ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, том 55, № 9, с. 1465-1468

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.326 + 547.312 + 547.363

ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ ЭТЕРИФИКАЦИИ ПО

ЯМАГУЧИ В ПОДХОДАХ К ПРЕДШЕСТВЕННИКАМ

АНАЛОГОВ ЭПОТИЛОНА D

ФГБУН «Уфимский институт химии Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71

*e-mail: rusl0@yandex.ru

Поступила в редакцию 18 марта 2019 г.

После доработки 28 мая 2019 г.

Принята к публикации 30 мая 2019 г.

Синтез и изучение свойств новых аналогов эпотилонов является одной из перспективных задач в поиске

эффективных противораковых соединений. В продолжение наших работ по синтезу изостерных

эпотилону D аналогов исследована реакция сочетания по Ямагучи синтезированных нами ранее

хиральных блок-синтонов. Выявлены некоторые особенности протекания данной реакции, связанные с

реакционной способностью и молекулярным строением вводимых в реакцию кислоты и спирта.

Ключевые слова: этерификация по Ямагучи, аналоги эпотилона D, смешанный ангидрид, побочный

эфир.

DOI: 10.1134/S0514749219090179

В подходах к синтезу новых аналогов эпотилона

ангидрида, что, вероятно, связано с реакционной

D (Epo D) [1] была исследована реакция межмо-

способностью и стерической доступностью

лекулярной этерификации по Ямагучи кислоты 1

карбонилов ангидрида 2 и гидроксильной группы

[2] со спиртосодержащими компонентами, предс-

спирта

3. В результате наблюдается неконтро-

тавленными в ациклической 3 и циклической 4

лируемое образование побочного соединения 5,

формах [3]. Сочетание проводилось поэтапно по

при этом выход эфира 6 снижается. Этот факт

стандартной методике [4, 5]. Сначала кислоту 1

следует учитывать при планировании работы с

активировали реагентом Ямагучи в ТГФ в при-

реагентом Ямагучи. Тем не менее выход целевого

сутствии Et₃N, затем в реакционную массу добав-

продукта 6 составил 60%, что весьма приемлемо с

ляли спирт и каталитическое количество 4-диме-

учетом особенностей данной реакции.

тиламинопиридина. Ход реакции контролировали

В случае вторичного спирта 4 реакция этери-

методом ТСХ.

фикации по Ямагучи протекала более селективно.

При введении в реакцию первичного спирта 3

В аналогичных условиях образование побочного

наблюдалось образование

2 продуктов (ТСХ).

эфира в ходе реакции не наблюдалось. Выход

После стандартной обработки реакционной смеси

продукта сочетания 7 достиг 84% после очистки на

через 3 ч с последующей очисткой на SiO₂ выде-

SiO₂.

лили целевое соединение 6 и побочный эфир 5

(схема

1). Что касается возможной причины

Таким образом, в нашем примере вторичный

образования продукта

5, можно отметить сле-

спирт 4 оказался более предпочтительным для

дующее. По-видимому, взаимодействие проме-

сочетания с кислотой 1 по Ямагучи. Реакция про-

жуточного смешанного ангидрида 2 со спиртом 3 в

текала без побочных процессов, приводя к ожи-

данном случае протекает по 2 конкурентным путям

даемому сложному эфиру 7. Первичный же спирт 3

с участием каждого из карбонилов смешанного

оказался реакционноспособным и ко второй

1465

1466

ВАЛЕЕВ и др.

Схема 1.

SO₂PT PT =

MOMO

OR²

TCB =

1, R¹ = CO₂H; R² = TES

DPTBS = SiPh₂Bu-t

TES = SiEt₃

2, R¹ = CO₂TCB; R² = TES

MOM = CH₂OCH₃

ODPTBS

TPO₂S

OTES

OTCB

5, 35%

Epo D analogue

MOMO

ODPTBS

SO₂PT

MOMO

OTES

7, 84%

6, 60%

Реагенты и условия: a, TCB-Cl, Et₃N, ТГФ, 1 ч; b, 3 или 4, DMAP, ТГФ.

компоненте промежуточного смешанного ангидри-

ТГФ добавляли 0.14 мл (0.99 ммоль) Et₃N и 0.08 мл

да 2 - трихлорбензоильному остатку, что вызвало

(0.49 ммоль) 2,4,6-трихлорбензоилхлорида. Реак-

конкурирующий процесс образования побочного

ционную массу перемешивали при комнатной

эфира 5. Согласно литературным данным, в промо-

температуре в течение 1 ч, после чего последо-

тируемые реагентом Ямагучи реакции этерифи-

вательно добавляли раствор (0.49 ммоль) спирта 3

кации кислот вовлечены исключительно вторич-

или 4 в 5 мл ТГФ и каталитическое количество

ные спирты. Вероятно, возможности образования

DMAP. Через 3 ч реакционную массу декантирова-

подобных соединению 5 побочных эфиров являют-

ли, концентрировали на вакууме, очищали на SiO₂

ся ограничивающим фактором использования в

методом колоночной хроматографии (элюент

данной реакции первичных спиртов. Полученные

15%-ный EtOAc-петролейный эфир).

блоки 6 и 7 будут в дальнейшем исследованы в

(2S,4Z)-6-{[трет-Бутил(дифенил)силил]-

подходах к целевым молекулам новых аналогов

окси}-5-метил-2-[(Е)-1-метил-2-(2-метил-1,3-ти-

Epo D.

азол-4-ил)винил]гекс-4-ен-1-ил

2,4,6-трихлор-

Общая методика этерификации по Ямагучи.

бензоат (5). Выход 0.12 г (35%). Светло-желтая

К раствору 0.31 г (0.49 ммоль) кислоты 1 в 25 мл

жидкость, R_f 0.74 (15%-ный EtOAc-петролейный

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ ЭТЕРИФИКАЦИИ ПО ЯМАГУЧИ

1467

эфир), [α]

²⁰ -4.4, (c 0.9, CH₂Cl₂). ИК спектр, ν, см^-1:

8.0 Гц), 1.03 д (3Н, J 6.9 Гц), 1.19 с (3Н), 1.24 д (3Н,

2930, 2958, 2857, 1741, 1581, 1428, 1372, 1273,

J 7.0 Гц), 1.36 с (3Н), 1.57-1.60 м (1H), 1.83 с (3H),

1115, 822, 703, 504. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.04 с

1.96-2.04 с (5Н), 2.31-2.36 м (2H), 2.69 с (3Н),

(9H), 1.81 с (3H), 1.93 с (3H), 1.99-2.12 м (2H),

3.13-3.22 м (2Н), 3.29 с (3Н), 3.56-3.65 м (1Н),

2.53-2.57 м (1H), 2.70 с (3H), 4.17 д (2H, J 2.0 Гц),

3.84-3.89 м (2Н), 4.09-4.14 м (1Н), 4.52 д (1Н, J

4.27-4.38 м (2H), 5.16-5.20 м (1H), 6.31 с (1H), 6.82

6.3 Гц), 4.66-4.77 м (2Н), 6.41 с (1Н), 6.74 с (1Н),

с (1H), 7.27 с (2H), 7.37-7.44 м (6H), 7.66-7.68 м

6.91 с (1Н), 7.60-7.72 м (5Н). Спектр ЯМР ¹³С, δ,

(4H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.5, 19.1, 19.2, 21.3,

м.д.: 5.4, 7.1, 14.6, 15.1, 15.7, 16.5, 18.0, 18.1, 19.2,

26.8, 27.8, 48.5, 62.5, 67.6, 115.1, 122.9, 127.6, 127.7,

19.6, 22.8, 23.3, 30.6, 35.9, 45.3, 50.5, 50.9, 54.6,

129.6, 132.1, 132.5, 133.7, 135.6, 136.0, 136.5, 141.4,

56.7, 76.1, 78.5, 79.8, 96.2, 116.1, 122.5, 125.2, 129.7,

152.1, 164.0, 164.4. Масс-спектр, m/z: 714 [M + H]⁺.

131.4, 133.1, 134.6, 143.9, 153.4, 170.1,174.8, 182.3,

Найдено, %: C 62.37; H 5.53; Cl 14.83; N 1.89; S 4.37;

193.1, 218.1. Масс-спектр, m/z:

873

[M + H]⁺.

Si 3.99. C₃₇H₄₀Cl₃NO₃SSi. Вычислено, %: C 62.31; H

Найдено, %: C 57.66; H 7.17; N 7.89; S 7.47; Si 3.30.

5.65; Cl 14.91; N 1.96; S 4.50; Si 3.94. М 713.23.

C₄₂H₆₁N₅O₉S₂Si. Вычислено, %: C 57.84; H 7.05; N

8.03; S 7.35; Si 3.22. М 872.18.

(2S,4Z)-6-{[трет-Бутил(дифенил)силил]-

окси}-5-метил-2-[(Е)-1-метил-2-(2-метил-1,3-ти-

Растворители были очищены и высушены

азол-4-ил)винил]гекс-4-ен-1-ил

(2R,5R,6S,7S)-2-

стандартными процедурами перед использованием.

(метоксиметилокси)-3,3,5,5-тетраметил-4-оксо-

Реагенты производства «Alfa-Aesar» (США), «Sigma-

9-[(1-фенил-1Н-тетразол-5-ил)сульфонил]-6-

Aldrich» (США),

«Lancaster» (Великобритания)

[(триэтилсилил)окси]нонаноат (6). Выход 0.33 г

были высшего качества и использовались без даль-

(60%). Светло-желтая жидкость, R_f 0.28 (15%-ный

нейшей очистки, если не указано иное. В работе

EtOAc-петролейный эфир),

[α]

-2.3, (c

1.13,

использовали оборудование ЦКП «Химия» УфИХ

CH₂Cl₂). ИК спектр, ν, см^-1: 2958, 2934, 2878, 1744,

РАН. ИК-спектры записывали на спектрофото-

1696, 1499, 1464, 1341, 1153, 1112, 1045, 997, 741,

метре UR-20 (Германия) в тонком слое или вазе-

703, 504. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.59-0.67 м (6Н),

линовом масле. Спектры ЯМР ¹H и ¹³С записаны на

0.95 т (9Н, J 8.0 Гц), 1.0 д (3Н, J 6.9 Гц), 1.04 с

спектрометре Bruker AM-300 [300 МГц (¹Н)] и AM-

(9Н), 1.07 с (3Н), 1.08 д (3Н, J 7.0 Гц), 1.24 с (3Н),

500

[125 МГц (13С)] (Германия) для растворов

1.54-1.58 м (1H), 1.80 с (3H), 1.87 с (3Н), 1.94-1.99

веществ в CDCl₃, внутренний стандарт - ТМС.

м (4H), 2.43-2.47 м (1Н), 2.69 с (3Н), 3.09-3.14 м

Масс-спектры сняты в этаноле на спектрометре

(1Н), 3.26 с (3Н), 3.56-3.65 м (1Н), 3.83-3.87 м

Shimadzu LCMS-2010 EV (Япония). Для ТСХ

(2Н), 4.04-4.15 м (4Н), 4.33 с (1Н), 4.50 с (2Н),

анализа применяли хроматографические пластины

5.12-5.17 м (1Н), 6.26 с (1Н), 6.81 с (1Н), 7.38-7.40

«Sorbfil» (Россия). Для колоночной хроматогра-

м (5Н), 7.59-7.71 м (10Н). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.:

фии применяли силикагель производства «Lancas-

5.4, 7.1, 15.24, 16.4, 17.9, 19.2, 19.8, 21.2, 22.8, 23.0,

ter» (Великобритания). Оптическое вращение изме-

26.8, 27.8, 36.0, 45.1, 48.7, 51.0, 54.6, 56.5, 62.5,

рено на поляриметре «Perkin-Elmer 241 МС» (США).

66.2, 78.3, 80.4, 96.9, 115.1, 123.0, 125.0, 127.6,

129.6, 129.7, 131.4, 133.0, 133.7, 135.6, 136.4, 139.9,

БЛАГОДАРНОСТИ

152.8, 153.4, 164.3, 170.8, 216.6. Масс-спектр, m/z:

1116 [M + H]⁺. Найдено, %: C 62.55; H 7.61; N 6.22;

Спектральная часть исследования и теорети-

S 5.63; Si 5.10. C₅₈H₈₃N₅O₉S₂Si₂ Вычислено, %: C

ческие вычисления проведены на оборудовании

62.50; H 7.51; N 6.28; S 5.75; Si 5.04. М 1114.61.

ЦКП «Химия» УфИХ УФИЦ РАН.

(1S,6S)-3-Метил-6-[(E)-1-метил-2-(2-метил-1,3-

тиазол-4-ил)винил]-2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

(2R,5R,6S,7S)-2-(метоксиметилокси)-3,3,5,7-

тетраметил-4-оксо-9-[(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)-

Работа выполнена по государственному зада-

сульфонил]-6-[(триэтилсилил)окси]нонаноат (7).

нию № АААА-А17-117011910032-4.

Выход 0.36 г (84%). Светло-желтая жидкость, R_f

0.80 (2.5%-ный MeOH-CHCl₃), [α]

+8.4, (c 0.46,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

CH₂Cl₂). ИК спектр, ν, см^-1: 2957, 2935, 2878, 1749,

1696, 1497, 1462, 1341, 1153, 1045, 994, 738. Спектр

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.59-0.66 м (6Н), 0.95 т (9Н, J

интересов.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019

1468

ВАЛЕЕВ и др.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

3. Валеев Р.Ф., Бикжанов Р.Ф., Мифтахов М.С. ЖОрХ.

2015, 51, 679. [Valeev R.F., Bikzhanov R.F., Mifta-

1. Valeev R.F., Bikzhanov R.F., Yagafarov N.Z.,

khov M.S. Russ. J. Org. Chem. 2015, 51, 660.] doi

Miftakhov M.S. Tetrahedron. 2012, 68, 6868. doi

10.1134/S1070428015050139

10.1016/j.tet.2012.06.020

4. Inanaga J., Kirata K., Saeki H., Katsuki T., Yamaguchi M.

2. Валеев Р.Ф., Сунагатуллина Г.Р., Лоза В.В.,

Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989. doi 10.1246/

Мифтахов М.С. ЖОрХ. 2018, 54, 1535. [Valeev R.F.,

bcsj.52.1989

Sunagatullina G.R., Loza V.V., Miftakhov M.S. Russ.

5. Cachoux F., Isarno T., Wartmann M., Altmann K. H.

J. Org. Chem.

2018,

54,

1548.] doi

10.1134/

Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 7469. doi 10.1002/

S1070428018100172

anie.200501760

The Features of Coupling Step by Yamaguchi in the Synthetic

Approaches to the Precursors of Epo D Analogues

R. F. Valeev*, G. R. Sunagatullina, and M. S. Miftakhov

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center,Russian Academy of Sciences,

450054, Russia, Republic of Bashkortostan, Ufa, pr. Oktyabrya 71

*e-mail: rusl0@yandex.ru

Received March 18, 2019; revised May 28, 2019; accepted May 30, 2019

The synthesis and investigation of new epothilone (Epo) analogues is one of the promising tasks in the search for

effective anti-cancer compounds. In our approaches to the synthesis of Epo analogues, the intermolecular

Yamaguchi reaction of early synthesized chiral acid with the alcohol containing component, presented in the

acyclic and cyclic forms, was investigated. Some features of the course of this reaction associated with the

reactivity and molecular structure of the acid and alcohol introduced into the reaction are revealed.

Keywords: Yamaguchi etherification, epothilone D analogues, mixed anhydride, side ether

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 55 № 9 2019