_{3тиазол}), 2.80-2.91 м (2Н, СН₂), 3.75 с

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

1464

ВАЛЕЕВ и др.

(3Н, СО₂СН₃), 4.18-4.26 м (1Н, СН), 5.11-5.12 м

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(1Н, NH), 5.96 т (1Н, =СН, J 7.2 Гц), 6.49 с (1Н,

1. Altmann K.-H., Pfeiffer B., Arsenjiyadis S., Pratt B.A.,

=СН), 6.92 с (1Н, =СН_тиазол). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

Nicolaou K.C. Chem. Med. Chem. 2007, 2, 396. doi

м.д.: 15.8, 19.1, 20.6, 28.4, 29.7, 51.5, 57.6, 79.7,

10.1002/cmdc.200600206

115.5, 118.7, 130.2, 138.5, 139.2, 152.8, 155.4, 164.5,

2. Cao Y.-N., Zheng L.-Li., Wang D., Liang X.-X.,

168.5. Масс-спектр, m/z: 382 [M + H]⁺. Найдено, %:

Gao F., Zhou X.-L. Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 806.

C 59.79; H 7.53; N 7.43; S 8.31. C19H28N2O4S.

doi 10.1016/j.ejmech.2017.11.062

Вычислено, %: C 59.97; H 7.42; N 7.36; S 8.43. М

3. Watkins E.B., Chittiboyina A.G., Avery M.A. Eur.

380.50.

J. Org. Chem. 2006, 4071. doi 10.1002/ejoc.200600149

4. Conlin A., Fornier M., Hudis C., Kar S., Kirkpatrick P.

БЛАГОДАРНОСТИ

Nat. Rev. Drug Disc. 2007, 12, 953. doi 10.1038/nrd2469

5. Alihodzic S., Bukvic M., Elenkov I.J., Hutinec A.,

Спектральная часть исследования и теорети-

Kostrun S., Pesic D., Saxty G., Tomaskovich L., Ziher D.

ческие вычисления проведены на оборудовании

Progress Med. Chem. 2018, 57, 113. doi 10.1016/

ЦКП «Химия» УфИХ УФИЦ РАН.

bs.pmch.2018.01.002

6. Валеев Р.Ф., Сунагатуллина Г.Р., Лоза В.В.,

Мифтахов М.С. ЖОрХ. 2018, 54, 1535. [Valeev R.F.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Sunagatullina G.R., Loza V.V., Miftakhov M.S. Russ.

J. Org. Chem.

2018,

54,

1548.] doi

10.1134/

Работа выполнена по государственному зада-

S1070428018100172

нию № АААА-А17-117011910032-4.

7. Erb W., Levanen G., Roisnel T., Dorcet V. New

J. Chem. 2018, 42, 3808. doi 10.1039/C7NJ05020H

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

8. Bose D.S., Reddy A.V.N. Tetrahedron Lett. 2003, 44,

3543. doi 10.1016/S0040-4039(03)00623-3

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

9. Bal B.S., Childers W.E., Pinnick H.W. Tetrahedron.

интересов.

1981, 37, 2091. doi 10.1016/S0040-4020(01)97963-3

A New Key Block for Ixabepilone from R-(-)-Carvone

R. F. Valeev*, G. R. Sunagatullina, and M. S. Miftakhov

Ufa Institute of Chemistry, Ufa FRC, RAS, 450054, Russia, Republic of Bashkortostan, Ufa, pr. Oktyabrya 71

*e-mail: rusl0@yandex.ru

Received March 25, 2019; revised May 22, 2019; accepted May 30, 2019

A new synthetic route to the key chiral block for ixabepilone synthesis was established. The synthesis starts from

R-(-)-carvone and leads to an acyclic acylazide compound. Then the Curcius rearrangement was realized and the

target Boc-blocked amine was obtained.

Keywords: carvone, epothilones, chiral block, Curcius rearrangement

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019