ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 11, с. 1761-1767

УДК 547.833 + 547.859

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ЧАСТИЧНО ГИДРОГЕНИЗИРОВАННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 1-АМИНОПИРИМИДО-

[4,5-c]ИЗОХИНОЛИНОВ

Научно-технологический центр Органической и Фармацевтической химии НАН Республики Армении,

0014, Республика Армения, г. Ереван, пр. Азатутян 26

*e-mail: Shdashyan@gmail.com

Поступила в редакцию 20 августа 2020 г.

После доработки 28 августа 2020 г.

Принята к публикации 29 августа 2020 г.

Разработан однореакторный метод синтеза 3-амино-2-арил-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-1-онов

нуклеофильным замещением в положении 1 пиридинового кольца. На основе последних синтезированы

производные 1-амино-7,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-c]изохинолина. Исследованы биологические

свойства синтезированных соединений.

Ключевые слова: тетрагидроизохинолин, пиридо[2,3-d]пиримидин, пиримидо[4,5-c]изохинолин, анти-

бактериальная и противоопухолевая активность.

DOI: 10.31857/S0514749220110117

Гетероциклическая система пиримидо[4,5-c]-

изучению их антибактериальной и противоопухо-

изохинолина состоит из пиридо[2,3-d]пиримиди-

левой активности.

на, конденсированного с циклогексановым коль-

В качестве исходных веществ для синтеза

цом, и представляет интерес с точки зрения биоло-

целевых соединений служили

3-амино-2-арил-

гической активности.

1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолинтионы 5a-h [5].

Производные пиридо[2,3-d]пиримидина нашли

Нами было реализовано взаимодействие пириди-

применение в медицине. Так, пипемидовая (1) и

нотионов 5a-h с гидразингидратом, приведшее к

пиромидовая (2) кислоты являются антибактери-

перегруппировке пиридинового кольца с образо-

альными средствами [1, 2], а пиритрексим (3) -

ванием 1-гидразино-3-ариламино-5,6,7,8-тетраги-

противоопухолевым препаратом [3].

дроизохинолинов [5]. В настоящей работе иссле-

дованы свойства пиридинтионов 2a-h в среде

Данных о производных пиримидо[4,5-c]изо-

гидроксида калия. В данном случае потребова-

хинолинов в литературе очень мало. Нам удалось

лось повышение электрофильности атома C¹ пи-

найти лишь одну работу, посвященную синтезу

ридинового кольца переходом к пиридинниевым

производных 8-фениламино[4,5-c]изохинолинов 4

солям 6a-h за счет взаимодействия пиридинтио-

(см. рисунок), обладающих противоопухолевой

нов 5a-h с диметильсульфатом. Далее осущест-

активностью [4].

влено взаимодействие пиридиниевых солей 6a-h

Предлагаемое исследование посвящено полу-

однореакторным методом без выделения послед-

чению производных 5,6,7,8-тетрагидроизохиноли-

них с метанольным раствором гидроксида калия.

на, пиримидо[4,5-c]изохинолинов на их основе и

Предполагалось, что, как и в случае с гидразинги-

1761

1762

ПАРОНИКЯН и др.

HOOC

N N

C₂H₅

ArHN

OCH₃

CH₃

NH₂

CH₃

N N

NH₂

N N O

OCH₃

CH₃

Структурные формулы некоторых активных препаратов (1, 2, 3, 4).

дратом, взаимодействие приведет к образованию

6.18 м.д., а в спектре ЯМР ¹³C - сигналы CO-

3-ариламинозамещенных пиридинов 7. Однако ока-

группы при 159.7-160.3 м.д.

залось, что реакция протекает без перегруппиров-

Конденсацией

2-арилзамещенных

3-амино-

ки пиридинового кольца по механизму нуклео-

пиридин-1-онов 8a-h с формамидом с высокими

фильного замещения с образованием соответству-

выходами синтезированы производные

1-ами-

ющих 2-арилзамещенных 3-аминопиридин-1-онов

но-7,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-c]изохиноли-

8a-h (схема 1).

на 9a-h (схема 2).

В ИК спектрах соединений 8a-h присутству-

ют полосы поглощений NH₂, CN и CO групп в

В ИК спектрах соединений 9a-h имеются по-

области 3209-3446, 2195-2220 и 1660-1665 см^-1,

лосы поглощения в области 3310-3480 и 1650-

соответственно. В спектре ЯМР ¹H последних сиг-

1670 см^-1, характерные для NH₂- и CO-групп, со-

налы протонов NH₂-групп наблюдаются при 5.89-

ответственно, и отсутствуют полосы поглощения,

Схема 1.

NH₂

N Ar

NH₂

KOH,

MeS OH

(CH₃)₂SO₄

MeOH

10 мин,

∆, 1.5 ч

100-110°C

CH₃SO₄

SCH₃

NH₂

5a-h

6a-h

MeS O H

8a-h

Ar = C₆H₅ (а); 2-CH₃C₆H₄ (b); 3-CH₃C₆H₄ (c); 4-CH₃C₆H₄ (d); 2-CH₃OC₆H₄ (e);

3-CH₃OC₆H₄ (f); 4-CH₃OC₆H₄ (g); 4-ClC₆H₄ (h).

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЧАСТИЧНО ГИДРОГЕНИЗИРОВАННЫХ

1763

Схема 2.

NH₂

HCONH₂

∆, 4 ч

N N

8a-h

9a-h

Ar = C₆H₅ (а); 2-CH₃C₆H₄ (b); 3-CH₃C₆H₄ (c); 4-CH₃C₆H₄ (d); 2-CH₃OC₆H₄ (e);

3-CH₃OC₆H₄ (f); 4-CH₃OC₆H₄ (g); 4-ClC₆H₄ (h).

характерные для CN-группы. В спектрах ЯМР ¹H

мышей - саркоме 180 [7]. В химиотерапевтических

сигналы протонов NH₂-групп находятся в области

опытах соединения испытали в виде взвеси в 0.5%

6.67-7.06 м.д., а в спектре ЯМР ¹³C сигналы CO-

растворе карбоксиметилцеллюлозы в дозах 1/15 от

группы при - 160.7-161.6 м.д.

ЛД₁₀₀. Испытуемые вещества вводили животным

внутрибрюшинно спустя 48 ч после перевивки

На основании литературных данных о выра-

женной антибактериальной и противоопухолевой

опухоли ежедневно в течение 6 дней. Контрольные

активности пиридо[2,3-d]пиримидинов [1-3] все

животные в те же сроки опыта получали эквива-

синтезированные соединения протестированы на

лентный объем растворителя. Противоопухолевую

антибактериальную и противоопухолевую актив-

активность оценивали через 48 ч после последней

ность.

инъекции по проценту торможения роста опухоли

(Т, %) по отношению к контролю.

Антибактериальную активность изучали по

методу «диффузия в агаре» [6]. В опытах исполь-

При изучении острой токсичности испытуемых

зовали грамположительные (Staphylococcus aureus

соединений установлено, что они малотоксичны,

209p) и грамотрицательные (Sh. Flexneri 6858, E.

их ЛД₁₀₀ колеблется в пределах 2000-2500 мг/кг,

coli 0-55) бактерии. Исследования показали, что

а максимальная переносимая доза (МПД) - 1200-

2-арилзамещенные 3-аминопиридин-1-оны 8a-h

1500 мг/кг. Химиотерапевтические опыты показа-

1-амино-7,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-c]-

ли, что в ряду 2-арилзамещенных 3-аминопири-

изохинолины 9a-h проявляют слабую антибакте-

дин-1-онов 8a-h умеренную противоопухолевую

риальную активность в отношении всех использо-

активность проявляют 8d, e, h, угнетая рост сар-

ванных штаммов (d = 10-20 мм).

комы 180 на 48.6-50.5% (р = 0.05), a в ряду пири-

Противоопухолевую активность синтезирован-

мидо[4,5-c]изохинолинов 9a-h соединения 9d, e, h

ных соединений изучали на перевиваемой опухоли

обладают 35.2-44.8% активностью (см. таблицу).

Противоопухолевая активность 2-арилзамещенных 3-аминопиридин-1-онов (8d, e, h) и 1-амино-7,8,9,10-тетрагидро-

пиримидо[4,5-c]изохинолинов (9d, e, h).

Токсичность, мг/кг

Противоопухолевая активность на саркоме 180

Соединение

ЛД₁₀₀

МПД

Доза, мг/кг

Т, %

4-CH₃C₆H₄

2500

1500

200

49.6

<0.05

2-OCH₃C₆H₄

2000

1200

150

48.6

<0.05

4-ClC₆H₄

2500

1500

200

50.5

<0.05

4-CH₃C₆H₄

2500

1500

200

44.8

<0.05

2-OCH₃C₆H₄

2500

1500

150

35.2

=0.05

4-ClC₆H₄

2500

1500

200

42.8

=0.05

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

1764

ПАРОНИКЯН и др.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1660 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄,

1:3), δ, м.д.: 1.68-1.85 м (4H, 6,7-CH₂), 2.10 с (3H,

ИК спектры регистрировали на спектрометре

CH₃), 2.27-2.34 м (2H, 8-CH₂), 2.57-2.65 м (2H,

Nicolet Avatar 330 FT-IR (США) в вазелиновом

5-CH₂), 5.92 уш.с (2H, NH₂), 7.05-7.11 м (1H_аром),

масле. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С (δ, м.д.; КССВ J,

7.34-7.44 м (3H_аром). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆-

Гц) зарегистрированы на приборе Mercury 300

CCl₄, 1:3), δ, м.д.: 16.7, 21.5, 21.7, 22.5, 27.5, 70.2,

Vx (США) с частотой 300 и 75.462 МГц, соот-

113.0, 116.4, 127.2, 128.2, 129.0, 131.1, 133.8, 135.9,

ветственно, внутренний стандарт - ТМС. При

146.3, 153.1, 159.7. Найдено, %: C 73.03; H 6.17; N

отнесении сигналов в спектрах ЯМР ¹H и ¹³C ис-

14.96. С₁₇Н₁₇N₃O. Вычислено, %: C 73.10; H 6.13;

пользован метод DEPT. Элементный анализ вы-

N 15.04.

полнен на приборе Elemental Analyzer Euro EA

3000 (Германия). Температуры плавления опре-

3-Амино-2-(3-метилфенил)-1-оксо-1,2,5,-

делены на микронагревательном столике Boetius

6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрил

(Германия). В работе использовали коммерческие

(8c). Выход 2.01 г (72%), т.пл. 247-248°C. ИК

реактивы фирм «Fluka» (Германия), «Aldrich»,

спектр, ν, см^-1: 3444, 3327, 3214 (NH₂), 2200 (CN),

1665 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3),

«Sigma» (США). Растворители очищали по стан-

дартным методикам.

δ, м.д.: 1.66-1.82 м (4H, 6,7-CH₂), 2.24-2.31 м (2H,

8-CH₂), 2.44 с (3H, CH₃), 2.54-2.61 м (2H, 5-CH₂

2-Арилзамещенные 3-аминопиридин-1-оны

5.94 уш.с (2H, NH₂), 6.93-7.00 м (2H_аром), 7.30 уш.д

8a-h (общая методика). Смесь 10 ммоль соот-

(1H_аром, J 7.7 Гц), 7.44 т (1H_аром, J 7.7 Гц). Спектр

ветствующего 3-амино-2-арил-1,2,5,6,7,8-гексаги-

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3), δ, м.д.: 20.7, 21.5,

дроизохинолинтиона 5a-h и 1.51 г (12 ммоль) ди-

21.7, 22.6, 27.5, 70.3, 113.0, 116.5, 125.2, 128.8,

метилсульфата нагревали 10 мин при 100-110°C.

129.3, 129.4, 129.5, 134.6, 139.3, 146.1, 153.4, 160.3.

В результате реакции получали пиридиниевые

Найдено, %: C 73.17; H 6.09; N 15.12. С₁₇Н₁₇N₃O.

соли 6a-h, к которым добавляли раствор 1.20 г

Вычислено, %: C 73.10; H 6.13; N 15.04.

(30 ммоль) едкого кали в 20 мл метанола. Смесь

3-Амино-2-(4-метилфенил)-1-оксо-1,2,5,-

кипятили с обратным холодильником 1.5 ч. После

6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрил

охлаждения к смеси прибавляли 15 мл воды, обра-

(8d). Выход 2.10 г (75%), т.пл. 306-307°C. ИК

зовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промы-

спектр, ν, см^-1: 3440, 3325, 3209 (NH₂), 2195 (CN),

вали водой, сушили и перекристаллизовывали из

1663 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3),

нитрометана.

), 2.25-2.31 м (2H,

δ, м.д.: 1.67-1.82 м (4H, 6,7-CH₂

3-Амино-1-оксо-2-фенил-1,2,5,6,7,8-гекса-

8-CH₂), 2.45 с (3H, CH₃), 2.55-2.61 м (2H, 5-CH₂),

гидроизохинолин-4-карбонитрил

(8а). Выход

5.89 уш.с (2H, NH₂), 7.03-7.09 м (2H_аром), 7.32-

2.07 г (78%), т.пл. 278-279°C. ИК спектр, ν, см^-1:

7.38 м (2H_аром). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆-CCl₄,

3441, 3328, 3215 (NH₂), 2205 (CN), 1662 (C=О).

1:3), δ, м.д.: 20.7, 21.5, 21.7, 22.6, 27.5, 70.3, 113.1,

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3), δ, м.д.: 1.67-

116.5, 128.0, 130.2, 132.0, 138.3, 146.1, 153.5, 160.3.

1.82 м (4H, 6,7-CH₂), 2.28 т (2H, 8-CH₂, J 5.9 Гц),

Найдено, %: C 72.98; H 6.18; N 15.15. С₁₇Н₁₇N₃O.

2.58 т (2H, 5-CH₂, J 5.8 Гц), 5.94 уш.с (2H, NH₂),

Вычислено, %: C 73.10; H 6.13; N 15.04.

7.16-7.21 м (2H_аром), 7.47-7.60 м (2H_аром). Спектр

3-Амино-2-(2-метоксифенил)-1-оксо-1,2,5,-

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3), δ, м.д.: 21.5, 21.7,

6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрил

22.5, 27.5, 70.4, 113.1, 116.5, 128.4, 128.7, 129.5,

(8е). Выход 2.24 г (76%), т.пл. 224-225°C. ИК

134.7, 146.2, 153.4, 160.2. Найдено, %: C 72.51; H

спектр, ν, см^-1: 3437, 3331, 3214 (NH₂), 2216 (CN),

5.64; N 15.71. C₁₆H₁₅N₃O. Вычислено, %: C 72.43;

1665 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄,

H 5.70; N 15.84.

1:3), δ, м.д.: 1.69-1.85 м (4H, 6,7-CH₂), 2.26-2.34

3-Амино-2-(2-метилфенил)-1-оксо-1,2,5,-

м (2H, 8-CH₂), 2.55-2.64 м (2H, 5-CH₂), 3.83 с (3H,

6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрил

OCH₃), 5.91 уш.с (2H, NH₂), 7.04-7.19 м (3H_аром),

(8b). Выход 2.12 г (76%), т.пл. 239-240°C. ИК

7.43-7.52 м (1H_аром). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆-

спектр, ν, см^-1: 3446, 3330, 3211 (NH₂), 2196 (CN),

CCl₄, 1:3), δ, м.д.: 21.5, 21.7, 22.6, 27.5, 55.2, 70.1,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЧАСТИЧНО ГИДРОГЕНИЗИРОВАННЫХ

1765

112.5, 112.8, 116.7, 120.8, 122.9, 129.5, 130.4, 146.1,

1-Амино-5-фенил-7,8,9,10-тетрагидропи-

153.6, 154.8, 159.9. Найдено, %: C 69.21; H 5.83; N

римидо[4,5-c]изохинолин-6(5H)-он (9a). Выход

14.17. С₁₇Н₁₇N₃O₂. Вычислено, %: C 69.14; H 5.80;

2.37 г (81%), т.пл. 340-342°C. ИК спектр, ν, см^-1:

N 14.23.

3450, 3348, 3315 (NH₂), 1650 (C=O). Спектр ЯМР

¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.66-1.78 м (4H, 8,9-CH₂),

3-Амино-2-(3-метоксифенил)-1-оксо-1,2,5,-

2.42-2.50 м (2H, 7-CH2), 3.00-3.08 м (2H, 10-

6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрил

CH₂), 7.06 уш.с (2H, NH₂), 7.12-7.17 м (2H_аром),

(8f). Выход 2.33 г (79%), т.пл. 238-239°C. ИК

7.36-7.50 м (3H_аром), 8.00 с (1H, 3-CH). Спектр

спектр, ν, см^-1: 3441, 3325, 3216 (NH₂), 2218 (CN),

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 20.8, 22.0, 24.4, 28.7,

1662 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3),

97.7, 126.0, 127.5, 128.7, 128.9, 137.9, 142.9, 154.3,

δ, м.д.: 1.70-1.83 м (4H, 6,7-CH₂), 2.24-2.31 м (2H,

155.4, 160.5, 161.5. Найдено, %: C 69.74; H 5.46; N

8-CH₂), 2.53-2.60 м (2H, 5-CH₂), 3.85 с (3H, OCH₃),

19.28. С₁₇Н₁₆N₄O. Вычислено, %: C 69.85; H 5.52;

5.95 уш.с (2H, NH₂), 6.76-6.82 м (2H_аром), 7.03-

N 19.17.

7.09 м (1H_аром), 7.42-7.48 м (1H_аром). Найдено, %:

C 69.08; H 5.85; N 14.15. С₁₇Н₁₇N₃O₂. Вычислено,

1-Амино-5-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетра-

гидропиримидо[4,5-c]изохинолин-6(5H)-он (9b).

%: C 69.14; H 5.80; N 14.23.

Выход 2.36 г (77%), т.пл. 278-280°C. ИК спектр,

3-Амино-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-1,2,5,-

ν, см^-1: 3467, 3383, 3324 (NH2), 1660 (C=O).

6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрил

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.75-1.87 м

(8g). Выход 2.16 г (73%), т.пл. 290-291°C. ИК

(4H, 8,9-CH₂), 1.95 с (3H, CH₃), 2.49-2.55 м (2H,

спектр, ν, см^-1: 3439, 3327, 3220 (NH₂), 2215 (CN),

7-CH₂), 3.03-3.09 м (2H, 10-CH₂), 6.76 уш.с (2H,

1660 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄,

NH₂), 6.91-6.95 м (1H_аром), 7.23-7.32 м (3H_аром),

1:3), δ, м.д.: 1.70-1.79 м (4H, 6,7-CH₂), 2.25-2.33

7.92 с (1H, 3-CH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ,

м (2H, 8-CH₂), 2.56-2.62 м (2H, 5-CH₂), 3.83 с (3H,

м.д.: 17.2, 20.7, 22.0, 24.2, 28.6, 97.7, 125.9, 126.1,

OCH₃), 5.93 уш.с (2H, NH₂), 7.02-7.18 м (4H_аром).

127.3, 128.2, 129.8, 135.1, 136.9, 142.3, 153.7, 155.0,

Найдено, %: C 69.25; H 5.76; N 14.31. С₁₇Н₁₇N₃O₂.

160.3, 160.7. Найдено, %: C 70.48; H 5.97; N 18.17.

Вычислено, %: C 69.14; H 5.80; N 14.23.

С₁₈Н₁₈N₄O. Вычислено, %: C 70.57; H 5.92; N

3-Амино-2-(4-хлорфенил)-1-оксо-1,2,5,6,7,8-

18.29.

гексагидроизохинолин-4-карбонитрил (8h). Вы-

1-Амино-5-(3-метилфенил)-7,8,9,10-тетра-

ход 2.43 г (81%), т.пл. 258-260°C. ИК спектр, ν,

гидропиримидо[4,5-c]изохинолин-6(5H)-он (9c).

см^-1: 3445, 3338, 3224 (NH2), 2218 (CN), 1662

Выход 2.39 г (78%), т.пл. 280-282°C. ИК спектр, ν,

(C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3), δ,

см^-1: 3474, 3368, 3320 (NH₂), 1665 (C=O). Спектр

м.д.: 1.66-1.82 м (4H, 6,7-CH₂), 2.23-2.32 м (2H,

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.75-1.86 м (4H, 8,9-

8-CH₂), 2.53-2.62 м (2H, 5-CH₂), 6.18 уш.с (2H,

CH₂), 2.43 с (3H, CH₃), 2.45-2.54 м (2H, 7-CH₂),

NH₂), 7.13-7.20 м (2H_аром), 7.50-7.57 м (2H_аром).

3.00-3.09 м (2H, 10-CH₂), 6.72 уш.с (2H, NH₂),

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆-CCl₄, 1:3), δ, м.д.:

6.81-6.90 м (2H_аром), 7.19 уш.д (1Н_аром, J 7.6 Гц),

21.5, 21.7, 22.5, 27.5, 70.4, 112.8, 116.5, 129.7, 130.2,

7.33 т (1Н_аром, J 7.6 Гц), 7.91 с (1H, 3-CH). Спектр

133.5, 134.1, 146.5, 153.5, 160.2. Найдено, %: C

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 20.7, 22.0, 24.2, 28.6,

64.19; H 4.75; N 13.93. С₁₆Н₁₄ClN₃O. Вычислено,

97.7, 125.5, 126.1, 127.7, 128.0, 129.0, 137.4, 137.5,

%: C 64.11; H 4.71; N 14.02.

142.1, 154.2, 154.8, 160.2, 161.1. Найдено, %: C

70.65; H 5.88; N 18.21. С₁₈Н₁₈N₄O. Вычислено, %:

1-Амино-7,8,9,10-тетрагидропиримидо-

C 70.57; H 5.92; N 18.29.

[4,5-c]изохинолины

9a-h (общая методика).

Смесь 10 ммоль соответствующего соединения

1-Амино-5-(4-метилфенил)-7,8,9,10-тетра-

8a-h и 20 мл формамида кипятили с обратным

гидропиримидо[4,5-c]изохинолин-6(5H)-он (9d).

холодильником 4 ч. После охлаждения образо-

Выход 2.33 г (76%), т.пл. 275-277°C. ИК спектр,

вавшиеся кристаллы отфильтровывали, промыва-

ν, см^-1: 3465, 3357, 3323 (NH2), 1667 (C=O).

ли водой, этанолом и перекристаллизовывали из

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.75-1.85 м

ДМФА.

(4H, 8,9-CH₂), 2.45 с (3H, CH₃), 2.48-2.52 м (2H,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

1766

ПАРОНИКЯН и др.

7-CH₂), 3.00-3.06 м (2H, 10-CH₂), 6.70 уш.с (2H,

1-Амино-5-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетра-

NH₂), 6.90-6.92 м (2H_аром), 7.22-7.28 м (2Н_аром),

гидропиримидо[4,5-c]изохинолин-6(5H)-он (9h).

7.89 с (1H, 3-CH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ,

Выход 2.56 г (78%), т.пл. 325-327°C. ИК спектр, ν,

м.д.: 20.7, 20.8, 22.0, 24.4, 28.6, 97.7, 125.9, 128.5,

см^-1: 3480, 3356, 3310 (NH₂), 1650 (C=O). Спектр

129.2, 135.2, 136.7, 142.8, 154.4, 155.3, 160.5, 161.6.

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.75-1.85 м (4H, 8,9-

Найдено, %: C 70.51; H 5.96; N 18.37. С₁₈Н₁₈N₄O.

CH₂), 2.47-2.53 м (2H, 7-CH₂), 3.00-3.06 м (2H,

Вычислено, %: C 70.57; H 5.92; N 18.29.

10-CH₂), 6.79 уш.с (2H, NH₂), 7.05-7.10 м (2Н_аром),

7.43-7.47 м (2H_аром), 7.90 с (1H, 3-CH). Спектр

1-Амино-5-(2-метоксифенил)-7,8,9,10-тетра-

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 20.7, 21.9, 24.4, 28.7,

гидропиримидо[4,5-c]изохинолин-6(5H)-он (9e).

97.7, 125.9, 128.8, 130.9, 132.2, 136.7, 143.1, 154.2,

Выход 2.42 г (75%), т.пл. 279-281°C. ИК спектр, ν,

155.4, 160.5, 161.4. Найдено, %: C 62.55; H 4.58;

см^-1: 3478, 3360, 3273 (NH₂), 1670 (C=O). Спектр

N 17.06. С₁₇Н₁₅ClN₄O. Вычислено, %: C 62.48; H

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.75-1.88 м (4H, 8,9-

4.63; N 17.15.

CH₂), 2.47-2.53 м (2H, 7-CH₂), 3.01-3.08 м (2H,

10-CH₂), 3.71 с (3H, CH₃), 6.67 уш.с (2H, NH₂),

ВЫВОДЫ

6.95-7.08 м (3H_аром), 7.37 д.д.д (1Н_аром, J₁ 8.2, J₂

В ходе исследования на основе 3-амино-2-

7.1, J₃ 2.1 Гц), 7.90 с (1H, 3-CH). Спектр ЯМР ¹³C

арил-1,2,5,6,7,8-гексагидроизохинолинтионов

(ДМСО-d₆), δ, м.д.: 20.7, 22.0, 24.2, 28.6, 55.0, 97.7,

5a-h разработан эффективный однореакторный

111.6, 120.0, 125.9, 126.4, 128.7, 129.5, 142.4, 154.1,

метод синтеза 2-арилзамещенных 3-аминопири-

154.5, 155.0, 160.3, 160.9. Найдено, %: C 67.15; H

дин-1-онов 8a-h. Конденсацией последних с фор-

5.68; N 17.29. С₁₈Н₁₈N₄O₂. Вычислено, %: C 67.07;

мамидом синтезированы новые производные пи-

H 5.63; N 17.38.

римидо[4,5-c]изохинолинов 9a-h. Изучение био-

1-Амино-5-(3-метоксифенил)-7,8,9,10-тетра-

логической активности синтезированных соедине-

гидропиримидо[4,5-c]изохинолин-6(5H)-он (9f).

ний позволило выделить вещества, оказывающие

Выход 2.45 г (76%), т.пл. 268-270°C. ИК спектр, ν,

противоопухолевую активность. Кроме того, уста-

см^-1: 3480, 3384, 3310 (NH₂), 1658 (C=O). Спектр

новлено, что образование пиримидинового цикла

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.74-1.84 м (4H, 8,9-

(соединения 9d, e, h) приводит к уменьшению про-

CH₂), 2.49-2.54 м (2H, 7-CH₂), 3.01-3.06 м (2H, 10-

тивоопухолевой активности.

CH₂), 3.81 с (3H, CH₃), 6.59-6.66 м (2H_аром), 6.75

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

уш.с (2H, NH₂), 6.93 д.д (1Н_аром, J₁ 8.2, J₂ 2.2 Гц),

7.34 т (1Н_аром, J 8.2 Гц), 7.93 с (1H, 3-CH). Спектр

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 20.8, 22.0, 24.2, 28.6,

тересов.

54.6, 97.7, 112.8, 114.3, 120.7, 126.1, 128.7, 138.5,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

142.1, 154.1, 157.8, 159.5, 160.2, 161.0. Найдено, %:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

C 67.18; H 5.59; N 17.31. С₁₈Н₁₈N₄O₂. Вычислено,

Новая волна, 2010.

%: C 67.07; H 5.63; N 17.38.

2. Shimazaki T., Kondo H. Пат. 7916096 (1980). Япо-

1-Амино-5-(4-метоксифенил)-7,8,9,10-тетра-

ния, C.A., 1980, 93, 46709m.

гидропиримидо[4,5-c]изохинолин-6(5H)-он (9g).

3. Reddy M.V.R., Akula B., Cosenza S.C., Athuluridiva-

Выход 2.45 г (76%), т.пл. 277-279°C. ИК спектр, ν,

kar S., Mallireddigari M.R., Pallela V.R., Billa V.K.,

см^-1: 3474, 3368, 3314 (NH₂), 1667 (C=O). Спектр

Subbaiah D.R.C.V., Bharathi E.V., Carpio R.V.,

ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.75-1.84 м (4H, 8,9-

Padgaonkar A., Baker S.J., Reddy E.P. J. Med. Chem.

CH₂), 2.46-2.52 м (2H, 7-CH₂), 2.99-3.07 м (2H,

2014, 57, 578-599. doi 10.1021/jm401073p

10-CH₂), 3.85 с (3H, CH₃), 6.72 уш.с (2H, NH₂),

4. Vásquez D., Rodríguez J.A., Theoduloz C., Verrax J.,

6.93-7.00 м (4Н_аром), 7.90 с (1H, 3-CH). Спектр

Calderon P.B., Valderrama J.A. Bioorg. Med. Chem. Lett.

ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 20.8, 22.0, 24.3, 28.6,

2009, 19, 5060-5062. doi 10.1016/j.bmcl.2009.07.041

54.9, 97.7, 113.7, 125.9, 129.4, 130.1, 142.4, 154.4,

5. Paronikyan E.G., Dashyan Sh.Sh., Noravyan A.S.,

154.9, 158.2, 160.3, 161.5. Найдено, %: C 68.96; H

Tamazyan R.A., Ayvazyan A.G., Panosyan H.A.

5.67; N 17.27. С₁₈Н₁₈N₄O₂. Вычислено, %: C 67.07;

Tetrahedron.

2015,

71,

2686. doi

10.1016/

H 5.63; N 17.38.

j.tet.2015.03.040

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЧАСТИЧНО ГИДРОГЕНИЗИРОВАННЫХ

1767

6. Руководство по проведению доклинических иссле-

7. Софьина З.П., Сыркин А.В., Голдин А., Кляйн А.

дований лекарственных средств. Ред. А.Н. Миро-

Экспериментальная оценка противоопухолевых

нов. М.: Медицина, 2012, 1.

препаратов в СССР и США. М: Медицина, 1980.

Synthesis and Biological Activity of Partially Hydrogenated

Derivatives of 1-Aminopyridino[4,5-c]isoquinolines

E. G. Paronikyan, Sh. Sh. Dashyan*, and H. M. Stepanyan

The Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry,

National Academy of Science of the Republic of Armenia,

0014, Republic of Armenia, Yerevan, pr. Azatutyana 26

*e-mail: Shdashyan@gmail.com

Received August 20, 2020; revised August 28, 2020; accepted August 29, 2020

A one-pot method for the synthesis of 3-amino-2-aryl-1,2,5,6,7,8-hexahydroisoquinolin-1-ones by nucleop-

hilic substitution at position 1 of the pyridine ring has been developed. On the basis of the latter, derivatives

of 1-amino-7,8,9,10-tetrahydropyrimido[4,5-c]isoquinoline were synthesized. The biological properties of the

synthesized compounds were studied.

Keywords: tetrahydroisoquinoline, pyrido[2,3-d]pyrimidine, pyrimido[4,5-c]isoquinoline, antibacterial and

antitumor activity

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 11 2020