ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 1, с. 41-46

УДК 547.854.83 + 547.859.2 + 547.859.3

СИНТЕЗ И ГАЛОГЕНЦИКЛИЗАЦИЯ

2-БЕНЗИЛ(АЛЛИЛ)СУЛЬФАНИЛ-5-АЛЛИЛ-

6-МЕТИЛПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНОВ

ФГАОУ ВО «Южно-Уральский государственный университет (НИУ)»,

454080, Россия, г. Челябинск, пр. им. Ленина 76

*e-mail: osheko_kseniya@mail.ru

Поступила в редакцию 06 июня 2019 г.

После доработки 20 ноября 2019 г.

Принята к публикации 22 ноября 2019 г.

Алкилирование

5-аллил-6-метил-2-тиоурацила бензилхлоридом и аллилбромидом протекает с

образованием

2-бензил(аллил)сульфанил-5-аллил-6-метилпиримидин-4(3Н)-онов. Взаимодействие

бензилсульфанил-5-аллил-6-метилпиримидин-4(3Н)-она с бромом и иодом протекает с образованием

замещенных фуро[2,3-d]пиримидинов. Реакция 2-аллилсульфанил-5-аллил-6-метилпиримидин-4(3Н)-она

с иодом в зависимости от условий может привести к образованию иодидов 6-аллил-3-(иодметил)-5-

метил-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2-a]пиримидиния или

3,7-бис(иодметил)-5-метил-2,3,6,7-

тетрагидрофуро[2,3-d]тиазоло[3,2-a]пиримидиния.

Ключевые слова: 5-аллил-6-метил-2-тиоурацил, гетероциклизация, фуро[2,3-d]пиримидин, фуро[2,3-d]-

тиазоло[3,2-a]пиримидин, рентгеноструктурный анализ.

DOI: 10.31857/S051474922001005X

Высокую медико-биологическую активность

зильных и S-аллильных производных и исследо-

проявляют разнообразные производные урацила, в

вании их взаимодействий с галогенами.

частности среди них найдены вещества, обла-

Нами впервые алкилированием натриевой соли

дающие противоопухолевой [1-3], антикатаболи-

5-аллил-6-метил-2-тиоурацила (1) получены 2-бен-

ческой, анаболической

[4] и противовирусной

зилсульфанил- (2a) и 2-аллилсульфанил-5-аллил-6-

активностью в отношении ВИЧ-1 в микромоляр-

метил-пиримидин-4(3Н)-оны (2b) (схема 1).

ных концентрациях [5].

В масс-спектрах соединений 2a, b присутствуют

Показано, что

2-метилсульфанил-5-аллил-6-

пики молекулярных ионов. Этот пик обладает

метилпиримидин-4(3Н)-он, полученный ранее [6,

максимальной интенсивностью в случае бензил-

7], при взаимодействии с арилсульфенилхлори-

сульфида

2а. Максимальной интенсивностью в

дами циклизуется с образованием замещенных

случае аллилсульфида 2b обладает пик с m/z 207,

фуро[2,3-d]пиримидинов

[8]. При этом в лите-

который обусловлен образованием тиазолопири-

ратуре отсутствуют данные о получении S-бен-

мидинона A (схема 2).

Схема 1.

EtOH

NaS

2a, b

R = CH₂C₆H₅, X = Br (2a); R = CH₂CH=CH₂, X = Cl (2b).

ПЕТРОВА и др.

Схема 2.

SC₃H₅

CH₃

CH₂

m/z 149

2b, m/z 222

A, m/z 207

Схема 3.

^_CH₂R

^_CO

H₂C

^_R C

D, m/z 181

2a, b

m/z 150

C, m/z 122

R = C₆H₅ (2a); CH=CH₂ (2b).

В масс-спектрах соединений 2a, b проявляется

лениям: с образованием фуранового цикла или

тенденция к образованию пиков с m/z 122, принад-

продукта присоединения галогена по двойной

лежащих имидазолу С (схема 3), а также к образо-

связи.

ванию пиков с m/z 181, свидетельствующих о раз-

Найдено, что взаимодействие бензилсульфида

рыве C-S связи и образовании катионов типа D.

2а с иодом и бромом приводит к образованию 2-

В масс-спектре бензилсульфида 2a пик с m/z 195

бензилсульфанил-6-галогенметил-4-метил-5,6-ди-

свидетельствует об отрыве фенил-радикала, а пик с

гидрофуро[2,3-d]пиримидинов 3, 4 (схема 5).

m/z 239 - о перегруппировке бензильного радикала

Структура соединения 3 была подтверждена

с атома серы на атом азота и элиминировании ^•SH

методом рентгеноструктурного анализа (РСА). В

(схема 4).

кристалле существуют межмолекулярные короткие

Взаимодействие сульфида 2а с галогенами тео-

контакты между орто-фенильным углеродом С¹⁴ и

ретически может идти по нескольким направ-

водородом группы С⁵H₂ (2.88 Å), а также между

Схема 4.

CH₂

^_C₆H₅

^_SH

m/z 195

2a, m/z 272

m/z 239

Схема 5.

Hal

Hal₂

^_HHal

3,4

Hal = I (3); Hal = Br (4).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 1 2020

СИНТЕЗ И ГАЛОГЕНЦИКЛИЗАЦИЯ 2-БЕНЗИЛ(АЛЛИЛ)СУЛЬФАНИЛ-5-АЛЛИЛ-6-...

Рис. 2. Упаковка молекул в кристаллах соединения 3.

Рис. 1. Молекулярное строение соединения 3 в предс-

метил-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2-a]-пи-

тавлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с

римидиния

(5)

3,7-бис(иодметил)-5-метил-

50% вероятностью.

2,3,6,7-тетрагидрофуро[2,3-d]тиазоло[3,2-a]пири-

мидиния (6) (схема 7).

азотом N³ одной молекулы и атомом водорода,

Важно отметить, что при осуществлении

находящемся при углероде С⁶ другой молекулы

реакции аллилсульфида 2b с иодом в диэтиловом

(2.71 Å) (рис. 1, 2).

эфире при эквимольном соотношении происходит

В масс-спектре фуро[2,3-d]пиримидина 3 при-

образование только одного продукта - фуро[2,3-d]-

сутствует пик молекулярного иона с m/z

398,

тиазоло[3,2-a]пиримидина (6). По-видимому, это

максимальной интенсивностью обладает пик с m/z

обусловлено низкой растворимостью исходного

91, принадлежащий тропилий-катиону. Пики с m/z

аллилсульфида

2b и высокой растворимостью

271 и

148 свидетельствуют об образовании

промежуточного тиазолопиримидина 5 в диэти-

катионов E и F соответственно (схема 6).

ловом эфире.

Взаимодействие аллилсульфида 2b с иодом в

Таким образом, взаимодействием

5-аллил-6-

CH₂Cl₂ при соотношении 1:2 протекает с образо-

метил-2-тиоурацила с бензилхлоридом и аллил-

ванием смеси иодидов

6-аллил-3-иодметил-5-

бромидом в водно-спиртовой среде при нагревании

Схема 6.

CH₂

^_HI, SBn

^_I

F, m/z 148

E, m/z 271

m/z 91

Схема 7.

I₂

S N

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 1 2020

ПЕТРОВА и др.

получены

2-бензилсульфанил- и

2-аллилсульфа-

метил-2-тиоурацила в

10 мл воды добавляли

нил-5-аллил-6-метилпиримидин-4(3Н)-оны. Гало-

раствор 2 ммоль бензилхлорида или аллилбромида

генциклизация 2-бензилсульфанил-5-аллил-6-метил-

в 1 мл этанола. Полученную смесь перемешивали

пиримидин-4(3Н)-она приводит к образованию 2-

на магнитной мешалке при нагревании до 50°С в

бензилсульфанил-6-галогенметил-4-метил-5,6-

течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали,

дигидрофуро[2,3-d]пиримидина. Иодциклизация 2-

промывали водой, сушили и перекристаллизовы-

аллилсульфанил-5-аллил-6-метилпиримидин-4-

вали из метанола.

(3Н)-она в диэтиловом эфире приводит к образо-

2-Бензилсульфанил-5-аллил-6-метилпири-

ванию фуро[2,3-d]тиазоло[3,2-a]пиримидина. Про-

мидин-4(3Н)-он (2a). Выход 0.230 г (42%), белые

ведение реакции в дихлорметане приводит к обра-

кристаллы, т.пл.

140-142°С. Спектр ЯМР

¹Н

зованию смеси иодидов

6-аллил-3-иодметил-5-

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.23 c (3H, CH₃), 3.13 д (2Н,

метил-7-оксо-2,3,8-тригидротиазоло[3,2-a]пирими-

CH₂, J 6.1 Гц), 4.38 c (2H, SСН₂), 4.97 д.д (2Н,

диния и

3,7-бис(иодметил)-5-метил-2,3,6,7-тетра-

=СН₂, J 10.3, 16.6 Гц), 5.78 д.д.т (1Н, =СН, J 6.1,

гидрофуро[2,3-d]тиазоло[3,2-a]пиримидиния.

10.3, 16.6 Гц), 7.24-7.42 м (5Н, Ph). Масс-спектр, m/z

(I_отн, %): 272 (100) [M]⁺, 252 (5.4), 239 (41.9) [M -

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

SH]⁺, 195 (5.8) [M - C₆H₅]⁺, 181 (9.5) [M - CH₂C₆H₅]⁺,

150 (5.1) [C8H10N2O]+, 122 (5.8) [C7H10N2]+,

105

Спектры ЯМР ¹Н (400 МГц) соединений 2a, b,

(5.4), 91 (56.9), 79 (5.1), 77 (12.2), 65 (10.9), 53 (5.1),

5, 6 записаны на приборе Bruker DRX-400 (США),

51 (6.5). Найдено, %: С 66.18; Н 5.94; N 10.28.

спектры ЯМР ¹Н (400 МГц) соединений 3, 4 - на

C₁₅H₁₆N₂OS. Вычислено, %: С 66.15; Н 5.92; N

приборе Bruker AVANCE-500 (США), внутренний

10.29.

стандарт - ТМС. Масс-спектры получены на газо-

вом хромато-масс-спектрометре GCMS-QP2010

2-Аллилсульфанил-5-аллил-6-метилпирими-

UltraShimadzu (ЭУ, 70 эВ) (Япония). Элементный

дин-4(3Н)-он (2b). Выход 0.210 г (47%), белые

анализ выполнен на анализаторе CarloErba EA 1108

кристаллы, т.пл. 110-113°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

(Испания). Температуры плавления определены на

δ, м.д.: 2.29 с (CH₃), 3.29 д (2H, CСН₂, J 6.0 Гц),

приборе ПТП (М) (Россия). Растворители пред-

3.86 д (2H, SСН₂, J 6.9 Гц), 5.05 д.д (2Н, =CН₂, J

варительно очищались перегонкой. Аллилбромид

9.2, 16.3 Гц), 5.16 д (1Н, =CНН, J 9.9 Гц), 5.33 д

(99%) и бензихлорид (99%) приобретены у ком-

(1Н, =CНН, J 16.9 Гц), 5.89 д.д.т (1Н, СН, J 6.0, 9.2,

пании Alfa Aesar.

16.3 Гц), 5.95 д.д.т (1Н, СН, J 6.9, 9.9, 16.9 Гц).

РСА проведен на автоматическом четырех-

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 222 (47.6) [M]+,

221

кружном дифрактометре D8 QUEST фирмы Bruker

(33.3), 207 (100) [M - CH₃]⁺, 195 (7.1), 190 (45.7),

181 (40.5) [M - C₃H₅]⁺, 180 (80.9), 164 (12.9), 161

(MoK_α-излучение, λ

0.71073 Å, графитовый

монохроматор). Сбор, редактирование данных и

(11.9), 150 (5.0) [C₈H₁₀N₂O]⁺, 149 (5.7) [C₈H₉N₂O]⁺,

уточнение параметров элементарной ячейки, а

136 (9.5), 122 (54.8) [C₇H₁₀N₂]⁺, 107 (16.7), 105 (6.7),

94 (38.1), 86 (5.7), 81 (26.2), 79 (50.0), 77 (49.6), 67

также учет поглощения проведены по программам

SMART и SAINT-Plus [9]. Все расчеты по опре-

(19.0),

(9.5),

(48.1),

(62.9),

(45.2).

Найдено, %: С 59.44; Н 6.34; N 12.58. C₁₁H₁₄N₂OS.

делению и уточнению структуры выполнены по

программам SHELXL/PC [10]. Структура соеди-

Вычислено, %: С 59.43; Н 6.35; N 12.60.

нения определена прямым методом и уточнена

2-Бензилсульфанил-6-иодметил-4-метил-5,6-

методом наименьших квадратов в анизотропном

дигидрофуро[2,3-d]пиримидин

(3). К раствору

приближении для неводородных атомов.

0.094 г (0.37 ммоль) иода в 5 мл изопропилового

Рентгеноструктурное исследование соедине-

спирта добавляли раствор 0.100 г (0.37 ммоль)

ния 3. Полный набор рентгеноструктурных данных

соединения 2а в 2 мл изопропилового спирта и

депонирован в Кембриджском банке структурных

оставляли на

48 ч. Затем медленно испаряли

данных (CCDC 1913598).

растворитель, образующиеся кристаллы отфильт-

ровывали и сушили. Выход 0.030 г (41%), желтые

Натриевая соль

5-аллил-6-метил-2-тиоура-

кристаллы, т.пл.

116-118°С. Спектр ЯМР

¹Н

цила (1) получена по методу [6].

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.33 с (3Н, СН₃), 2.86-2.91 м

Соединения 2а, b (общая методика). К раство-

(1Н, CHН), 3.34-3.39 м (1Н, CHН), 3.54-3.62 м (2Н,

ру 0.408 г (2 ммоль) натриевой соли 5-аллил-6-

CH₂I), 4.33 с (1Н, SCHH), 4.34 с (1Н, SCHH), 4.96-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 1 2020

СИНТЕЗ И ГАЛОГЕНЦИКЛИЗАЦИЯ 2-БЕНЗИЛ(АЛЛИЛ)СУЛЬФАНИЛ-5-АЛЛИЛ-6-...

5.02 м (1Н, CH), 7.21-7.39 м (5Н, Ph). Масс-спектр,

ровывали 0.300 г (выход 45%) смеси иодидов 6-

m/z (I_отн, %): 398 (40.7) [M]⁺, 276 (5.2) [M - C₇H₇S]⁺,

аллил-3-иодметил-5-метил-7-оксо-2,3,7,8-тетра-

272 (13.4), 271 (67.7) [M - I]⁺, 239 (6.8), 238 (38.3),

гидротиазоло[3,2-a]пиримидиния (5) и 3,7-бис(иод-

237 (5.3), 223 (11.6), 148 (8.7) [M - C₇H₈S - HI]⁺,

метил)-5-метил-2,3,6,7-тетрагидрофуро[2,3-d]тиа-

122 (11.0), 121 (17.8), 108 (5.5), 107 (18.1), 106 (5.8),

золо[3,2-a]пиримидиния (6) в соотношении 1.5:1.

94 (7.2), 92 (10.7), 91 (100) [CH₂Ph]⁺, 89 (6.0), 86

Иодид

6-аллил-3-иодметил-5-метил-7-оксо-

(6.9), 81 (6.4), 80 (6.9), 79 (17.4), 78 (9.2), 77 (21.0)

2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2-a]пиримидиния

[Ph]⁺, 67 (8.6), 66 (5.4), 65 (35.5), 63 (5.8), 53 (18.4),

(5) (в смеси с 6). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

52 (8.5), 51 (10.3), 45 (10.5), 42 (7.6), 41 (8.1), 39

м.д.: 2.32 с (3Н, СН₃), 3.02-3.09 м (2Н, СCH₂), 3.68-

(14.1). Найдено,

%: С

45.23; Н

3.82; N

7.01.

3.85 м (4Н, SCH₂, CH₂I), 4.91-5.05 м (2Н, =CH₂),

C₁₅H₁₅IN₂OS. Вычислено, %: С 45.24; Н 3.80; N 7.03.

5.18-5.26 м (1Н, NCH), 5.70-5.79 м (1Н, =СН).

2-Бензилсульфанил-6-бромметил-4-метил-

5,6-дигидрофуро[2,3-d]пиримидин (4). К раствору

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

0.02 мл (0.37 ммоль) брома в 5 мл хлороформа

добавляли раствор 0.100 г (0.37 ммоль) соединения

Работа выполнена в рамках государственного

2а в 2 мл хлороформа и оставляли на 48 ч. Испа-

задания № 4.9665.2017/8.9.

ряли растворитель, промывали диэтиловым эфиром

и сушили. Выход 0.115 г (89%), желтое масло.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.37 с (3Н, СН₃),

3.00-3.05 м (1Н, CHН), 3.37-3.42 м (1Н, CHН),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

3.78-3.88 м (2Н, CH₂Br), 4.34-4.41 м (2Н, SCH₂),

интересов.

5.27-5.32 м

(1Н, CH),

7.20-7.40 м

(5Н, Ph).

Найдено, %: С 51.32; Н 4.30; N 7.97. C₁₅H₁₅BrN₂OS.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Вычислено, %: С 51.29; Н 4.30; N 7.98.

Иодид 3,7-бис(иодметил)-5-метил-2,3,6,7-тетра-

1. Преображенская М.Н. ХГС.

1985,

18-31.

[Preobrazhenskaya M.N. Chem. Heterocycl. Compd.

гидрофуро[2,3-d]тиазоло[3,2-a]пиримидиния (6).

1985, 21, 13-24.] doi 10.1007/BF00505892

К раствору 0.057 г (0.23 ммоль) иода в 5 мл диэти-

2. Семенов Н.Н. Вместе против рака. 2008, 1, 20-25.

лового эфира добавляли раствор 0.050 г (0.23 ммоль)

соединения 2b в 2 мл диэтилового эфира и остав-

3. Гришина Т.П. РМЖ. 2004, 11, 685-688.

ляли на 48 ч при -10°С. Отфильтровывали образую-

4. Петров В. И., Гаевый М.Д., Гаевая Л.М. Основы

фармакотерапии и клинической фармакологии. Ред.

щийся осадок и сушили. Выход 0.055 г (40%),

М.И. Тарасова. Ростов: Феникс, 2010, 3, 800.

коричневый порошок, т.пл. 78-80°С. Спектр ЯМР

5. Сим О.Г. Дис. … канд. фарм. наук. Волгоград. 2006.

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.67 с (3Н, СН₃), 3.01-3.10 м

6. Johnson T.B., Hill A.J. J. Am. Chem. Soc. 1914, 36,

(1Н, CHHI), 3.51-3.57 м (1Н, CHHI), 3.64-3.69 м

364-372. doi 10.1021/ja02179a016

(4Н, CCH₂, СH₂I), 3.78-3.81 м (1Н, SCHH), 4.08-

7. Senda Sh., Suzui A. Chem. Pharm. Bull. 1958, 5, 476-

4.15 м (1Н, SCHH), 5.37-5.45 м (1Н, NCH), 5.65-

479. doi 10.1248/cpb.6.476

5.70 м (1Н, OCH). Найдено, %: С 21.97; Н 2.17; N 4.63.

8. Васькевич А.И., Вовк М.В. ЖОрХ. 2017, 2, 271-276.

C₁₁H₁₃I₃N₂OS. Вычислено, %: С 21.95; Н 2.18; N 4.65.

[Vas’kevich A I. Vovk M.V. Russ. J. Org. Chem. 2017,

Взаимодействие

2-аллилсульфанил-5-аллил-

2, 270-276.] doi 10.1134/s1070428017020221

6-метилпиримидин-4(3Н)-она с иодом в дихлор-

9. Bruker, 2000, SMART. Bruker Molecular Analysis

метане. К раствору 0.254 г (1 ммоль) иода в 5 мл

Research Tool, Versions 5.625, Bruker AXS, Madison,

дихлорметана добавляли раствор 0.111 г (0.5 ммоль)

Wisconsin, USA.

соединения 2b в 2 мл дихлорметана и оставляли на

10. Bruker,

2000, SAINTPlus Data Reduction and

48 ч. Испаряли растворитель, образующееся масло

Correction Program Versions

6.02a, Bruker AXS,

растворяли в ацетоне, добавляли NaI и отфильт-

Madison, Wisconsin, USA.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 1 2020