ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 11, с. 1680-1692

УДК 547.239

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

МОЧЕВИН И ИХ ИЗОСТЕРИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ,

СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ:

V.¹ 1-(БИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-2-ИЛ)-3-R-

И 1-(1,7,7-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-2-ИЛ)-

3-R-МОЧЕВИНЫ

А. А. Вернигора^a, Г. М. Бутовa, b, *

^a ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ,

400005, Россия, г. Волгоград, пр. Ленина 28

^b ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) ВолгГТУ,

404121, Россия, Волгоградская обл., г. Волжский, ул. Энгельса 42а

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Поступила в редакцию 15 июня 2020 г.

После доработки 22 июня 2020 г.

Принята к публикации 23 июня 2020 г.

Серия 1,3-дизамещенных мочевин, содержащих в своей структуре бициклическую липофильную

группу природного происхождения, синтезирована по реакции бицикло[2.2.1]гептaн-2-изоцианата с

аминами с выходами до 82% и по реакции бицикло[2.2.1]гептaн-2-амина и 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-

гептaн-2-амина с 1,1'-карбонилдиимидазолом с выходами до 94%. Синтезированные мочевины являются

перспективными ингибиторами репликации РНК-вирусов и растворимой эпоксидгидролазы человека.

Ключевые слова: природные соединения, бицикло[2.2.1]гептан, изоцианат, мочевина, галогенсодержа-

щие анилины, растворимая эпоксидгидролаза, коронавирус, SARS-CoV.

DOI: 10.31857/S0514749220110026

Мочевины являются универсальными струк-

вирусов (рис. 1). Установлено, что мочевины этой

турными блоками для синтеза разнообразных гете-

серии снижают скорость репликации до ~8% от

роциклических соединений и обладают широким

контрольной в концентрации 250 мкмоль/л, что

спектром биологически активных свойств [2]. Так

позволяет рассматривать эти соединения в каче-

наиболее эффективными ингибиторами раствори-

стве потенциальных противовирусных препара-

мой эпоксидгидролазы человека (sEH), перспек-

тов, активных в отношении РНК-вирусов, таких

как SARS-CoV, ВИЧ-1 и ОРВИ [7].

тивной мишени в терапии гипертонии, воспаления

и болевых синдромов, являются 1,3-дизамещен-

Наиболее распространенным методом полу-

ные мочевины [3-6].

чения несимметричных мочевин, известным еще

с середины XIX века, является взаимодействие

Серия

1,3,3-тризамещенных мочевин

[этил-

аминов с изоцианатами, содержащими различные

2-(4-R-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)бензоаты] ис-

заместители

[8-11]. Основными недостатками

следована в роли ингибиторов репликации РНК-

данного метода являются токсичность исходных

¹ Сообщение IV см. [1].

изоцианатов и их небольшой ассортимент, а также

1680

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : V

1681

O NH

Рис. 1. Этил-2-(4-R-1,4-диазепан-1-карбоксамидо)бензоаты.

образование симметричных мочевин в результа-

Например, описан синтез 1-(нафталин-1-ил)-

те взаимодействия изоцианата с неизбежно при-

3-(пиридин-3-ил) мочевины взаимодействием

сутствующими в любой системе следами влаги.

3-аминопиридина с эквимолярным количеством

В случае синтеза несимметричных мочевин для

1,1'-карбонилдиимидазола при нагревании до

целей медицинской химии присутствие даже не-

50°C в течение 1.5 ч с последующим добавлени-

значительных количеств симметричных мочевин

ем эквимолярного количества 1-аминонафталин в

недопустимо, а отделение таких примесей бывает

ТГФ [12] с выходом 98%.

затруднено ввиду их структурного подобия.

CDI в 10% избытке использован для синте-

В настоящее время используют другой метод

за

[(1-метокси-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)кар-

синтеза несимметричных 1,3-дизамещенных мо-

бамоил]аланина при комнатной температуре.

чевин, заключающийся во взаимодействии двух

Добавление в реакционную массу второго амина

различных по строению и основности аминов с

(гидрохлорида метилового эфира фенилалани-

1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI), который явля-

на) осуществлялось через 5 мин после смешения

ется аналогом фосгена в синтезе мочевин из ами-

первого амина (соли бензилового эфира аланина и

нов. Этот метод представляет собой трехкомпо-

п-толуолсульфокислоты) и CDI, реакция проводи-

нентную одно- или двухстадийную реакцию.

лась при комнатной температуре [13].

Схема 1.

CDI, DMF

Et₃N

∆

R1 NH2

N N

R¹

N C O

R¹

R1 N C O

+ R² NH₂

R¹

R²

R1 N C O

+ R¹ NH₂

R¹

R¹ = alkyl, aryl; R² = alkyl, aryl.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

1682

ПИТУШКИН и др.

Схема 2.

H₂N

4a, 5a

H₂N

4b, 5b

H₂N

CDI, DMF

NH₂

4c, 5c

Et₃N

H₂N

1, 2

4d, 5d

H₂N

(CH₂)₆

NH₂

(CH₂)₆

4e, 5e

H₂N

1, 2

4f, 5f

R = H (1, 4a-f), R = CH₃ (2, 5a-f).

Известно использование 3-кратного избыт-

является реакция непрореагировавшего исходного

ка CDI для получения несимметричных мочевин

амина с образующимся на второй стадии изоциана-

[14]. Так,

1-(6-бром[1,2,4]триазол[1,5-а]пири-

том (схема 1). В этой связи существенное значение

дин-2-ил)-3-метилмочевину получают с выходом

на выход несимметричных мочевин будет влиять

79.6% взаимодействием 6-бром[1,2,4]триазол[1,5-

порядок и условия проведения трехкомпонентной

а]пиридин-2-амина в ДМФА в присутствии ги-

реакции. При этом основность (нуклеофильность)

дрида натрия и 3-кратного избытка CDI при на-

исходных аминов и реакционная способность про-

гревании до 60°C с последующим добавлением

межуточного изоцианата будут определять селек-

3,5-кратного избытка метиламина и нагревании

тивность реакции и выход продуктов.

до 60°C в течение 6 ч. При этом удаление избытка

В этой связи осуществлен синтез серии 1,3-ди-

CDI перед добавлением второго амина в данной

замещенных мочевин 4a-e и 5a-e на основе би-

работе не описано.

цикло[2.2.1]гептан-2-амина (1) и 1,7,7-триметил

По-видимому, одним из факторов, влияющих

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина (2), а также аминов,

на образование побочных симметричных мочевин,

на основе которых ранее были получены высоко-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : V

1683

активные ингибиторы растворимой эпоксидгидро-

С учетом изложенного были выполнены иссле-

лазы: 2-фторанилин (3a) [15], 1-аминометилада-

дования реакции амина 2 с CDI без добавления

мантан (3b) [16], транс-4-[(4-аминоциклогексил)-

другого амина. Методом ГХ-МС установлено, что

окси]бензойная кислота (3c) [3], 1-(4-аминопипе-

при смешении амина 2 и CDI реакция образования

ридин-1-ил)пропан-1-он (3d) [4] и 1,6-диамино-

промежуточного карбоксамида 6 (схема 3, реак-

гексан (3e) [5] в присутствии CDI. Кроме того, из

ция 1) протекает достаточно быстро (20 мин,

аминов 1 и 2 были получены симметричные моче-

25°С). Однако она также сопровождается образо-

вины 4f и 5f (схема 2).

ванием симметричной мочевины 5f с выходом 8%,

В результате синтеза соединений 4a-e и 5a-e

что может быть связано с дальнейшим разложени-

в одинаковых условиях была обнаружена зави-

ем карбоксамида 6 до изоцианата 7 и его реакции

симость выхода продуктов реакции от структуры

с исходным амином 2 (схема 3, реакция 2). Таким

исходных аминов (см. таблицу), а также установ-

образом, условия проведения первой стадии трех-

лено образование симметричных мочевин 4f и 5f

компонентной реакции должны исключить веро-

в каждой реакции при введении аминов 1 или 2

ятность дальнейшего разложения карбоксамида 6

первыми. При изменении порядка подачи аминов,

в изоцианат до введения нового амина. При этом

наоборот, наблюдалось образование симметрич-

не исключается возможность образования симме-

ных мочевин из аминов 3а-d.

тричной мочевины 5f дальнейшей реакцией амина

Для изучения влияния основности исходных

2 с карбоксамидом 6 (схема 3, реакция 3).

аминов на селективность реакции с CDI были взя-

При изучении влияния порядка загрузки реа-

ты амины с сильно различающейся основностью

гентов установлено, что при добавлении амина 2

(pK_a амина 2 - 9.3 [17], амина 3a - 3.2 [18]). Так

как мочевина 5a не распадается в условиях газо-

(более основный амин) на второй стадии (схема 4)

вой хроматографии (в отличие от адамантановых

мочевина 5f (рис. 2) не образуется, а присутствует

аналогов [19]), было исследовано влияние различ-

симметричная мочевина на основе амина 3a (75%)

ных факторов на протекание реакции.

и несимметричная мочевина 5а (12%).

Схема 3.

CDI, DMF

NH₂

Et₃N

(1)

NH₂

(2)

(3)

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

1684

ПИТУШКИН и др.

Схема 4.

CDI, DMF

Et₃N

∆

NH₂

NCO

NH₂

NCO

H₂N

NCO

При изменении порядка введения аминов моче-

Соединения 4a-f также были получены аль-

вины 5а и 5f практически не образуются, в реакци-

тернативным методом из 2-изоцианатобицикло-

онной массе присутствует менее основный исход-

[2.2.1]гептана 8 (схема 5).

ный амин 3а и изоцианат 7 (рис. 3).

Изоцианат 8 был получен действием дифенил-

Однако при добавлении в реакционную мас-

фосфорилазида (ДФФА) на бицикло[2.2.1]-

гептан-2-карбоновую кислоту в толуоле при

су более основного трет-бутиламина (рK_а 10.86

перемешивании в присутствии эквимолярного

[20]) происходила его быстрая реакция с изоциана-

количества триэтиламина при температуре 110°C

том 7 с образованием мочевины 5h (рис. 4). Таким

в течение 1 ч (схема 6).

образом, основность амина, вводимого на второй

стадии, играет ключевую роль в получении несим-

Окончание реакции контролировали по

метричной мочевины 5а (рис. 4).

завершению выделения азота из реакционной

Рис. 2. Хроматограмма реакционной массы. Первая

Рис. 3. Хроматограмма реакционной массы. Первая ста-

стадия: 2-фторанилин, CDI и Et₃N в ДМФА, 3 ч, 25°С.

дия: 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-амин (2),

Вторая стадия: 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-

CDI и Et₃N в ДМФА, 3 ч, 25°С. Вторая стадия: 2-фтор-

амин (2), 8 ч, 60°С.

анилин, 8 ч, 60°С.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : V

1685

массы. Растворитель отгоняли под вакуумом

и продукт 8 отделяли от образовавшейся соли

триэтиламина диэтиловым эфиром.

Структуру полученных соединений подтвер-

ждали методом ЯМР-спектроскопии ¹H, ¹³C, ¹⁹F, а

также масс-спектрометрией. В спектрах ЯМР ¹H

присутствует характерный сигнал в области 5.75-

5.84 м.д., соответствующий протону NH моче-

винной группы, связанной с бициклическим фраг-

ментом. При этом наличие метильных заместителей

в борнильном радикале не оказывает влияния на

Рис. 4. Хроматограмма реакционной массы. Первая

стадия:

1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-амин

химический сдвиг данного сигнала. Исключение

(2), CDI и Et₃N в ДМФА, 3 ч, 25°С. Вторая стадия:

составляют соединения 4a и 5a, в спектрах кото-

2-фторанилин, 8 ч, 60°С. Третья стадия: трет-бутил-

рых сигнал NH мочевинной группы, связанной с

амин, 1 ч, 25°С.

Схема 5.

H₂N

4a, 35%

H₂N

4b, 36%

H₂N

4c, 19%

NCO

4d, 19%

H₂N (CH₂)₆ NH₂

(CH₂)₆

H₂N

4e, 82%

4f, 70%

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

1686

ПИТУШКИН и др.

Схема 6.

Et₃N, толуол, 110°C

-N

N₃

NCO

бициклическим фрагментом, имеет сдвиг 6.75 и

содержащих по две липофильные группы) (см. та-

6.73 м.д. соответственно, что, очевидно, связано с

блицу). Коэффициент липофильности соединения

влиянием атома фтора ароматического кольца.

4c ниже на 1.39 и 1.13 единиц, чем коэффициент

липофильности соединений, содержащих адаман-

В спектрах ЯМР ¹⁹F соединений 4a и 5a при-

тильную и

4-трифторметоксифенильную липо-

сутствует сигнал в области -131.32 и -131.39 м.д.

фильные группы.

соответственно, который соответствует атому

фтора в положении 2 ароматического кольца.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Коэффициент липофильности соединений, со-

Исходные 2-фторанилин (≥ 99%, CAS 348-54-9),

держащих бицикло[2.2.1]гептильный фрагмент, на

1,6-диаминогексан (98%, CAS 124-09-4), 1-амино-

1.13 единиц ниже, чем у соединений с 1,7,7-три-

метиладамантан (98%, CAS 17768-41-1), триэтил-

метилбицикло[2.2.1]гептильным фрагментом (на

амин (BioUltra ≥ 99.5%, CAS 121-44-8), ДМФА

2.27 единиц ниже для соединений 4e-5e, 4f-5f,

(Anhydrous 99.8%, CAS 68-12-2) производства

Коэффициенты липофильности, температуры плавления и выходы синтезированных соединений 3a-f и 4a-f.

Соединение

Структура

logP^a

t_пл, °C

Выход, %^b

248

3.09

189-190

-/22 (35)

302

4.22

228-229

-/35 (36)

372

3.79

324-325

-/18 (19)

412

5.18

250-255 [21]

438

4.92

244-273 [21]

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

1688

ПИТУШКИН и др.

фирмы «Sigma-Aldrich» использовали без очист-

1-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(2-фторфе-

ки. Исходные транс-[4-(аминоциклогексил)окси]-

нил)мочевина (4a). а. К 0.2 г (1.46 ммоль) би-

бензойная кислота [3], 1-(4-аминопиперидин-1-

цикло[2.2.1]гептан-2-изоцианата (8) в 5 мл без-

ил)пропан-1-он [US2013143925], бицикло[2.2.1]-

водного диэтилового эфира прибавляли 0.162 г

гептан-2-амин

[22] и

1,7,7-триметилбицикло-

(1.46 ммоль)

2-фторанилина

(3а) и

0.21 мл

[2.2.1]гептан-2-амин [22] получены по известным

(1.46 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь

методикам.

перемешивали при комнатной температуре в тече-

ние 12 ч. Растворитель отгоняли при пониженном

Строение полученных соединений подтвержда-

давлении и в реакционную массу добавляли 5 мл

ли с помощью ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F спектроскопии,

1 н. HCl и перемешивали еще 30 мин. Выпавший

хроматомасс-спектрометрии и элементного ана-

осадок отфильтровывали и промывали водой.

лиза. Масс-спектры регистрировали на хромато-

Выход 0.13 г (35%).

масс-спектрометре «Agilent GC 5975/MSD 7820»

(Agilent Technologies, США) и «Advion expression»

б. К 0.15 г (1.36 ммоль) 2-фторанилина (3a) в

(Аdvion Inc., США) в режиме full scan (ESI).

5 мл ДМФА прибавляли 0.22 г (1.36 ммоль) CDI

ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F выполнены на Bruker Avance

и 0.27 г (2.72 ммоль) триэтиламина. Реакционную

600 (Bruker Corporation, США) в растворителе

массу перемешивали при комнатной темпера-

ДМСО-d₆; химические сдвиги ¹H приведены от-

туре в течение 3 ч, после чего добавляли 0.2 г

носительно SiMe₄. Элементный анализ выполнен

(1.36 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-амина ги-

на приборе «Perkin-Elmer Series II 2400» (Perkin-

дрохлорида (1). Реакционную массу перемешива-

Elmer, США).

ли при 60°С еще 8 ч. Далее реакционную массу

охлаждали до комнатной температуры и добав-

Бицикло[2.2.1]гептан-2-изоцианат (8). К 5.0 г

ляли 5 мл 1 н. HCl и перемешивали еще 30 мин.

(35.71 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой

Выпавший осадок отфильтровывали и промыва-

кислоты, растворенной в 50 мл толуола, прибав-

ли водой. Выход 0.074 г (22%), т.пл. 189-190°C.

ляли 5.15 мл (35.71 ммоль) триэтиламина и 9.82 г

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.04-1.65 м

(35.71 ммоль) дифенилфосфорилазида. Реак-

(8H, 4СH₂), 2.17 т (1H, CH, J 4.8 Гц), 2.27 т (1Н,

ционную массу медленно нагревали до кипения

CH, J 4.2 Гц), 3.90 т.д (1Н, CH-NH, J₁ 8.4, J₂

при перемешивании и кипятили 1 ч. Окончание

3.6 Гц), 6.75 т (1H, NH, J 6.0 Гц), 6.90 т.д.д (1H,

реакции контролировали по завершению выделе-

H^4аром, J₁ 8.4, J₂ 4.2, J₃ 1.2 Гц), 7.06 т (1H, H^5аром,

ния азота из реакционной массы. Спустя 1 ч ре-

J 7.8 Гц), 7.16 д.д.д (1H, H^3аром, J₁ 12.0, J₂ 8.4, J₃

акционную массу охлаждали до комнатной темпе-

1.5 Гц), 8.15 т (1H, H^6аром, J 9.6 Гц), 8.02 (1H, NH-

ратуры и отгоняли растворитель при пониженном

Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 21.70

давлении. В результате получали маслообразную

(CH₂), 29.99 (CH₂), 36.68 (CH₂-C), 37.76 (CH),

жидкость желтого цвета, из которой продукт экс-

38.11 (CH₂), 42.63 (CH-C), 50.88 (C-NCO), 115.08

трагировали диэтиловым эфиром (2 раза по 15 мл).

(C^3аром), 115.20 (C1аром), 120.18 (C6аром),

121.67

После отгонки эфира под вакуумом получали про-

(C^4аром), 124.80 (C5аром), 151.04 (C=O), 155.08 д

зрачную маслянистую жидкость. Выход 4.20 г

(C-F, J 245.0 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ,

(86%). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.02-

м.д.: -131.32. Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 248 (5.0)

1.11 м (2H, CH₂), 1.44-1.63 м (2H, CH₂), 1.77-1.82

[М]⁺, 137 (3.0) [F-Ph-NCO]+, 111 (100) [F-Ph-

м (1H, CH), 2.01-2.07 м (1H, CH), 2.25 т (1H, CH₂,

NH₂]⁺. Найдено, %: С 67.70; Н 6.93; N 11.25; F

J 4.8 Гц), 2.35 т (1H, CH₂, J 4.8 Гц), 3.87 д.т.д (1H,

7.66. C₁₄H₁₇FN₂О. Вычислено, %: С 67.72; Н 6.90;

CH-NCO, J₁ 10.8, J₂ 4.2, J₃ 3.0 Гц). Спектр ЯМР

N 11.28; F 7.65. М 248.30.

¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 21.86 (CH₂), 29.53 (CH₂),

36.79 (CH₂-C), 37.36 (CH), 39.32 (CH₂), 42.30 (CH-

1-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-[(адаман-

C), 55.11 (C-NCO), 129.08 (NCO). Масс-спектр,

тан-1-ил)метил]мочевина (4b). а. Получена ана-

m/z (I_отн, %): 137 (15.0) [М]⁺, 95 (100) [М - NCO]⁺.

логично соединению 4a из 0.2 г (1.46 ммоль)

Найдено, %: С 70.08; Н 8.05; N 10.22. C₈H₁₁NО.

бицикло[2.2.1]гептан-2-изоцианата

(8),

0.293 г

Вычислено, %: С 70.04; Н 8.08; N 10.21. М 137.08.

(1.46 ммоль) 1-адамантилметиламина гидрохло-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : V

1689

рида (3b) и 0.42 мл (2.92 ммоль) триэтиламина.

пан-1-она (3d) и 0.21 мл (1.46 ммоль) триэтилами-

Выход 0.157 г (36%).

на. Выход 0.081 г (19%).

б. Получена аналогично соединению 4a из

0.27 г (1.36 ммоль) 1-адамантилметиламина ги-

0.21 г

1-(4-аминопиперидин-1-ил)пропан-1-она

дрохлорида (3b), 0.22 г (1.36 ммоль) CDI, 0.41 г

(3d), 0.22 г (1.36 ммоль) CDI, 0.27 г (2.72 ммоль)

(4.08 ммоль) триэтиламина и 0.2 г (1.36 ммоль)

и 0.2 г (1.36 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина гидрохлорида

(1).

гидрохлорида (1). Выход 0.01 г (3%), т.пл. 111-

Выход 0.144 г (35%), т.пл. 228-229°C. Спектр ЯМР

112°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.98 т

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.04-1.65 м (8H, 4СH₂), 1.40

(3H, CH₃, J 7.8 Гц), 1.05-1.92 м (12H, 6СH₂), 2.11

д (6H, Ad, J 1.8 Гц), 1.63 д.д (6H, Ad, J₁ 53.4, J₂

т (1H, CH, J 4.8 Гц), 2.18 т (1Н, CH, J 4.2 Гц), 2.30

10.8 Гц), 1.91 с (3H, Ad), 2.11 т (1H, CH, J 4.8 Гц),

к [2Н, CH₂-C(O), J 7.5 Гц], 2.77 т (1H, CH₂-N, J

2.18 т (1Н, CH, J 4.2 Гц), 2.69 т.д (1Н, CH-NH, J₁

11.4 Гц), 3.09 т (1H, CH₂-N, J 12.6 Гц), 3.55-3.61

8.4, J₂ 3.6 Гц), 3.78 к (2H, CH₂-Ad, J 4.8 Гц), 5.65

м (1H, СH₂-N), 3.71 д (1H, CH-NH, J 14.4 Гц),

т (1H, NH-Ad, J 6.0 Гц), 5.84 д (1H, NH-norbornyl,

3.77-3.81 м (1H, СH₂-N), 4.12 д (1H, CH-NH, J

J 7.8 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 302 (45.0)

13.8 Гц), 5.75 с (2H, 2 NH). Масс-спектр, m/z (I_отн,

[М]⁺, 191 (6.0) [Ad-CH₂-NCO]⁺, 149 (12.0) [Ad-

%): 293 (18.0) [М]⁺. Найдено, %: С 65.54; Н 9.31; N

CH₂]⁺, 135 (100) [Ad]⁺, 111 (100) [C₇H₁₁-NH₂]⁺.

14.29. C₁₆H₂₇N₃О₂. Вычислено, %: С 65.50; Н 9.28;

Найдено, %: С 75.47; Н 10.04; N 9.22. C₁₉H₃₀N₂О.

N 14.32. М 293.41.

Вычислено, %: С 75.45; Н 10.00; N 9.26. М 302.24.

1,1'-(1,6-Гексан-1,1-диил)бис{3-(бицикло-

4-[(4-{3-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)уреидо}-

[2.2.1]гептан-2-ил)мочевина} (4e). а. Получена

циклогексил)окси]бензойная кислота (4c). а.

аналогично соединению 4a из 0.2 г (1.46 ммоль)

Получена аналогично соединению 4a из 0.2 г

бицикло[2.2.1]гептан-2-изоцианата

(8),

0.085 г

(1.46 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-изоциана-

(0.73 ммоль) гексан-1,6-диамина (3e) и 0.21 мл

та (8), 0.343 г (1.46 ммоль) 4-[(4-аминоцикло-

(1.46 ммоль) триэтиламина. Выход 0.236 г (82%).

гексил)окси]бензойной кислоты (3c) и 0.42 мл

б. Получена аналогично соединению 3a из

(2.92 ммоль) триэтиламина. Выход 0.103 г (19%).

0.08 г (1.36 ммоль) гексан-1,6-диамина (3e), 0.22 г

б. Получена аналогично соединению 4a из

(1.36 ммоль) CDI, 0.41 г (4.08 ммоль) триэтиламина

0.32 г

(1.36 ммоль)

4-[(4-аминоциклогексил)-

и 0.2 г (1.36 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

окси]бензойной кислоты (3c), 0.22 г (1.36 ммоль)

гидрохлорида (1). Выход 0.193 г (73%), т.пл. 185-

CDI, 0.41 г (4.08 ммоль) триэтиламина и 0.2 г

186°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.02-

(1.36 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-амина ги-

1.92 м (12H, 6СH₂), 1.22-1.26 м (4H, 2CH₂), 1.33

дрохлорида (1). Выход 0.091 г (18%), т.пл. 324-

д (4H, 2CH₂, J 8.4 Гц), 2.11 т (2H, 2CH, J 4.8 Гц),

325°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.02-

2.18 т (2Н, 2CH, J 4.2 Гц), 2.92-3.00 м (4H, 2CH₂-

2.05 м (16H, 8СH₂), 2.11 т (1H, CH, J 4.8 Гц), 2.17

NH), 3.75-3.81 м (2H, 2СH-NH), 5.65 т (1H, NH,

т (1Н, CH, J 4.2 Гц), 3.76-3.81 м (2H, 2СH-NH),

J 5.4 Гц), 5.82 д (1H, NH, J 7.4 Гц). Масс-спектр,

4.40-4.45 м (1H, CH-O), 5.79 т (1H, 2NH, J 8.4 Гц),

m/z (I_отн, %): 425 (100) [М + Cl]⁺. Найдено, %: С

7.02 д (2H_аром, J 9.0 Гц), 7.86 д (2H_аром, J 9.0 Гц),

67.69; Н 9.80; N 14.34. C₂₂H₃₈N₄О₂. Вычислено, %:

12.56 уш.с (1H, COOH). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

С 67.66; Н 9.81; N 14.35. М 390.57.

371 (71.8) [М]⁺. Найдено, %: С 67.75; Н 7.60; N

1,3-Ди(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)мочеви-

7.49. C₂₁H₂₈N₂О₄. Вычислено, %: С 67.72; Н 7.58;

на (4f). Получена аналогично соединению 3a из

N 7.52. М 372.47.

0.4 г (2.72 ммоль) бицикло[2.2.1]гептан-2-амина

1-(Бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(1-пропио-

гидрохлорида (1), 0.22 г (1.36 ммоль) CDI, 0.41 г

нилпиперидин-4-ил)мочевина (4d). а. Получена

(4.08 ммоль) триэтиламина. Выход 0.236 г (70%),

аналогично соединению 4a из 0.2 г (1.46 ммоль)

т.пл. 258-259°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ,

бицикло[2.2.1]гептан-2-изоцианата

(8),

0.228 г

м.д.: 1.06-1.59 м (16H, 8СH₂), 1.99 т (2H, 2CH, J

(1.46

ммоль)

1-(4-аминопиперидин-1-ил)про-

4.8 Гц), 2.18 т (2Н, 2CH, J 4.2 Гц), 3.35 т.д (2Н,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

1690

ПИТУШКИН и др.

2CH-NH, J₁ 8.4, J₂ 3.6 Гц), 5.52 д (2H, 2NH, J

6.0 Гц), 5.82 д (1H, NH-bornyl, J 8.7 Гц). Масс-

9.0 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 248 (37.0) [М]⁺,

спектр, m/z (I_отн, %): 344 (85.0) [М]⁺, 191 (17.0)

137 (4.0) [C₇H₁₁-NCO]⁺, 111 (100) [C₇H₁₁-NH₂]⁺,

[Ad-CH₂-NCO]⁺, 153 (33.0) [C₁₁H₁₇-NH₂]⁺, 135

94 (70.0) [C₇H₁₂]. Найдено, %: С 72.51; Н 9.76; N

(100) [Ad]⁺. Найдено, %: С 76.72; Н 10.55; N 8.09.

11.32. C₁₅H₂₄N₂О. Вычислено, %: С 72.54; Н 9.74;

C₂₂H₃₆N₂О. Вычислено, %: С 76.69; Н 10.53; N

N 11.28. М 248.37.

8.13. М 344.54.

1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-

4-[(4-{3-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]геп-

ил)-3-(2-фторфенил)мочевина (5a). К 0.175 г

тан-2-ил)уреидо}циклогексил)окси]бензойная

(1.58 ммоль) 2-фторанилина (3a) в 7 мл диметил-

кислота (5c). Получена аналогично соединению

формамида прибавляли 0.256 г (1.58 ммоль) CDI

5a из 0.3 г (1.58 ммоль) 1,7,7-триметилбицик-

и 0.32 г (3.16 ммоль) триэтиламина. Реакционную

ло[2.2.1]гептан-2-амина гидрохлорида (2), 0.256 г

массу перемешивали при комнатной темпера-

(1.58 ммоль) CDI, 0.48 г (4.74 ммоль) триэтилами-

туре в течение 3 ч, после чего добавляли 0.3 г

на и 0.37 г (1.58 ммоль) 4-[(4-аминоциклогексил)-

(1.58 ммоль)

1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]геп-

окси]бензойной кислоты (3c). Выход 0.43 г (94%),

тан-2-амина гидрохлорида (2). Реакционную мас-

т.пл.

345-346°C. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),

су перемешивали при 60°С еще 8 ч. Далее реакци-

δ, м.д.: 0.70 с (3H, CH₃), 0.83 с (3H, CH₃), 0.88

онную массу охлаждали до комнатной температу-

с (3H, CH₃), 1.04-1.72 м (6H, 3СH₂), 1.88 д (4H,

ры и добавляли 5 мл 1 н. HCl и перемешивали еще

2CH₂, J 13.2 Гц), 2.03 д (4H, 2CH₂, J 13.2 Гц), 2.18

30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали и про-

т (1Н, CH, J 4.2 Гц), 3.85-3.91 м (2H, 2СH-NH),

мывали водой. Выход 0.054 г (12%), т.пл. 224°C.

4.40-4.47 м (1H, CH-O), 5.86 д (1H, NH, J 7.8 Гц),

5.76 д (1H, NH, J 9.0 Гц), 7.02 д (2H_аром, J 9.0 Гц),

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.76 с (3H,

CH₃), 0.81 с (3H, CH₃), 0.86 с (3H, CH₃), 1.11-1.79

7.86 д (2H_аром, J 9.0 Гц), 12.55 уш.с (1H, COOH).

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 449 (69.6) [М + Cl]⁺,

м (6H, 3СH₂), 2.22-2.28 м (1Н, CH), 3.95-3.99 м

413 (34.6) [M - 1]⁺. Найдено, %: С 69.50; Н 8.23; N

(1Н, CH-NH), 6.73 д (1H, NH, J 8.4 Гц), 7.00-7.08

6.80. C₂₄H₃₄N₂О₄. Вычислено, %: С 69.54; Н 8.27;

м (1H, H^4аром), 7.15 т (1H, H^5аром, J 7.8 Гц), 7.16 д.д.д

N 6.76. М 414.55.

(1H, H^3аром, J₁ 11.7, J₂ 8.4, J₃ 1.2 Гц), 8.18 т (1H,

H^6аром, J 8.2 Гц), 9.02 с (1H, NH-Ph). Спектр ЯМР

1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-

¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.: -131.39. Масс-спектр, m/z

2-ил)-3-(1-пропионилпиперидин-4-ил)мочеви-

(I_отн, %): 290 (5.0) [М]⁺, 179 (3.0) [C₁₁H₁₇-NCO]⁺,

на (5d). Получена аналогично соединению 5a

153 (2.0) [C₁₁H₁₇-NH₂]⁺, 137 (3.0) [F-Ph-NCO]⁺,

из 0.3 г (1.58 ммоль) 1,7,7-триметилбицикло-

111 (100) [F-Ph-NH₂]⁺. Найдено, %: С 70.35; Н

[2.2.1]гептан-2-амина гидрохлорида (2), 0.256 г

8.01; N 9.69; F 6.59. C₁₇H₂₃FN₂О. Вычислено, %: С

(1.58 ммоль) CDI, 0.32 г (3.16 ммоль) триэтила-

70.32; Н 7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38.

мина и 0.24 г (1.58 ммоль) 1-(4-аминопипери-

дин-1-ил)пропан-1-она (3d). Выход 0.015 г (3%),

1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-

т.пл. 290°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.:

ил)-3-[(адамантан-1-ил)метил]мочевина

(5b).

0.74 с (3H, CH₃), 0.83 с (3H, CH₃), 0.88 с (3H, CH₃),

Получена аналогично соединению 5a из 0.317 г

0.88 т (3H, CH₃, J 7.8 Гц), 1.05-1.72 м (10H, 5СH₂),

(1.58 ммоль) 1-адамантилметиламина гидрохлори-

2.17 т (1Н, CH, J 4.2 Гц), 2.30 к [2Н, CH₂-C(O), J

да (3b), 0.256 г (1.58 ммоль) CDI, 0.48 г (4.74 ммоль)

7.5 Гц], 2.77 т (1H, CH₂-N, J 11.4 Гц), 3.08-3.13

триэтиламина и 0.3 г (1.58 ммоль) 1,7,7-триметил-

м (1H, СH₂-N), 3.55-3.62 м (1H, СH₂-N), 3.71 д

бицикло[2.2.1]гептан-2-амина гидрохлорида

(1).

(1H, CH-NH, J 14.4 Гц), 3.85-3.91 м (1H, СH₂-N),

Выход 0.14 г (26%), т.пл. 296-297°C. Спектр ЯМР

4.12 д (1H, CH-NH, J 13.8 Гц), 5.79 с (2H, 2NH).

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.69 с (3H, CH₃), 0.83 с (3H,

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 370 (100) [М + Cl]⁺.

CH₃), 0.88 с (3H, CH₃), 1.05-1.65 м (6H, 3СH₂),

Найдено, %: С 68.22; Н 9.88; N 12.55. C₁₉H₃₃N₃О₂.

1.40 д (6H, Ad, J 1.8 Гц), 1.63 д.д (6H, Ad, J₁ 53.4,

Вычислено, %: С 68.20; Н 9.91; N 12.53. М 335.49.

J₂ 10.8 Гц), 1.93 с (3H, Ad), 2.17 т.т (1Н, CH, J₁ 11.4,

J₂ 3.9 Гц), 2.69 т.д (1Н, CH-NH, J₁ 8.4, J₂ 3.6 Гц),

1,1'-(1,6-Гексан-1,1-диил)бис[3-(1,7,7-триме-

3.85-3.91 м (2H, CH₂-Ad), 5.67 т (1H, NH-Ad, J

тилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)мочевина]

(5e).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН ... : V

1691

Получена аналогично соединению 5a из 0.092 г

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(1.58 ммоль) гексан-1,6-диамина

(3e),

0.256 г

Авторы заявляют об отсутствие конфликта ин-

(1.58 ммоль) CDI, 0.32 г (3.16 ммоль) триэтила-

тересов.

мина и 0.3 г (1.58 ммоль) 1,7,7-триметилбицик-

ло[2.2.1]гептан-2-амина гидрохлорида (2). Выход

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

0.26 г (71%), т.пл. 158-159°C. Спектр ЯМР ¹Н

Питушкин Д.А., Бурмистров В.В., Бутов Г.М. ЖОрХ.

), 0.83 с (6H,

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.69 с (6H, 2CH₃

2020, 56, 1167-1179. [Pitushkin D.A., Burmistrov V.V.,

2CH₃), 0.88 с (6H, 2CH₃), 1.05-1.71 м (12H, 6СH₂),

Butov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56, 1336-1346.]

1.21-1.27 м (4H, 2CH₂), 1.34 д (4H, 2CH₂, J 8.4 Гц),

doi 10.1134/S1070428020080023

2.16 т.т (2Н, 2CH, J₁ 12.0, J₂

3.9 Гц), 2.93-3.01 м

Ghosh A.K., Brindisi M. J. Med. Chem. 2020, 63,

(4H, 2CH₂–NH), 3.85-3.91 м (2H, 2СH-NH), 5.44

2751-2788. doi 10.1021/acs.jmedchem.9b01541

т (1H, NH, J 8.4 Гц), 5.79 д (1H, NH, J 6.6 Гц).

Hwang S.H., Wecksler A.T., Zhang G., Morisseau C.,

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 510 (100) [М + Cl]+.

Nguyen L.V., Fu S.H., Hammock B.D. Bioorg. Med.

Найдено, %: С 70.86; Н 10.60; N 11.83. C₂₈H₅₀N₄О₂

Chem. Lett.

2013,

23,

3732-3737. doi

10.1016/

Вычислено, %: С 70.84; Н 10.62; N 11.80. М

j.bmcl.2013.05.011

474.73.

Lee K.S.S., Liu J.Y., Wagner K.M., Pakhomova S.,

Dong H., Morisseau C., Fu S.H., Yang J., Wang P.,

1,3-Ди(1,7,7-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)моче-

Ulu A., Mate C.A., Nguyen L.V., Hwang S.H.,

вина (5f). Получена аналогично соединению 5a

Edin M.L., Mara A.A., Wulff H., Newcomer M.E.,

из 0.6 г (3.16 ммоль) 1,7,7-триметилбицикло-

Zeldin D.C., Hammock B.D. J. Med. Chem. 2015, 57,

[2.2.1]гептан-2-амина гидрохлорида (2), 0.256 г

7016-7030. doi 10.1021/jm500694p

(1.58 ммоль) CDI, 0.48 г (4.74 ммоль) триэтилами-

Burmistrov V., Morisseau C., Lee K.S.S., Shihadih D.S.,

на. Выход 0.33 г (64%), т.пл. 332-333°C. Спектр

Harris T.R., Butov G.M., Hammock B.D. Bioorg.

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.69 д (6H, 2CH₃,

Med. Chem. Lett. 2014, 24, 2193-2197. doi 10.1016/

J 3.0 Гц), 0.83 с (6H, 2CH₃), 0.88 с (6H, 2CH₃),

j.bmcl.2014.03.016

1.04-1.76 м (12H, 6СH₂), 2.17 уш.с (2Н, 2CH),

Shihadih D.S., Harris T.R., Yang J., Merzlikin O.,

3.84-3.91 м (2Н, 2CH-NH), 5.80 т (2H, 2NH, J

Lee K.S.S., Hammock B.D., Morisseau C. Bioorg.

9.0 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 332 (68.0) [М]+,

Med. Chem. Lett. 2015, 25, 276-279. doi 10.1016/

180 (8.0) [C₁₁H₁₇-NCO]⁺, 153 (56.0) [C₁₁H₁₇-NH₂]⁺,

j.bmcl.2014.11.053

136 (22.0) [C₁₁H₁₇-NH₂], 82 (100). Найдено, %: С

Park S.J., Kim Y.G., Park H.J. J. Am. Chem. Soc.

75.81; Н 10.88; N 8.46. C₂₁H₃₆N₂О. Вычислено, %:

2011, 133, 10094-10100. doi 10.1021/ja1098325

С 75.85; Н 10.91; N 8.42. М 332.53.

Cahours A., Hofmann A.W. Liebigs Ann. 1857, 102,

285-311.

ВЫВОДЫ

Kreutzberger A., Tantawy A. J. Fluor. Chem. 1981, 18,

Таким образом, синтезированы две серии

177-183. doi 10.1016/s0022-1139(00)82314-3

1,3-дизамещенных мочевин, содержащих в сво-

10.

Codony S., Valverde E., Leiva R., Brea J., Loza M.I.,

ей структуре бициклические липофильные груп-

Morisseau C., Hammock B.D., Vázquez S. Bioorg.

пы природного происхождения: бицикло[2.2.1]-

Med. Chem.

2019,

27,

115078. doi

10.1016/

гептaн-2-ильную и 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]-

j.bmc.2019.115078

гептaн-2-ильную. Синтезированные мочевины яв-

11.

Wills R.J., Choma N., Buonpane G., Lin A., Keig-

ляются перспективными ингибиторами реплика-

her N. J. Pharm. Sci. 1987, 76, 886-888. doi 10.1002/

ции РНК-вирусов и растворимой эпоксидгидрола-

jps.2600761208

зы человека.

12.

Gray A.P., Platz R.D., Henderson T.R., Chang T.C.P.,

Takahashi K., Dretchen K.L. J. Med. Chem. 1988, 31,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

807-814. doi 10.1021/jm00399a022

Исследование выполнено при финансовой под-

13.

Zhang X., Rodrigues J., Evans L., Hinkle B., Ballanty-

держке РФФИ в рамках научного проекта № 19-

ne L., Peña M. J. Org. Chem. 1997, 62, 6420-6423. doi

33-60024.

10.1021/jo970514p

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

1692

ПИТУШКИН и др.

14. Wang X.M., Mao S., Cao L., Xie X.X., Xin M.H.,

18. Asghar B.H. Monatsh. Chem. 2008, 139, 1191-1195.

Lian J.F., Cao Y.X., Zhang S.Q. Bioorg. Med. Chem.

doi 10.1007/s00706-008-0913-5

2015, 23, 5662-5671. doi 10.1016/j.bmc.2015.07.017

19. Кузнецов Д.В., Бурмистров В.В., Бутов Г.М. Изв.

ВолгГТУ. 2018, 222, 7-13.

15. Burmistrov V., Morisseau C., D’yachenko V., Ryba-

20. Bunting J., Stefanidis D. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112,

kov V.B., Butov G.M., Hammock B.D. J. Fluor.

779-786. doi 10.1021/ja00158a043

Chem.

2019,

220,

48-53. doi

10.1016/j.

21. Hwang S.H., Tsai H.J., Liu J.Y., Morisseau C.,

jfluchem.2019.02.005

Hammock B.D. J. Med. Chem. 2007, 50, 3825-3840.

16. Burmistrov V., Morisseau C., Harris T.R., Butov G.,

doi 10.1021/jm070270t

Hammock B.D. Bioorg. Chem. 2018, 76, 510-527. doi

22. Novakov I.A., Nawrozkij M.B., Mkrtchyan A.S.,

10.1016/j.bioorg.2017.12.024

Voloboev S.N., Vostrikova O.V., Vernigora A.A.,

17. Zahradnik R. Collect. Czech. Chem. Commun. 1959,

Brunilin R.V. Russ. J. Org. Chem. 2019, 55, 1742-

24, 3422-3433. doi 10.1135/cccc19593422

1748. doi 10.1134/S1070428019110162

Synthesis and Properties of 1,3-Disubstituted Urea

and its Isosteric Analogs Containing Polycyclic Fragments:

V. 1-(Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-R

and 1-(1,7,7-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-R Ureas

D. A. Pitushkina, b,V. V. Burmistrova, b, M. H. Abbas Saeef^a,

A. A. Vernigora^a, and G. M. Butova, b, *

^a Volgograd State Technical University (VSTU), 400005, Russia, Volgograd, pr. Lenina 28

^b Volzhsky polytechnic institute (branch) VSTU,

404121, Russia, Volgograd obl., Volzhsky, ul. Engelsa 42a

*e-mail: butov@post.volpi.ru

Received June 15, 2020; revised June 22, 2020; accepted June 23, 2020

By the reaction of bicyclo[2.2.1]heptane-2-yl isocyanate with amines on the basis of which powerful inhibitors

of soluble epoxide hydrolase were previously obtained, a series of 1,3-disubstituted ureas containing in their

structure a bicyclic lipophilic group of natural origin were synthesized with a yield up to 94%. Synthesized ureas

are promising inhibitors of RNA virus replication and human soluble epoxide hydrolase.

Keywords: natural compounds, bicyclo[2.2.1]heptan, isocyanate, urea, halogen containing anilines, soluble

epoxide hydrolase, coronavirus, SARS-CoV

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020