ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 10, с. 1605-1610

УДК 547.518 + 547

ТРИФТОРУКСУСНЫЙ АНГИДРИД КАК АКТИВАТОР

РЕАКЦИИ АЦИЛИРОВАНИЯ МЕТИЛАРИЛ КЕТОНОВ

КАРБОНОВЫМИ КИСЛОТАМИ

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»,

119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы 1, стр. 3

*e-mail: shokova@petrol.chem.msu.ru

Поступила в редакцию 01 июля 2018 г.

После доработки 13 февраля 2020 г.

Принята к публикации 14 февраля 2020 г.

Трифторуксусный ангидрид использован в качестве эффективного активатора реакции ацилирования

метиларилкетонов карбоновыми кислотами в присутствии протонных и апротонных кислот [СF₃SO₃H,

CН₃SO₃H, п-CH₃C₆H₄SO₃H·Н₂О, BF₃·(C₂H₅)₂O)]. Во всех случаях основными продуктами реакций яв-

ляются β-дикетоны. При использовании эфирата трехфтористого бора β-дикетоны в процессе реакции

образуются с высокими выходами в виде BF₂-хелатов.

Ключевые слова: 1,3-дикетоны, ацилирование, трифторуксусный ангидрид, карбоновые кислоты, ме-

тиларилкетоны, кислотный катализ.

DOI: 10.31857/S051474922010016X

β-Дикарбонильные соединения являются од-

Использованная в качестве катализатора процес-

ним из наиболее важных классов органических

са ацилирования CF₃SO₃H, способствует ено-

соединений и широко используются в качестве

лизации карбонильных соединений и усиливает

ключевых строительных блоков в органическом

ацилирующую активность ацилтрифторацетатов.

синтезе, проявляют различные виды биологиче-

Предложенная система ТФА/CF₃SO₃H позволила

ской активности, в том числе противоопухолевую,

разработать простой и эффективный способ по-

антивирусную, противовоспалительную, антиок-

лучения широко используемых в органическом

сидантную и противомикробную, обладают широ-

синтезе β-дикетонов, а также осуществить one-pot

ким спектром ионофорных свойств [1-4].

синтезы гетероциклических соединений из аренов

и карбоновых кислот [6, 7].

Ранее [5] нами впервые удалось осуществить

прямой синтез β-кетокислот непосредственно из

Настоящая работа ставит своей целью изучить

карбоновых кислот без их предварительной акти-

возможность применения ТФА в качестве акти-

вации. Карбоновые кислоты с разветвлёнными ал-

вирующего агента для получения β-дикетонов

кильными заместителями (трет-бутилуксусная,

с использованием других, более доступных чем

изо-валерьяновая, а также 1-адамантилуксусная)

трифторметансульфоновая кислота, кислотных

в системе трифторуксусный ангидрид/трифторме-

катализаторов. Объектами исследования были вы-

тансульфоновая кислота (ТФА/CF₃SO₃H) подвер-

браны ароматические кетоны: ацетофенон 1a и ге-

гаются процессу самоацилирования, превращаясь

тероциклический 2-ацетилтиофен 1b. В качестве

в соответствующие β-дикарбонильные соедине-

катализаторов кроме CF₃SO₃H использовались

ния. ТФА, легко образуя in situ ацилтрифтораце-

две другие протонные кислоты: метансульфоно-

таты кислот, играет роль активирующего агента.

вая кислота (MeSO₃H) и п-толуолсульфокислота

1605

1606

ШОКОВА и др.

Схема 1.

ТФА/kt

растворитель

R = t-Bu (a), 1-Ad (b).

kt (катализатор): CF₃SO₃H, MeSO₃H, п-ТСК∙H₂O; растворитель: CH₂Cl₂, CH₃NO₂.

(п-ТСК·Н₂О), а также эфират трёхфтористого бора

после 48-часового стояния реакционной смеси

(BF₃·Et₂O).

(соотношение реагентов = 1:1:3:1) целевой дике-

тон образуется с высоким выходом в виде дифтор-

Оказалось, что взаимодействие ацетофенона с

бората 4 (схема 2).

трет-бутилуксусной кислотой 2a в ТФА незави-

симо от применяемого катализатора (MeSO₃H или

Ацилирование ацетилтиофена 1b трет-бути-

п-ТСК·Н₂О) (соотношение реагентов - 1a-2a-

луксусной кислотой в среде ТФА ранее не изу-

ТФА-kt = 1:1:6:1) как и при использовании триф-

чалось. В настоящей работе эта реакция впервые

торметансульфоновой кислоты [6] приводит к об-

была изучена при использовании в качестве ка-

разованию β-дикетонa 3a (схема 1).

тализатора реакции ацилирования трифторме-

тансульфоновой кислоты. Оказалось, что при

Максимальные выходы дикетона

3a были

эквимолекулярных количествах ацетилтиофена,

достигнуты после 4-часового кипячения реак-

трет-бутилуксусной кислоты и CF₃SO₃H β-дике-

ционных смесей в нитрометане в присутствии

тон 5a является основным продуктом реакции и

MeSO₃H (60-65%) или п-ТСК·Н₂О (57-60%), хотя

образуется в условиях А-В (схема 3) с выходами

выходы несколько уступают выходу дикетона 3a

56-60%, причем в реакции достаточно использо-

(70%), полученному в реакции с применением

CF₃SO₃H (СН₂CI₂, комнатная температура, 2-4 ч).

вания 3 экв активатора.

Проведение реакций с MeSO₃H при комнатной

При использовании избытка ацилирующего

температуре (3 сут) снижает выход β-дикетона 3a

агента (2 экв) выход 5a достигает 90% в условиях

до 35% в СН₂CI₂ и до 23% в CH₃NO₂. Аналогичная

Г. Побочным продуктом в этой реакции является

реакция ацетофенона с 1-адамантилуксусной кис-

2,5-дизамещённый тиофен 6 с моно- и β-дикарбо-

лотой 2b в присутствии MeSO₃H после 2-часового

нильными заместителями, максимальный выход

кипячения в нитрометане приводит к образованию

которого не превышает 5%. При замене трет-

адамантилсодержащего β-дикетона 3b с выходом

бутилуксусной кислоты на 1-адамантилуксусную

25%, что почти вдвое меньше, чем его выход (47%)

кислоту (условия Б, 24 ч) единственным про-

в реакции с CF₃SO₃H [6].

дуктом реакции оказался адамантилсодержащий

Весьма эффективно протекает ацилирова-

β-дикетон 5b, выход которого составил 80%, что

ние ацетофенона трет-бутилуксусной кислотой

значительно выше чем при использовании триф-

в ТФА в присутствии BF₃·Et₂O. Оказалось, что

торметансульфоновой кислоты (0.5 экв) [6].

Схема 2.

ТФА/BF₃ ^. Et₂O

t-Bu

CH₂Cl₂, rt

t-Bu

4, 52%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 10 2020

ТРИФТОРУКСУСНЫЙ АНГИДРИД КАК АКТИВАТОР РЕАКЦИИ

1607

Схема 3.

t-Bu

ТФА, CF₃SO₃H

2a, b

CH₂Cl₂, rt

t-Bu

R = t-Bu (a), 1-Ad (b).

Условия реакции: ТФА:CF₃SO₃H, время реакции: 1:1:6:1, 22 ч (А); 1:1:3:1, 48 ч (Б);

1:1:1.5:1, 24 ч (В); 1:2:3:1, 24 ч (Г).

Результаты, полученные при изучении взаи-

с Н⁵ тиофенового ядра исходного кетона и о том,

модействия α-ацетилтиофена с трет-бутилук-

что повышение температуры реакции благопри-

сусной кислотой в ТФА в присутствии MeSO₃H,

ятствует образованию дизамещённого тиофена 6.

п-ТСК·Н₂О и BF₃·Et₂O представлены в таблице 1.

Подтверждением явились результаты взаимодей-

Оказалось, что замена достаточно дорогого ката-

ствия β-дикетона 5а с трет-бутилуксусной кисло-

лизатора CF₃SO₃H на более доступые - MeSO₃H

той в ТФА в присутствии п-ТСК·Н₂О в хлористом

и п-толуолсульфокислоту - не влияет на направ-

метилене при кипячении. Дизамещённый тиофен

ление процесса. В выбранных условиях (табл. 1,

6 при этом был выделен с выходом 40%.

№ 1-5) основным продуктом реакции по-прежне-

Неожиданные результаты были получены при

му является β-дикетон 5a. Однако, его выход не

попытке проацилировать трет-бутилуксусной

превышает 35%, считая на исходный ацетилтио-

кислотой адамантилсодержащий β-дикетон

фен. Тем не менее процесс получения β-дикетона

(соотношение реагентов

2a-5b-ТФА-п-ТСК

в присутствии п-ТСК (дешёвый катализатор, вдвое

меньшее количество ТФА, комнатная температура,

1:1:6:1) в среде ТФА. Выделенными продуктами

табл. 1, № 5) является достаточно привлекатель-

реакции оказались два соединения: β-дикетон 5а и

ным.

дизамещённый тиофен 6, содержащий только фраг-

менты трет-бутилуксусной кислоты (схема 4).

Полученные результаты свидетельствуют о

большей реакционной способности водородов ме-

Вероятно, в процессе превращений имеет ме-

тильной группы CH₃CO-фрагмента по сравнению

сто переацилирование исходного дикетона 5b в

Таблица 1. Взаимодействие α-ацетилтиофена с трет-бутилуксусной кислотой в ТФА в присутствии MeSO₃H,

п-ТСК·Н₂О и BF₃·Et₂O.

Условия реакции^a

Выход (выделено), %^b

№

растворитель

температура, °С

время, ч

5а

2а

MeSO₃H

CH₂Cl₂

кип.

следы

п-ТСК·Н₂О

CH₂Cl₂

кип.

MeSO₃H

CH₃NO₂

п-ТСК·Н₂О

CH₃NO₂

5^d

п-ТСК·Н₂О

CH₂Cl₂

6^d

BF₃·Et₂O

CH₂Cl₂

60^c,d

^a Во всех случаях в реакции вводился 1 ммоль ацетилтиофена; соотношение реагентов 1b-2a-ТФА-kt = 1:1:6:1 (в ммоль).

^b Выход, считая на исходный кетон.

^c Использовано 3 экв ТФА.

^d Дикетон образуется в виде BF₂-хелата 7 (см. рисунок).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 10 2020

1608

ШОКОВА и др.

Схема 4.

t-Bu

2a, TФА, п-ТСК∙H₂O

CH₃NO₂, 75°C, 7.5 ч

t-Bu

5a, 10%

6, 50%

дикетон 5a, который в свою очередь ацилируется

бриджском центре кристаллографических данных

трет-бутилуксусной кислотой. Причём, количе-

под номером CCDC 1850382. Эти данные доступны

ство образующегося трикетона 6 (50%) значитель-

на www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

но превышало количество продукта переацили-

Таким образом, изучена возможность исполь-

рования 5a (10%). Следует отметить, что возмож-

зования в синтезе β-дикетонов трифторуксусного

ность переацилирования β-дикетонов известна и

ангидрида в качестве активатора реакции ацили-

имеет достаточно общий характер [8].

рования арилметилкетонов карбоновыми кисло-

Заслуживает внимания лёгкость получения,

тами в присутствии различных кислотных ката-

очистки и достаточно высокий выход дифторбо-

лизаторов [СF₃SO₃H, CН₃SO₃H, п-CH₃C₆H₄SO₃H

рата 7 при использовании в качестве катализато-

Н₂О, BF₃·(C₂H₅)₂O)]. Было показано, что при ис-

ра эфирата трёхфтористого бора (табл. 1, № 6).

пользовании в этом процессе, наряду с ранее пред-

Образования 2,5-дизамещённых тиофенов в дан-

ложенной трифторметансульфоновой кислотой,

ном случае не наблюдалось. Молекулярная струк-

более доступных метансульфокислоты, п-толуо-

лсульфокислоты и эфирата трехфтористого бора

тура хелатного производного 7 была подтверждена

данными РСА анализа (см. рисунок).

целевые β-дикарбонильные соединения могут

быть получены с высокими выходами. В реакции

Рентгеноструктурное исследование соединения

с BF₃·(C₂H₅)₂O дикетоны были получены в виде

7. Бесцветные прозрачные кристаллы, C₁₂H₁₆O₂S

BF₂ хелатов.

(272.12), триклинные, пространственная группа

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

P-1, a 6.9641(5) Å, b 9.6509(7) Å, c 11.1094(6) Å,

103.362(6)°, β

91.794(6)°, γ

109.906(6)°, V

Спектры ЯМР ¹H (400 МГц) и ¹³C (100 МГц)

678.09(9) Å³, Z 2, dвыч 1.333 г/см3. Результаты

были зарегистрированы на спектрометре Bruker

РСА соединения

7 зарегистрированы в Кем-

Avance 400 в CDCl3, в качестве внутреннего

стандарта использовались сигналы растворите-

ля. Данные РСА для соединения 7 были полу-

C⁴

чены с использованием дифрактометра STOE c

C⁵

полупроводниковым детектором Pilatus100K, ми-

C³

крофокусным пучком CuK_α (1.54086Å), много-

C²

слойным, тонкопленочным, фокусирующим мо-

C⁷

S¹

C⁶

C⁹

нохроматором. Обработка рентгеновских данных

проведена с использованием STOEX-AREA 1.67

O²

C¹³

пакета программ (STOE&CieGmbH, Darmstadt,

C⁸

C¹⁰

Germany, 2013). Полученные интегральные ин-

O¹

тенсивности обрабатывались программой LANA

C¹¹

B¹

F¹

(входит в пакет X-Area) для минимизации раз-

ности эквивалентных отражений (multi-scan ме-

C¹²

F²

тод). ТСХ-анализ проводили на пластинках Merck

DC Alufolien Kieselgel 60 F₂₅₄, проявитель - УФ

Молекулярная структура соединения 7. Элипсоиды те-

пловых колебаний показаны с вероятностью 50%.

(254 нм). Для препаративной колоночной хро-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 10 2020

ТРИФТОРУКСУСНЫЙ АНГИДРИД КАК АКТИВАТОР РЕАКЦИИ

1609

матографии был использован силикагель Merck

50.4 (CH₂t-Bu), 97.5 [CH=C(OH)], 127.8 (СH_аром),

Kieselgel 40/60. ТФА был перегнан перед исполь-

129.8 (СH_аром), 132.1 (СH_аром), 142.0 (С_аром), 182.5

зованием над P₂O₅.

[CH=C(OH)], 187.4 (CO). Найдено, % C 64.47; H

7.36; S 14.39. C₁₂H₁₆O₂S. Вычислено, % C 64.25; H

Стандартная методика ацилирования арил-

7.19; S 14.29. M 224.32.

метилкетонов. Смесь реагентов выдерживали

определённое время при заданной температуре

5,5-Диметил-1-[5-(3,3-диметилбутаноил)-2-

(все количественные данные приведены в тексте

тиенил]гексан-1,3-дион (6). Получен из дикетона

статьи), после чего разлагали водой и экстрагиро-

7a (0.22 г, 1 ммоль), кислоты 2а (0.26 мл, 2 ммоль),

вали хлористым метиленом. Экстракт последова-

ТФА (0.84 мл, 6 ммоль) и п-ТСК·Н₂О (0.19 г,

тельно промывали водой, 2% раствором бикарбо-

1 ммоль) в 2 мл CH₂Cl₂, кип., 5 ч. Выход 129 мг

ната натрия до слабо-щелочной реакции промыв-

(40%), светло-желтый порошок, т.пл. 172-174°C,

ных вод и снова водой до нейтральной реакции,

R_f 0.55 (СHCl₃). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃),

высушивали сульфатом магния и растворитель

кетон-енол (2:98%), δ, м.д. (енол): 1.05 с (9H, t-Bu),

отгоняли. Остаток хроматографировали на колон-

1.07 с (9H, t-Bu), 2.25 с (2H, CH₂t-Bu), 2.77 с (2H,

ке c силикагелем, элюент - СН₂Cl₂. При получе-

CH₂t-Bu), 6.00 с [1H, CH=C(OH)], 7.65 д (2H_аром, J

нии BF₂-хелатных соединений 4 и 7 достаточной

3.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.:

оказывалась обработка реакционной массы после

29.5 [C(CH₃)₃], 29.6 [C(CH₃)₃], 31.4 [C(CH₃)₃], 31.7

упаривания гексаном. β-Дикетоны 3 и 5b были

[C(CH₃)₃], 50.9 (CH2t-Bu), 51.0 (CH2t-Bu),

98.0

описаны ранее [6].

[CH=C(OH)], 129.5 (СH_аром), 131.7 (СH_аром), 147.0

(С_аром), 149.2 (Саром),

180.2

[CH=C(OH)], 190.7

5,5-Диметил-1-фенил-3-оксагексен-1-ил

(CO), 192.7 (CO). Найдено, %: C 67.33; H 8.26; S

дифторборат (4). Получен из кетона 1а (0.120 мл,

9.56. C₁₈H₂₆O₃S. Вычислено, % C 67.04; H 8.13; S

1 ммоль), кислоты 2а (0.13 мл, 1 ммоль), ТФА

9.94. M 322.46.

(0.42 мл, 3 ммоль) и BF₃·Et₂O (0.13 мл, 1 ммоль) в

2 мл CH₂Cl₂, rt, 48 ч. Выход 138 мг (52%), свет-

5,5-Диметил-1-(2-тиенил)-3-оксагексен-1-ил

ло-желтый порошок, т.пл.

118-119°C, R_f

0.70

дифторборат (7). Получен из кетона 1b (0.105 мл,

(СHCl₃). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃), δ,

1 ммоль), кислоты 2а (0.13 мл, 2 ммоль), ТФА

м.д.: 1.04 c (9H, t-Bu), 2.48 с (2H, CH₂t-Bu), 6.55

(0.42 мл, 3 ммоль) и п-ТСК·Н₂О (0.19 г, 1 ммоль)

с [1H, CH=C(OB)], 7.53 т (2H_аром, J 7.6 Гц), 7.68 т

в 2 мл CH₂Cl₂, кип., 5 ч. Выход 129 мг (60%), бес-

(1H_аром, J 7.6 Гц), 8.05 д (2H_аром, J 7.6 Гц). Спектр

цветные прозрачные кристаллы, т.пл. 138-139°C,

ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 29.6 [C(CH₃)₃],

R_f 0.70 (СHCl₃). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃),

33.2 [C(CH₃)₃], 51.1 (CH₂t-Bu), 98.5 [CH=C(OB)],

δ, м.д.: 1.10 с (9H, t-Bu), 2.44 с (2H, CH₂t-Bu), 6.31

128.6 (СH_аром),

128.8 (СH_аром),

130.9 (С_аром),

с [1H, CH=C(OB)], 7.26 м (1H_аром), 7.87 д (1H_аром,

135.0 (СH_аром),

181.9

[CH=C(OB)], 194.4 (CO).

J 4.8 Гц), 8.01 д (1H_аром, J 3.9 Гц). Спектр ЯМР

Найдено, %: C 63.51; H 6.14; F 13.88. C₁₄H₁₇BF₂O₂.

¹³С (100 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 29.6 [C(CH₃)₃],

Вычислено, %: C 63.19; H 6.44; F 14.28. M 266.09.

33.1 [C(CH₃)₃], 50.8 (CH₂t-Bu), 97.9 [CH=C(OH)],

129.1 (СH_аром), 134.8 (СH_аром), 135.9 (С_аром), 137.2

5,5-Диметил-1-(2-тиенил)гексан-1,3-дион

(СH_аром), 175.6 [CH=C(OB)] 192.6 (CO). Найдено,

(5a). Получен из кетона 1b (0.105 мл, 1 ммоль), кис-

%: C 53.19; H 5.33; S 11.69. C₁₂H₁₆O₂S. Вычислено,

лоты 2а (0.26 мл, 2 ммоль), ТФА (0.42 мл, 3 ммоль)

%: C 52.97; H 5.56; S 11.78. M 272.12.

и CF₃SO₃H (0.088 мл, 1 ммоль) в 2 мл CH₂Cl₂, rt,

24 ч. Выход 201 мг (90%), блестящий оранжевый

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

порошок, т.пл. 58-60°C, R_f 0.75 (СHCl₃). Спектр

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃), кетон-енол (4:96%), δ,

тересов.

м.д. (енол): 1.03 с (9H, t-Bu), 2.09 с (2H, CH₂t-Bu),

5.94 с [1H, CH=C(OH)], 7.11 м (1H_аром), 7.58 д

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(1H_аром, J 4.8 Гц), 7.67 д (1H_аром, J 3.5 Гц), 15.66

1. Benetti S., Romagnoli R., De Risi C., Spalluto G.,

уш.с

(1H, OH). Спектр ЯМР

¹³С (100 МГц,

Zanirato V. Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114. doi

CDCl₃), δ, м.д.:

29.5

[C(CH₃)₃],

31.5

[C(CH₃)₃],

10.1021/cr00036a007

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 10 2020

1610

ШОКОВА и др.

2. Kel’in A.V. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 1691-1711. doi

6. Kim J.K., Shokova E., Tafeenko V., Kovalev V.

10.2174/1385272033486233

Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 2270-2278. doi

3. Vigato P.A., Peruzzo V., Tamburini S. Coord.

10.3762/bjoc.10.236

Chem. Rev. 2009, 253, 1099-1201. doi 10.1016/

7. Kim J.K., Gong M., Shokova E.A., Tafeenko V.A.,

j.ccr.2008.07.013

Kovaleva O.V., Wu Y., Kovalev V.V. Org. Biomol.

4. Шокова Э.А., Ким Дж.К., Ковалев В.В. ЖОрХ. 2015,

Chem.

2020,

18,

5625-5638. doi

10.1039/

51, 773-847. [Shokova E.A., Kim D.K., Kovalev V.V.

D0OB01228A

Russ. J. Org. Chem. 2015, 51, 755-830.] doi 10.1134/

S1070428015060019

8. Katritzky A.R., Wang Z., Wang M., Wilkerson C.R.,

5. Kovalev V., Shokova E., Shmailov A., Vatsouro J.,

Hall C.D., Akhmedov N.G. J. Org. Chem. 2004, 69,

Tafeenko V. Eur. J. Org. Chem. 2010, 3754-3761.

6617-6622. doi 10.1021/jo049274l

Trifluoroacetic Anhydride as an Activator of the Acylation

Reaction of Methyl Aryl Ketones with Carboxylic Acids

E. A. Shokova*, V. A. Tafeenko, and V. V. Kovalev

Lomonosov Moscow State University, 119991, Russia, Moscow, Leninskie gory 1, str. 3

*e-mail: shokova@petrol.chem.msu.ru

Received July 1, 2020; revised February 13, 2020; accepted February 14, 2020

Trifluoroacetic anhydride is used as an effective activator of the acylation of methylaryl ketones with carboxylic

acids in the presence of protic and aprotic acids [CF₃SO₃H, CH₃SO₃H, p-CH₃C₆H₄SO₃H·H₂O, BF₃ (C₂H₅)₂O)].

In all cases, the main reaction products are β-diketones. When boron trifluoride etherate is used, β-diketones

are formed in high yields as BF₂ chelates.

Keywords: β-diketones, acylation, trifluoroacetic anhydrid, carboxylic acids, methyl aryl ketones, acid catalysis

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 10 2020