ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 10, с. 1624-1629

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

УДК 547.759.6

НОВЫЕ КАРБОКСАМИДЫ РЯДА

ТИЕНО[3,2-b]ПИРРОЛОВ

ФГБУН «Уфимский Институт химии Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,

450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71

*e-mail: fangim@anrb.ru

Поступила в редакцию 07 июня 2020 г.

После доработки 14 июня 2020 г.

Принята к публикации 29 июня 2020 г.

Синтезированы амиды N-метил- и N-бензил-4H-тиено[3,2-b]пирролкарбоновых кислот с цитизином,

R-(+)-α-метил-бензиламином, анилином и некоторыми аминокислотами.

Ключевые слова: N-метил- и N-бензилтиено[3,2-b]пирролкарбоновые кислоты, анилин, L-метионин,

D-аланин, (R)-(+)-α-метилбензиламин, цитизин, синтез, амиды.

DOI: 10.31857/S0514749220100201

Остов тиено[3,2-b]пирролкарбоксамида обна-

антираковых и др. структур в ряду тиенопирро-

руживается в структурах многих биоактивных

лов.

соединений

[1]. В их числе высокоактивные

В синтезе новых карбоксамидов мы исходили

ингибиторы альфавирусов, в частности, соеди-

из N-замещенных тиенопирролкарбоновых кислот

нение

- ингибитор передаваемого челове-

5a, b [6, 7] (схема 1).

ку москитами Chikungunya Virus (CHIKV) [2].

Вначале кислоту 5a превращают в хлоранги-

Тиенопиррол 1 ингибирует биосинтез протеинов

дрид 6a, который вводят в реакцию с анилином

CHIKV и RNA, демонстрирует широкий спектр

или (R)-(+)-α-метилбензиламином в CHCl₃ с по-

антивирусной активности. Соединение 2 инги-

лучением соединений 7, 8. Для получения амида

бирует репликацию нейротропных альфавирусов

9 с метиловым эфиром L-метионина, гидрохло-

западного лошадиного энцефалита [3]. Из анти-

рид последнего предварительно перемешивают в

раковых соединений тиенопиррол 3 представлен

пиридине, потом к этой смеси при 0°С добавляют

как новый обратимый ингибитор специфической

раствор хлорангидрида 6a в CHCl₃.

лизин-деметилазы в гистонах (KDMI) [4]. Баланс

уровней метилирования лизина в гистонах регули-

Амиды 11a, b и 12 получены предварительной

активацией карбоксильной группы кислот 5a, b в

руется энзимом KDMI и поиск ингибиторов это-

виде ацилимидазолов 10a, b [7] и последующей их

го энзима — важное направление в терапии рака.

реакцией с D-аланином и цитизином.

В статье итальянских авторов [5] тиено[3,2-b]-

пирролы 4 представлены как аллостерические

Таким образом, в данной работе мы, исходя из

«finger-lopp» типа ингибиторы фермента NS5B

4-метил- и 4-бензилпроизводных 4Н-тиено[3,2-b]-

полимеразы вируса гепатита С (см. рисунок). В

пирролкарбоновых кислот, разрабатываем синте-

целом, литературные данные свидетельствуют о

зы фармакологически перспективных карбокса-

перспективности поиска новых антивирусных,

мидов 7-9 и 11, 12. Отметим, подобные структуры

1624

НОВЫЕ КАРБОКСАМИДЫ РЯДА ТИЕНО[3,2-b]ПИРРОЛОВ

1625

1, EC₅₀ = 1.96

мкМ

CONH

CH₃

HO₂C

3, IC₅₀ = 7.8

нМ

4, IC₅₀ = 0.019

мкМ

Структуры биологически активных тиенопирролкарбоксамидов.

затребованы в расширенном поиске новых аспек-

охлаждают, промывают холодным 5%-ным раство-

тов приложения тиенопирролов.

ром HCl, органический слой сушат MgSO₄, рас-

творитель упаривают. Продукт реакции выделяют

N-бензил- и N-метил-4H-тиено[3,2-b]пиррол-

колоночной хроматографией на SiO₂. Выход 0.12 г

5-карбоновые кислоты 5a, b и их имидазолиды

(64%). Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 111-113°С,

10a, b синтезированы согласно [7, 8].

[α]_D20 +10.1° (с 3.25, CHCl₃). ИК спектр, ν, см^-1:

Метил N-[(4-бензил-4H-тиено[3,2-b]пиррол-

3313, 2919, 2854, 1745, 1701, 1630, 1542, 1520,

5-ил)карбонил]-метионинат (9). К перемеши-

1496, 1456, 1399, 1375, 1354, 1297, 1281, 1257,

ваемому раствору 0.12 г (0.467 ммоль) кисло-

1232, 1182, 1086, 1032, 989, 915, 836, 748, 718, 697,

ты 5a в 15 мл CHCl₃ при 0°С добавляют 0.12 г

666, 625. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.

(0.934 ммоль) оксалилхлорида и каталитические

(J, Гц): 2.08 с (3Н, SСН₃), 2.20-2.29 м (2H, CH₂),

количества (1-2 капли) ДМФА. Температуру ре-

2.52 т (2H, CH₂, J 7.3), 3.68 с (3Н, CO₂Me), 4.84

акционной массы доводят до комнатной, затем

д.д (1Н, СН, J 7.4, 12.4) 5.83 с (2Н, CH₂Ph), 7.09 д

кипятят до израсходования исходной кислоты

(1Н, Н³, J 5.4), 7.17 с (1Н, Н⁶), 7.36 д (1Н, Н², J 5.3),

(контроль методом ТСХ). Массу охлаждают, упа-

7.19-7.28 м (5Н, Ph), 7.81 д (1Н, NН, J 8.0). Спектр

ривают CHCl₃ и ДМФА (азеотропно с толуолом),

ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.38 (CH₃),

получают 0.12 г хлорангидрида 6a, который без

30.14 (CH₂), 31.0 (CH₂), 49.62 (CH₂), 51.43 (NСН),

очистки вводили в следующую стадию.

51.51 (ОСН₃), 104.71 (C6), 111.08 (C3),

121.92

(C^6a), 127.15 (C_аром), 127.23 (C_аром), 129.70 (C⁵),

Раствор 0.12 г (0.61 ммоль) гидрохлорида мети-

128.30 (C_аром), 128.39 (C²), 138.82 (C_аром), 144.18

лового эфира метионина в 0.5 мл пиридина пере-

(C^3a), 162.12 (CO), 172.30 (CO₂). Масс-спектр (ХИ,

мешивают 20 мин, реакционную массу охлаждают

250°С), m/z (I_отн, %): 403 (100) [M + H]⁺.

до 0°С, затем в нее по каплям добавляют раствор

0.1 г (0.36 ммоль) полученного хлорангидрида 6a

4-Бензил-N-фенил-4H-тиено[3,2-b]пиррол-

в 15 мл CHCl₃. Реакционную массу кипятят, после

5-карбоксамид (7). Получают аналогично из 0.12 г

окончания реакции (контроль методом ТСХ) массу

(0.467 ммоль) кислоты 5a, 0.12 г (0.934 ммоль)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 10 2020

1626

ТОРОСЯН и др.

Схема 1.

N N

CO₂H

CH₂Cl₂, rt, 3-4 ч

82-84%

5a, b

10a, b

(COCl)₂, DMF

NHR¹R²

CH₂Cl₂, 0oC

→

CHCl₃, ∆

COCl

CONHR¹R²

11a, b, 12

NHR¹R²

CHCl₃, ∆

CONHR¹R²

7-9

5, R = Bn (a), R = Me (b); 10, R = Bn (a), R = Me (b); R¹ = H, R² = CH(CO₂Me)(CH₂)₂SCH₃ (9),

R¹ = H, R² = Ph (7), R¹ = H, R² = CH(Me)Ph (8); R = Bn, R¹ = H, R² = CH(CO₂Me)CH₃ (11a),

R = Me, R¹ = H, R²= CH(CO₂Me)CH₃ (11b); R = Me, R¹ = R² =

(12).

оксалилхлорида, 56 мг (0.61 ммоль) анилина и

4-Бензил-N-[(1R)-1-фенилэтил]-4H-тиено-

0.5 мл пиридина. Выход 0.11 г (85%). Бледно-

[3,2-b]пиррол-5-карбоксамид (8). Получают ана-

желтые кристаллы, т.пл. 158-160°С. ИК спектр,

логично 9 из 0.1 г (0.389 ммоль) кислоты 5a,

ν, см^-1: 3319, 2925, 2853, 1762, 1741, 1654, 1643,

98.8 мг (0.778 ммоль) оксалилхлорида, 57 мг

1596, 1534, 1518, 1497, 1454, 1437, 1394, 1356,

(0.467 ммоль) (R)-(+)-α-метил-бензиламина в

1315, 1241, 1182, 1157, 1086, 1077, 1030, 908, 840,

0.5 мл пиридина. Выход 0.11 г (72%). Бледно-

755, 718, 693. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃),

желтые кристаллы, т.пл. 137-138°С, [α]_D20 -50° (с

δ, м.д. (J, Гц): 5.79 с (2Н, CH₂Ph), 6.87 д (1Н, Н³,

0.14, CHCl₃). ИК спектр, ν, см^-1: 3306, 3029, 2975,

J 5.3), 6.98 с (1Н, Н⁶), 7.36 д (1Н, Н², J 5.3), 7.14

2931, 1701, 1629, 1536, 1513, 1496, 1453, 1395,

т (1Н_аром, J 7.4), 7.19 (2Н_аром, J 7.3), 7.22-7.28 м

1375, 1355, 1299, 1254, 1230, 1183, 1085, 1059,

(2Н_аром), 7.33 т (2Н_аром, J 8.4), 7.36-7.43 м (1Н_аром),

1029, 910, 839, 784, 752, 717, 698, 668. Спектр

7.57 д (2Н_аром, J 8.2), 7.08 уш.с (1Н, NH). Спектр

ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J, Гц): 1.55 д

ЯМР ¹³С (125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 50.37 (NCH₂),

(3Н, СН₃, J 6.9), 5.26 к (1Н, NCH, J 7.0), 5.75 д.д

104.31 (C⁶), 110.81 (C3), 119.99 (Cаром),

122.25

(2Н, CH₂Ph, J 5.7, 15.5), 6.30 д (1Н, NH, J 7.3), 6.83

(C^6a), 124.20 (C_аром), 126.95 (C_аром), 127.39 (C_аром),

с (1Н, Н⁶), 6.86 д (1Н, Н³, J 5.2), 7.15 д (2Н_аром,

128.30 (C_аром), 128.58 (C_аром), 129.04 (C²), 130.13

J 7.9), 7.22 д (1Н, Н², J 5.3), 7.24-7.29 м (4Н_аром),

(C⁵), 137.85 (C_аром), 137.95 (C_аром), 144.78 (C^3a),

7.32-7.36 м (4Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц,

159.95 (CO). Масс-спектр (ХИ, 250°С), m/z (I_отн,

CDCl₃), δ, м.д.: 21.96 (CH₃), 48.67 (NСН), 50.33

%): 333 (100) [M + H]⁺.

(NСН₂), 103.76 (C6), 111.81 (C3),

122.10 (C^6a),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 10 2020

НОВЫЕ КАРБОКСАМИДЫ РЯДА ТИЕНО[3,2-b]ПИРРОЛОВ

1627

126.13 (C_аром), 127.07 (C_аром), 127.33 (C_аром), 127.35

(1Н, NH, J 7.0), 6.85 с (1Н, Н⁶), 6.89 д (1Н, Н³,

(C_аром), 127.55 (C_аром), 128.57 (C_аром), 128.72 (C⁵),

J 5.3), 7.24 д (1Н, Н2, J 5.4). Спектр ЯМР 13С

128.68 (C²), 138.24 (C_аром), 143.37 (C_аром), 144.19

(125 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 18.52 (CH₃), 34.46 (СН),

(C^3a), 161.39 (CO). Масс-спектр (ХИ, 250°С), m/z

47.96 (NCH₃), 52.53 (ОСН₃), 103.65 (C⁶), 110.10

(I_отн, %): 361 (100) [M + H]⁺.

(C³), 121.43 (C^6a), 127.64 (C²), 129.62 (C⁵), 144.75

(C^3a), 161.65 (CO), 173.87 (CO₂). Масс-спектр (ХИ,

Метил

N-[(4-бензил-4H-тиено[3,2-b]пир-

250°С), m/z (I_отн, %): 267 (100) [M + H]⁺, 164 (25)

рол-5-ил)карбонил]-аланинат

(11a).

76 мг

[M + H-NHCH(CH₃)CO₂CH₃]⁺.

(0.547 ммоль) гидрохлорида метилового эфира

D-аланина перемешивают с 0.5 мл пиридина в

3-[(4-Метил-4H-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-

течении 20 мин, затем к реакционной смеси до-

карбонил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-8H-1,5-мета-

бавляют 0.14 г (0.456 ммоль) имидазолида 10a в

нопиридо[1,2-a][1,5]диазоцин-8-он (12). К 50 мг

15 мл CHCl₃, массу кипятят до израсходования

(0.216 ммоль) имидазолида 10b в 25 мл CHCl₃ в

исходного имидазолида (контроль методом ТСХ,

один прием добавляют 40 мг (0.216 ммоль) цити-

элюент петролейный эфир-этилацетат, 5:1). По

зина и 33 мг (0.259 ммоль) диизопропилэтиламина

окончании реакции смесь промывают 5%-ным

(DIPEA). Реакционную массу кипятят до израсхо-

раствором HCl, органический слой сушат MgSO₄,

дования исходного имидазолида (контроль мето-

растворитель упаривают. Продукт реакции выде-

дом ТСХ, элюент петролейный эфир-этилацетат,

ляют колоночной хроматографией на SiO₂. Выход

5:1). По окончании реакции растворитель упарива-

70 мг (45%). Бледно-желтые кристаллы, т.пл.

ют, продукт реакции выделяют колоночной хрома-

122-123°С, [α]_D20 +17° (с 0.44, CHCl₃). ИК спектр,

тографией на SiO₂. Выход 30 мг (43%). Белый по-

ν, см^-1: 3263, 1742, 1639, 1540, 1517, 1460, 1448,

рошок, т.пл. 189-191°С, [α]_D20 -202° (с 1.5, CHCl₃).

1393, 1377, 1266, 1230, 1182, 1124, 1061, 882, 753,

ИК спектр, ν, см^-1: 2937, 2920, 1696, 1653, 1536,

714, 700, 632. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃),

1623, 1578, 1566, 1547, 1472, 1436, 1426, 1357,

δ, м.д. (J, Гц): 1.47 д (3Н, СН₃, J 7.2), 3.76 с (3Н,

1343, 1265, 1233, 1185, 1159, 1140, 1123, 915, 798,

CO₂Me), 4.72 к (1Н, CH, J 7.2), 5.74 с (2Н, CH₂Ph),

769, 733. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д.

6.83 д (1Н, Н³, J 5.3), 6.55 д (1Н, NH, J 7.1), 6.92 с

(J, Гц): 1.92 д (1H, СН₂, J 13.1), 1.99 д (1H, СН₂, J

(1Н, Н⁶), 7.14 д (2Н_аром, J 7.6), 7.22 д (1Н, Н², J 5.3),

13.0), 2.06 уш.с (1Н, СН), 2.44-2.49 м (2Н, NCН₂),

7.25-7.27 м (3Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц,

3.28 д (1Н, CH, J 13.1), 3.55 с (3Н, NСН₃, J 6.9),

CDCl₃), δ, м.д.: 18.60 (CH₃), 47.98 (NСН), 50.51

3.84 д.д (2H, NСН₂, J 6.5, 16.5), 4.13-4.22 м (2Н,

(NCH₂), 52.45 (ОСН₃), 104.26 (C⁶), 110.69 (C³),

NСН₂), 6.43 д.д (1Н, =СН_цитиз, J 1.1, 9.0), 6.46 д.д

122.15 (C^6a), 126.88 (C_аром), 127.26 (C²), 127.88

(1Н, =СН_цитиз, J 1.1, 9.1), 6.86 д (1Н, Н^3', J 5.3),

(C_аром), 128.49 (C_аром), 129.51 (C⁵), 138.10 (C_аром),

7.17 д (1Н, Н^2', J 5.3), 7.26 с (1Н, Н^6'), 7.28 д.д (1H,

144.36 (C^3a), 162.43 (CO), 173.58 (CO2). Масс-

=СН_цитиз, J 8.8, 15.6). Спектр ЯМР ¹³С (125 МГц,

спектр (ХИ, 250°С), m/z (I_отн, %): 343 (100) [M +

CDCl₃), δ, м.д.: 25.92 (СH₂), 26.46 (СH₂), 27.85

H]⁺, 240 (26) [M + H-NHCH(CH₃)CO₂CH₃]⁺.

(CH₃), 33.28 (СH), 35.13 (СH), 48.85 (NCH₂), 48.93

(NCH₂), 103.80 (C6),

105.70

(=СН_цитиз),

110.22

Метил N-[(4-метил-4H-тиено[3,2-b]пиррол-

(C³), 117.46 (=СН_цитиз), 121.42 (C^6a), 126.50 (C²),

5-ил)карбонил]-аланинат

(11b). Получают из

128.96 (C⁵), 138.68 (=СH_цитиз), 143.48 (C^3a), 148.54

0.194 г (1.40 ммоль) гидрохлорида метилового

(=С_цитиз), 163.46 (CO), 163.35 (CO). Масс-спектр

эфира L-аланина и 0.27 г 1.17 ммоль) имидазоли-

(ХИ, 250°С), m/z (I_отн, %): 354 (24) [M + H]⁺, 263

да 10b аналогично получению амида 11a. Выход

(100) [M + H-Bn]⁺.

0.25 г (81%). Вязкая масса, [α]_D20 +51° (с 0.12,

CHCl₃). ИК спектр, ν, см^-1: 3347, 2951, 1733,

ИК спектры получены на спектрофотометре «IR

1640, 1634, 1540, 1506, 1460, 1456, 1436, 1387,

Prestige-21 Shimadzu» для образцов в тонком слое.

1373, 1255, 1217, 1194, 1163, 1081, 837, 755, 719,

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны на спектрометрах

666. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃), δ, м.д. (J,

«Bruker AM-300» с рабочими частотами 300.13 и

Гц): 1.50 д (3Н, СН₃, J 7.2), 3.78 с (3Н, CO₂Me),

75.47 МГц и «Bruker AVANCE-500» с рабочими ча-

3.96 с (3Н, NCH₃), 4.74 к (1Н, CH, J 7.2), 6.67 д

стотами 500.13 и 125.77 МГц соответственно, вну-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 10 2020

1628

ТОРОСЯН и др.

тренний стандарт - ТМС. Масс-спектры получены

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

на масс-спектрометре LCMS-2010EV (Shimadzu)

Ilyin A.P., Dmitrieva I.G., Kustova V.A., Manaev A.V.,

(шприцевой ввод, раствор образца в хлороформе/

Ivachtchenko A.V. J. Combinat. Chem. 2007, 9, 96-

ацетонитриле при расходе 0.1 мл/мин, элюент аце-

106. doi 10.1021/cc060091h

тонитрил-вода (95:5) в режиме регистрации по-

Ching K.-Ch., Kam Y.-W., Merits A., Ng L.F.P.,

ложительных ионов при потенциале игольчатого

Chai C.L.L. J. Med. Chem. 2015, 58, 9196-9213. doi

ионизирующего электрода 4.5 кВ; температура ка-

10.1021/acs.jmedchem.5b01047

пилляра интерфейса 250°С, напряжение на капил-

Sindac J.A., Yestrepsky B.D., Barraza S.J., Bol-

duc K.L., Blakely P.K., Keep R.F., Irani D.N., Mil-

ляре интерфейса 5В). Ход реакции контролируется

ler D.J., Larsen S.D. J. Med. Chem. 2012, 55, 3535-

методом ТСХ на пластинках «Сорбфил» (Россия)

3545. doi 10.1021/jm300214e

с обнаружением веществ смачиванием пластинок

Vianello P., Sartori L., Amigoni F., Cappa A., Fagá G.,

раствором анисового альдегида и серной кислоты

Fattori R., Legnaghi E., Ciossani G., Mattevi A.,

в этаноле с последующим нагреванием при 120-

Meroni G., Moretti L., Cecatiello V., Pasqualato S.,

150°С. Продукты синтеза выделяются методом ко-

Romussi A., Thaler F., Trifiró P., Botrugno O.A., Vil-

лоночной хроматографии на силикагеле (30-60 г

la M.. Dessanti P., Minucci S., Vultaggio S., Zagar-

адсорбента на 1 г вещества).

rí E., Varasi M., Mercurio C. J. Med. Chem. 2017, 60,

1693-1715. doi 10.1021/acs.jmedchem.6b01019

БЛАГОДАРНОСТИ

Martin Hernando J.I., Ontoria J.M., Malancona S.,

Attenni B., Fiore F., Bonelli F., Koch U., Di Marco S.,

Анализы выполнены на оборудовании ЦКП

Colarusso S., Ponzi S., Gennari N., Vignetti S.E.,

«Химия» УфИХ РАН и РЦКП «Агидель» УФИЦ

Rico Ferreira M.d.R., Habermann J., Rowley M.,

РАН.

Narjes F. ChemMedChem. 2009, 4, 1695-1713. doi

10.1002/cmdc.200900184

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Torosyan S.A., Zagitov V.V., Gimalova F.A., Biglo-

Работа выполнена по теме

№ AAAA-A20-

va R.Z., Miftakhov M.S. Mendeleev Commun. 2018,

28, 192-194. doi 10.1016/j.mencom.2018.03.028

120012090021-4 госзадания и при финансовой

Torosyan S.A., Nuriakhmetova Z.F., Zagitov V.V.,

поддержке Российского фонда фундаментальных

Gimalova F.A., Miftakhov M.S. Chem. Heterocycl.

исследований (проект № 19-33-90113).

Compd. 2018, 54, 819-822. doi 10.1007/s10593-018-

2355-2

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Lotz S., Landman M., Görls H., Crause Ch., Niena-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

ber H., Olivier A. Z. Naturforsch., B: Chem. Sci. 2007,

тересов.

62, 419-426.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 10 2020