ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 12, с. 1925-1932

УДК 547.792.721

ГИБРИДНЫЕ ГИДРАЗОНЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

КАРБАЛЬДЕГИДОВ НА ОСНОВЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛА

И ИХ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА УРОВЕНЬ

МЕТИЛИРОВАНИЯ ДНК

И. С. Даниелян, Н. С. Минасян, А. А. Арутюнян**

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии НАН Республики Армения,

0014, Республика Армения, г. Ереван, пр. Азатутян 26

e-mail: *tag.hovsepyan@mail.ru; **harutyunyan.arthur@yahoo.com

Поступила в редакцию 20 марта 2020 г.

После доработки 26 марта 2020 г.

Принята к публикации 29 марта 2020 г.

В рамках изыскания новых подходов к созданию и дизайну молекул биологически активных соедине-

ний на основе 1,2,4-триазола осуществлен синтез ряда новых гидразоновых соединений (азометинов),

содержащих фармакологически активные фрагменты бензофурана, его 5-метиланалога, 1,2,4-триазола,

пиридина, индола, бензо[d][1,3]диоксола, в отсутствие катализаторов в спиртовой среде. Изученo их

воздействие на уровень метилирования опухолевой ДНК в условиях in vitro. Впервые обнаружена ин-

гибирующая метилирование ДНК способность у гибридных гетероциклических гидразонов на основе

1,2,4-триазола.

Ключевые слова: бензофуран, гибридная структура, гидразоны, ингибитор, метилирование ДНК,

1,2,4-триазол.

DOI: 10.31857/S0514749220120149

Известно, что кольцо пятичленного гетероцик-

умеренную антибактериальную, противоопухоле-

ла триазола является удобной основой для ком-

вую активность, способность ингибировать мети-

бинирования различных биологически активных

лирование опухолевой ДНК [6-8].

фрагментов, способствующих созданию новых

В рамках этих исследований в представлен-

гибридных молекул бифункционально действую-

ной работе предпринят синтез новых произво-

щих лекарственных средств [1, 2]. Синтезировано

дных 1,2,4-триазола, содержащих в своей струк-

и изучено большое количество производных

туре фармакологически активные гетероцикли-

1,2,4-триазола, обладающих противоопухолевой

ческие кольца бензофурана, его 5-метиланалога,

[1], противогрибковой [2], антибактериальной [3],

пиридина, индола, а также бензо[d][1,3]диоксола

противовирусной [4], противодиабетической [5]

(схема 1).

активностью и др., с низкой токсичностью и ми-

нимальными нежелательными побочными эффек-

Указанные соединения представляют собой

тами, лучшими фармакокинетическими характе-

азометины - гидразоны пиридил-3-, диоксол-5- и

ристиками и таргетным действием 1,2,4-триазола,

индолил-3-карбальдегидов. Несмотря на много-

содержащие фармакофорные заместители, в том

численность работ по изысканию биологически

числе - гетероциклические, в положениях 2, 3, 4,

активных гидразонов [9], например на основе ги-

5 триазольного кольца проявили выраженную или

дразида бензофуран-2-карбоновой кислоты и из-

1925

1926

ОВСЕПЯН и др.

Схема 1.

R²

R¹

ClCH₂COOEt/KOH

R¹

N N

1a-d

2a-d

R²

N₂H₄·H₂O

R¹

NH₂

O N N

3a-d

R²

R¹

R³CHO

N R³

O N N

4a-j

1a, b, c, R¹ = H, R² = All (a), Ph (b), Cy (c), R¹ = CH₃, R² = Bn (d); 2a-d, R¹ = H, R² = All (a), Ph (b), Cy (c),

¹ = CH

, R² = Bn (d); 3a-d, R¹ = H, R² = All (a), Ph (b), Cy (c), R¹ = CH₃, R² = Bn (d);

4a-j, R¹ = H, R² = All, R³ = Py-3 (a),

(b), R² = Ph, R³ = Py-3 (c),

(d),

(e); R² =

, R³ = Py-3 (f);

(g); R¹ = CH₃, R² = Bn,

R³ = Py-3 (h),

(i),

(j).

атина [10], не обнаружены данные о гидразонах

наличие характеристических полос поглощений

вышеупомянутых альдегидов, объединяющих в

сложноэфирной группы C=O и С-О- в интерва-

структуре физиологически активные гетероциклы

лах 1730-1728 и 1257-1251 см^-1 соответственно,

и сульфанилзамещенные 4H-1,2,4-триазолы.

подтверждают предположение о протекании реак-

ции алкилирования исходных триазолил-3-тиолов

Ключевыми соединениями для синтеза слу-

1a-d по SH группе. Об этом свидетельствует и на-

жили 5-бензофурил- и 5-(5-метилбензофурил)за-

личие сигналов протонов групп SCH₂ и CH₂CH₃

мещенные

1,2,4-триазол-3-тиолы

1a-d, полу-

в спектрах ЯМР ¹H в ожидаемых интервалах.

ченные циклизацией соответствующих

1,4-ди-

Полученные 1,2,4-триазолил-3-сульфанилацетаты

замещенных тиосемикарбазидов по методу [11].

легко подвергаются гидразинолизу с образовани-

Взаимодействие тиольной группы с 2-хлорэтила-

ем соответствующих гидразидов 3a-d, представ-

цетатом в среде абсолютного этанола в присут-

ляющих собой хроматографически чистые белые

ствии эквимольного количества KOH привело к

кристаллические вещества.

соответствующим тиоэфирам 2a-d, идентифици-

рованным методами ИК и ЯМР спектроскопии.

Существует несколько методов синтеза гидра-

Отсутствие в ИК спектрах поглощений валентных

зонов ароматических и гетероциклических аль-

колебаний тиольной группы (2600-2500 см^-1) и

дегидов в присутствии кислотных катализаторов

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020

ГИБРИДНЫЕ ГИДР

АЗОНЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБАЛЬДЕГИДОВ

1927

Содержание азотистых оснований в ДНК опухоли под воздействием изученных соединений.

Cоединениe

Содержание оснований в ДНК, мол %

Изменение уровня метилирования, %^a

Источник ДНК

5-МЦ±

Гуанин + Цитозин + 5-МЦ

(С-180) - контроль

0.64±0.02

42.66

0.58±0.02

43.02

9.4

p<0.05

0.33±0.01

43.12

p<0.05

0.74±0.01

42.54

0.96±0.01

44.46

0.61±0.03

43.92

1.02±0.02

45.16

0.64±0.02

43.86

0.86±0.01

44.04

0.52±0.03

44.80

18.8

p<0.05

0.50±0.03

42.46

p<0.05

0.56±0.02

44.12

12.5

0.47±0.02

43.30

26.6

p<0.05

0.32±0.01

42.24

p<0.05

0.63±0.01

42.98

0.52±0.02

43.24

18.8

p<0.05

^a Данные не приведены для соединений, полностью лишенных активности.

[12], в условиях микроволнового облучения [13]

соответствующие валентным колебаниям связи

или сплавления реагентов при определенных тем-

N-H, характерные для цис- и транс-поворотных

пературах [14], в том числе в ионной жидкости

изомеров. Полосы валентных колебаний C=O

[15]. Из известных методов мы предпочли кипяче-

группы, а также колебания вторичной амидной

ние этанольного раствора смеси эквимольных ко-

группы N-H наблюдаются в ожидаемых преде-

личеств гидразидов 3a-d и соответствующих аль-

лах 1690-1667 и 1596-1509 см^-1 соответственно.

дегидов. Реакция завершается после 2-4 ч нагрева-

В спектрах ЯМР ¹H полученных азометинов 4a-j

ния с образованием азометинов 4a-j в виде белых

наблюдается раздвоение всех сигналов, что осо-

устойчивых кристаллов. Строение последних под-

бенно ярко проявляется у синглетных сигналов

тверждено методами ИК и ЯМР спектроскопии,

SCH₂, ОCH₂ групп и протона N-H группы ги-

состав и индивидуальность определены данными

дразонного фрагмента. Это также является сви-

элементного анализа и ТСХ. В ИК спектрах сое-

детельством существования этих соединений в

динений 4a-j присутствуют двойные полосы по-

состоянии цис- и транс-стереоизомерных форм.

глощения в области 3260-3170 и 3080-3052 см^-1,

По интегральной интенсивности сигналов можно

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020

1928

ОВСЕПЯН и др.

определить количественное соотношение изоме-

Впервые у гибридных гетероциклических ги-

ров, соответствующее 25:75.

дразонов на основе 1,2,4-триазола обнаружены

ингибирующие метилирование опухолевой ДНК

Изучено также влияние синтезирванных азо-

свойства, перспективные для изыскания новых

метинов 4a-j на уровень метилирования опухо-

противоопухолевых средств.

левой ДНК в опытах in vitro на модели саркомы

180 (С-180). Метилирование ДНК - один из ос-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

новных механизмов регуляции экспрессии генов.

Растворители перед использованием очища-

Нарушение эпигенетических механизмов лежит в

ли перегонкой, кристаллические исходные сое-

основе многих известных заболеваний, в том чис-

динения - перекристаллизацией из подходящих

ле и онкологических. А тот факт, что эпигенети-

растворителей. ИК спектры снимали на спек-

ческие модификации полностью обратимы, делает

трометре «Nicolet Avatar 330 FT-IR» (корпорация

перспективным создание лекарственных средств,

«Thermo», США) в вазелиновом масле. Спектры

регулирующих работу эпигенетических механиз-

ЯМР ¹Н, ¹³С регистрировали на приборе «Varian

мов [16]. В настоящее время для лечения лейкозов

Mercury-300VX» (США), в смеси растворителей

используются препараты, в основе механизма про-

ДМСО-d₆-CCl₄ (1:3), рабочая частота - 300 или

тивоопухолевого действия которых лежит ингиби-

75 МГц, внутренний стандарт - ТМС. Элементный

рование уровня метилирования ДНК [17].

анализ осуществляли на автоматическом элемент-

Уровень метилирования ДНК изучали на моде-

ном анализаторе «ЕА 3000 Eurovector» (Италия).

ли перевивной саркомы С-180 по методике [18].

Температуры плавления определяли на столике

«Boetius 72/2064» (Германия). Ход реакций и ин-

Проведенные эксперименты показали, что четкое

различие между образцами ДНК из опухолевой

дивидуальность контролировали с помощью ТСХ

на пластинках Silikagel 60 F₂₅₄ (Германия) в систе-

ткани после воздействия исследуемых соединений

мах бензол-диоксан, 2:1 (2a-d), бензол-диоксан,

обнаруживается только в отношении содержания

1:1 (3a-d, 4a-j), проявление УФ-облучением.

5-метилцитозина 5-МЦ (см. таблицу).

4,5-Дизамещенные

4Н-1,2,4-триазол-3-тио-

Среди испытанных веществ существенным

лы 1a-d синтезировали по методике [11].

деметилирующим действием обладают соедине-

ния 4с-i, принадлежащие к ряду целевых азоме-

Этиловые эфиры 4,5-замещенных 1,2,4-три-

тинов, среди них максимальную ингибирующую

азол-3-илсульфанилуксусных кислот 2a-d (об-

активность проявляет соединение 4g - гидразон

щая методика). Смесь 1 ммоль триазола 1a-d и

бензо[d][1,3]диоксола, содержащий циклогексиль-

0.056 г (1 ммоль) KOH в 15 мл абсолютного этано-

ную группу в положении 4 триазольного кольца.

ла кипятили 20-30 мин, затем прибавляли 1 ммоль

Аналогичные результаты наблюдали и при изуче-

2-хлорэтилацетата и продолжали кипячение 2-3 ч.

нии деметилирующей активности ранее описан-

После охлаждения добавляли 30 мл воды. Осадок

ных производных 1,2,4-триазола [19]. Умеренно

отфильтровывали, промывали водой, сушили на

подавляют уровень метилирования опухолевой

воздухе и перекристаллизовывали из этанола.

ДНК соединения 2а и b с этоксикарбонильной

Этил

4-аллил-5-(бензофуран-2-ил)-4Н-

группой в тиоэфирном заместителе в положении 3

[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]ацетат (2а). Вы-

триазола, а гидразиды сульфанилуксусной кисло-

ход 0.31 г (90%), т.пл. 89-90°С, R_f 0.77. ИК спектр,

ты 3a-d лишены активности.

ν, см^-1: 1728 с (C=O), 1252 с (С-О-С). Спектр ЯМР

Таким образом, на основе пятичленного гете-

¹Н, δ, м.д.: 1.28 т (3Н, СН₃, J 7.0 Гц), 4.07 с (2Н,

роцикла 1,2,4-триазола синтезированы азометины

SСН₂), 4.17 к (2Н, СН₂, J 7.0 Гц), 4.95-5.00 д.т (2Н,

гибридной структуры, объединяющие в молекуле

NСН₂, J 5.2, 1.7 Гц), 5.09 д.к (1Н, =СН₂, J 17.1,

фрагменты известных физиологически активных

1.7 Гц), 5.25 д.к (1Н, =СН₂, J 10.4, 1.7 Гц), 6.03 д.д.т

соединений, являющиеся важными промежуточ-

(1Н, =СН, J 17.1, 10.4, 5.2 Гц), 7.25-7.31 м (1Н_аром),

ными продуктами для синтеза новых гетероцикли-

7.34-7.39 м (1Н_аром), 7.41 д (1Н, =СН, J 1.0 Гц),

ческих соединений.

7.55-7.59 м (1Н_аром), 7.69 д.д.д (1Н_аром, J 7.6, 1.4,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020

ГИБРИДНЫЕ ГИДР

АЗОНЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБАЛЬДЕГИДОВ

1929

0.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.6 (CH₃), 34.6

Гидразиды замещенных 1,2,4-триазол-3-ил-

(СSH₂), 46.7 (NCH₂), 60.9 (OCH₂), 107.1 (CH),

сульфанилуксусных кислот 3a-d получены по

110.9 (=СН₂), 117.5 (CH), 121.3 (CH), 123.1 (CH),

методике [15].

125.1 (CH), 127.0, 131.2 (CH), 143.1, 146.7, 150.0,

Гидразид

(4-аллил-5-бензофуран-2-ил-4Н-

154.2, 167.0. Найдено, %: С 59.27; Н 4.71; N 12.15.

[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)уксусной кисло-

C₁₇H₁₇N₃O₃S. Вычислено, %: С 59.45; Н 4.98; N

ты (3а). Выход 0.25 г (76%), т.пл. 143-144°С, R_f

12.23.

0.70. ИК спектр, ν, см^-1: 3317 с, 3259 ш, 3090 сл,

Этил

5-(бензофуран-2-ил)-4-фенил-4Н-

3045 сл (NH, NH₂), 1677 с (C=O), 1627 с (NН₂),

[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]ацетат (2b). Вы-

1536 с (NН). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.87 с (2Н,

ход 0.28 г (73%), т.пл. 151-153°С, R_f 0.81. ИК

SСН₂), 4.23 уш.с (2Н, NН₂), 4.98 д.т (2Н, NСН₂, J

спектр, ν, см^-1: 1729 с (C=O), 1257 с (С-О-С).

5.1, 1.6 Гц), 5.09 д.к (1Н, =СН₂, J 17.1, 1.6 Гц), 5.24

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.30 т (3Н, СН3, J

д.к (1Н, =СН₂, J 10.4, 1.6 Гц), 6.03 д.д.т (1Н, =СН,

7.1 Гц), 4.07 с (2Н, SСН₂), 4.18 к (2Н, ОСН₂, J

J 17.1, 10.4, 5.1 Гц), 7.25-7.39 м (3Н_аром), 7.55-7.59

7.1 Гц), 7.16-7.32 м (2Н_аром), 7.36-7.52 м (4Н_аром),

м (1Н_аром), 7.69 д.д.д (1Н_аром, J 7.6, 1.4, 0.6 Гц),

7.59-7.67 м (3Н_аром). Найдено, %: С 63.47; Н 4.23;

9.33 уш.с (1Н, NН). Найдено, %: С 54.42; Н 4.27;

N 11.29. C₂₀H₁₇N₃O₃S. Вычислено, %: С 63.30; Н

N 21.47. C₁₅H₁₅N₅O₂S. Вычислено, %: С 54.69; Н

4.51; N 11.07.

4.59; N 21.26.

Этил

5-(бензофуран-2-ил)-4-циклогексил-

Гидразид

(5-бензофуран-2-ил-4-фенил-4Н-

[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)уксусной

кис-

4Н-[1,2,4]-триазол-3-илсульфанил]ацетат

(2с).

Выход 0.3 г (78%), т.пл. 72-74°С, R_f 0.70. Спектр

лоты (3b). Выход 0.28 г (77 %), т.пл. 210-212°С,

R_f 0.71. ИК спектр, ν, см^-1: 3299 с, 3230 ш (NН,

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.30 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 1.23-

1.52 м (3Н, СН₂), 1.70-1.79 м (1Н, СН₂), 1.88-2.03

NН₂), 1667 с (C=O), 1613 с (NН₂), 1537 ср (NН).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.90 с (2Н, СН₂), 4.13 уш.с

м (3Н, СН₂), 2.06-2.21 м (3Н, СН₂), 4.15 с (2Н,

(2Н, NН₂), 6.51 д (1Н, =СН, J 0.8 Гц), 7.16-7.22 м

SСН₂), 4.19 к (2Н, ОСН₂, J 7.1 Гц), 4.40-4.51 м (1Н,

(1Н_аром), 7.29 т (1Н, =СН, J 7.8, 1.3 Гц), 7.38-7.53 м

СН), 7.27-7.41 м (3Н_аром), 7.55-7.59 м (1Н_аром),

(4Н_аром), 7.60-7.67 м (3Н_аром), 9.29 уш.с (1Н, NН).

7.69-7.73 м (1Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.7

Найдено, %: С 59.37; Н 4.42; N 18.87. C₁₈H₁₅N₅O₂S.

(CH₃), 24.3 (CH₂), 25.5 (2CH₂), 30.6 (2CH₂), 34.5

Вычислено, %: С 59.16; Н 4. 13; N 19.16.

(SCH₂), 56.6 (NCH), 60.8 (ОCH₂), 108.6 (CH), 110.8

(CH), 121.4 (CH), 123.1 (CH), 125.1 (CH), 127.1,

Гидразид

(5-бензофуран-2-ил-4-циклогек-

146.4, 149.0, 154.3, 166.9 (СО). Найдено, %: С

сил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)уксус-

62.49; Н 5.78; N 10.67. C₂₀H₂₃N₃O₃S. Вычислено,

ной кислоты (3с). Выход 0.24 г (66%), т.пл. 197-

%: С 62.31; Н 6.01; N 10.90.

198°С, R_f 0.67. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18-1.52

м (3Н, СН₂Н), 1.69-1.78 м (1Н, СН₂), 1.87-2.01 м

Этил

4-бензил-5-(5-метилбензофуран-2-ил)-

(4Н, СН₂СН₂), 2.05-2.21 м (2Н, СН₂), 3.96 с (2Н,

4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]ацетат

(2d).

SСН₂), 4.09 уш.с (2Н, NН₂), 4.39-4.49 м (1Н, СН),

Выход 0.28 г (68%), т.пл. 76-78°С, R_f 0.72. ИК

7.27-7.42 м (3Н_аром), 7.55-7.60 м (1Н_аром), 7.69-

спектр, ν, см^-1: 1737 с (C=O), 1254 с (С-О-С).

7.73 м (1Н_аром), 9.31 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.28 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц),

¹³С, δ, м.д.: 24.3 (CH₂), 25.5 (2CH₂), 30.5 (2CH₂),

2.44 с (3Н, СН₃), 4.07 с (2Н, SСН₂), 4.17 к (2Н,

34.8 (SCH₂), 55.6 (NCH), 108.6 (CH), 110.8 (CH),

ОСН₂, J 7.1 Гц), 5.56 с (2Н, NСН₂), 7.11-7.43 м

121.4 (CH), 123.8 (CH), 125.1 (CH), 127.0, 143.2,

(9Н_аром). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.6 (CH₃), 20.7

146.3, 150.0, 154.3, 165.7 (СО). Найдено, %: С

(CH₃), 34.5 (SCH₂), 47.8 (NCH₂), 60.8 (OCH₂), 106.9

58.41; Н 5.35; N 18.66. C₁₈H₂₁N₅O₂S. Вычислено,

(CH), 110.4 (СН), 121.0 (CH), 126.2 (2CH), 126.5

%: С 58.20; Н 5.69; N 18.85.

(CH), 127.0, 127.4 (СН), 128.2 (2CH), 132.2, 134.8,

143.1, 146.9, 150.3, 152.7, 167.0 (СО). Найдено, %:

Гидразид

[4-бензил-5-(5-метилбензофу-

С 64.59; Н 5.08; N 10.57. C₂₂H₂₁N₃O₃S. Вычислено,

ран-2-ил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]-

%: С 64.84; Н 5.20; N 10.68.

уксусной кислоты (3d). Выход 0.24 г

(61%),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020

1930

ОВСЕПЯН и др.

т.пл. 194-195°С, R_f 0.69. ИК спектр, ν, см^-1: 3327

11.42 с (1Н, NН). Найдено, %: С 59.72; Н 3.69; N

с, 3185 ш (NН, NН₂), 1670 с (C=O), 1551 c (NН).

12.87. C₂₃H₁₉N₅O₄S. Вычислено, %: С 59.98; Н

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.46 с (3Н, СН₃), 3.89

3.94; N 13.20.

с (2Н, SСН₂), 4.11 уш.с (2Н, NН₂), 5.55 с (2Н,

Пиридин-3-илметилен-Е-гидразид

(5-бен-

NСН₂), 7.11-7.42 м (9Н_аром), 9.31 уш.с (1Н, NН).

зофуран-2-ил-4-фенил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил-

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 20.7 (CH₃), 34.9 (SCH₂),

сульфанил)уксусной кислоты (4с). Выход 0.42 г

47.8 (NCH₂), 104.4, 106.9 (CH), 110.4 (СН), 121.0

(92%), т.пл. 226-228°С, R_f 0.69. ИК спектр, ν, см^-1:

(CH), 126.2 (2CH), 126.4 (CH), 127.0, 127.3 (СН),

3259 с, 3052 ш (NH), 1699 с (C=O), 1553 ос (NН).

128.3 (2CH), 132.2, 135.0, 143.2, 146.9, 151.1, 152.7,

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.11 с (2Н, SСН₂), 6.52

165.7 (СО). Найдено, %: С 60.89; Н 4.67; N 17.51.

д (1Н, =СН, J 0.8 Гц), 7.16-7.43 м (4Н_аром), 7.47-

C₂₀H₁₉N₅O₂S. Вычислено, %: С 61.05; Н 4.86; N

7.55 м (3Н_аром), 7.61-7.67 м (3Н_аром), 8.02-8.08 м

17.80.

(2Н_аром), 8.49-8.53 м (1Н, Py), 8.75-8.77 м (1Н, Py),

N¹-Замещенные метилен-Е-гидразиды 1,2,4-

11.75 уш.с (1Н, NН). Найдено, %: С 63.23; Н 3.71;

триазол-3-илсульфанилуксусных кислот

4a-j

N 18.17. C₂₄H₁₈N₆O₂S. Вычислено, %: С 63.42; Н

(общая методика). Смесь 1 ммоль гидразида 3a-d

3.99; N 18.49.

и 1 ммоль соответствующего альдегида в 20 мл

Бензо[1,3]диоксол-5-илметилен-E-гидра-

этанола при перемешивании кипятили в течение

зид

(5-бензофуран-2-ил-4-фенил-4Н-[1,2,4]три-

2-4 ч. По охлаждении выпавший осадок отфиль-

азол-3-илсульфанил)уксусной кислоты

(4d).

тровывали и перекристаллизовывали из этанола.

0.71. ИК

Выход 0.40 г (81%), т.пл. 189-191°С, R_f

Пиридин-3-илметилен-Е-гидразид

(4-ал-

спектр, ν, см^-1: 3171 ш, 3081 ш (NH), 1674 ос

лил-5-бензофуран-2-ил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил-

(C=O), 1568 сл (NН). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.46

сульфанил)уксусной кислоты (4а). Выход 0.40 г

с (2Н, SСН₂), 6.00 с (2Н, ОСН₂), 6.81 д (1Н_аром, J

(95%), т.пл. 189-191°С, R_f 0.64. ИК спектр, ν, см^-1:

8.0 Гц), 7.04 д.д (1Н_аром, J 8.0, 1.6 Гц), 7.16-7.32 м

3176 с, 3080 ш (NH), 1675 с (C=O), 1587 с (NН).

(4Н_аром), 7.38-7.42 м (1Н_аром), 7.46-7.54 м (3Н_аром),

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.47 с (2Н, SСН₂), 5.01

7.61-7.68 м (3Н_аром), 7.50 с (1Н, N=СН), 11.46 с

д.т (2Н, NСН₂, J 5.1, 1.6 Гц), 5.10 д.к (1Н, =СН₂,

(1Н, NН). Найдено, %: С 62.49; Н 3.61; N 13.81.

J 17.1, 1.6 Гц), 5.25 д.к (1Н, =СН₂, J 10.3, 1.6 Гц),

C₂₆H₁₉N₅O₄S. Вычислено, %: С 62.76; Н 3.84; N

6.04 д.д.т (1Н, =СН, J 17.1, 10.3, 5.1 Гц), 7.25-7.42

14.07.

м (4Н_аром), 7.54-7.58 м (1Н, Py), 7.66-7.70 м (1Н,

Индол-3-илметилен-Е-гидразид

(5-бензо-

Py), 8.00-8.05 м (2Н_аром), 8.48 д.д (1Н, Py, J 4.7,

фуран-2-ил-4-фенил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил-

1.5 Гц), 8.74 д (1Н, Py, J 1.9 Гц), 11.74 уш.с

(1Н, NН). Найдено, %: С 60.38; Н 4.27; N 20.31.

сульфанил)уксусной кислоты (4е). Выход 0.26 г

(53%), т.пл. 146-148°С, R_f 0.62. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

C₂₁H₁₈N₆O₂S. Вычислено, %: С 60.27; Н 4.33; N

20.09.

м.д.: 4.56 с (2Н, SСН₂), 6.52 с (1Н, =СН), 7.07-7.67

м (13Н_аром), 8.10-8.24 м (2H, Н_аром + N=СН), 11.21

Бензо[1,3]диоксол-5-илметилен-Е-гидра-

с (1Н, NН), 11.30 уш.с (1Н, NН). Найдено, %: С

зид

(4-аллил-5-бензофуран-2-ил-4Н-[1,2,4]три-

65.71; Н 3.67; N 16.85. C₂₇H₂₀N₆O₂S. Вычислено,

азол-3-илсульфанил)уксусной кислоты

(4b).

%: С 65.83; Н 4.09; N 17.06.

Выход 0.42 г (91%), т.пл. 183-185°С, R_f 0.68. ИК

спектр, ν, см^-1: 3195 с, 3084 ш (NH), 1677 с (C=O),

Пиридин-3-илметилен-Е-гидразид

(5-бен-

1596 сл (NН). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 4.41 с (2Н,

зофуран-2-ил-4-циклогексил-4Н-[1,2,4]три-

SСН₂), 5.01 д.т (2Н, NСН₂, J 5.1, 1.6 Гц), 5.10 д.к

азол-3-илсульфанил)уксусной кислоты

(4f).

(1Н, =СН₂, J 17.1, 1.6 Гц), 5.25 д.к (1Н, =СН₂, J

Выход 0.27 г (59%), т.пл. 220-223°С, R_f 0.69. ИК

10.3, 1.6 Гц), 5.96 с (2Н, ОСН₂), 6.00 с (2Н, ОСН₂),

спектр, ν, см^-1: 3185 ш, 3061 сл (NH), 1679 ос

6.04 д.д.т (1Н, =СН, J 17.1, 10.3, 5.1 Гц), 6.75-6.81

(C=O), 1578 с (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.20-

м (1Н_аром), 7.01 д.д (1Н_аром, J 8.1, 1.6 Гц), 7.18 д

1.52 м (3Н, СН₂), 1.68-1.80 м (1Н, СН₂), 1.89-2.22

(1Н_аром, J 1.6 Гц), 7.24-7.39 м (3Н_аром), 7.54-7.58 м

м (3Н, СН₂), 2.08-2.24 м (3Н, СН₂), 4.42-4.53 м

(1Н_аром), 7.65-7.69 м (1Н_аром), 7.87 с (1Н, =NСН),

(1Н, NСН), 4.56 с (2Н, SСН₂), 7.27-7.42 м (4Н_аром),

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020

ГИБРИДНЫЕ ГИДР

АЗОНЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБАЛЬДЕГИДОВ

1931

7.56-7.59 м (1Н, Py), 7.69-7.73 м (1Н, Py), 8.03-

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.44 с (3Н, СН₃), 4.55 с (2Н, SСН₂),

8.08 м (2Н_аром), 8.50-8.53 м (1Н, Py), 8.75-8.80 м

5.59 с (2Н, NСН₂), 7.05-7.44 м (12Н_аром), 7.53-7.63

(1Н, Py), 11.78 уш.с (1Н, NН). Найдено, %: С 62.79;

м (1Н_аром), 8.07-8.25 м (2Н_аром), 11.21 с (1Н, NН),

Н 5.63; N 18.44. C₂₄H₂₄N₆O₂S. Вычислено, %: С

11.29 уш.с (1Н, NН). Найдено, %: С 66.59; Н 4.37;

62.58; 5.25; N 18.24.

N 15.89. C₂₉H₂₄N₆O₂S. Вычислено, %: С 66.90;

4.65; N 16.14.

Бензо[1,3]диоксол-5-илметилен-Е-гидразид

(5-бензофуран-2-ил-4-циклогексил-4Н-[1,2,4]-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

триазол-3-илсульфанил)уксусной кислоты (4g).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-

Выход 0.30 г (60%), т.пл. 221-223°С, R_f 0.66. ИК

тересов.

спектр, ν, см^-1: 3292 с, 3045 сл (NH), 1674 ос (C=O),

1509 с (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18-1.52 м

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(3Н, СН₂), 1.69-1.78 м (1Н, СН₂), 1.88-2.03 м (3Н,

Fan Y.-L., Ke X., Liu M. J. Heterocycl. Chem. 2018,

СН₂), 2.09-2.24 м (3Н, СН₂), 4.42-4.52 м (1Н, NСН),

55, 791-802. doi 10.1002/jhet.3112

4.53 с (2Н, SСН₂), 6.00 с (2Н, ОСН₂), 6.21 д (1Н_аром,

Gupta M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 4919-

J 8.0 Гц), 7.05 д.д (1Н_аром, J 8.0, 1.5 Гц), 7.22-7.42 м

4923. doi 10.1016/j.bmcl.2011.06.007

(4Н_аром), 7.55-7.59 м (1Н_аром), 7.69-7.72 м (1Н_аром),

Amir M., Ahsan I., Akhter W., Khan S.A., Ali I. Indian

7.90 с (1Н, NСН), 11.49 с (1Н, NН). Найдено, %: С

J. Chem. B. 2011, 50, 207-213.

62.47; Н 4.27; N 13.67. C₂₆H₂₅N₅O₄S. Вычислено,

Umashankara M., Macfadden K., Zentner I., Schön A.,

%: С 62.01; Н 5.00; N 13.91.

Rajagopal S., Tuzer F., Kuriakose S.A., Contarino M.,

Пиридин-3-илметилен-Е-гидразид

[4-бен-

Lalonde J., Freire E., Chaiken I. Chem. Med. Chem.

зил-5-(5-метилбензофуран-2-ил)-4Н-[1,2,4]три-

2010, 5, 1871-1879. doi 10.1002/cmdc.201000222

азол-3-илсульфанил]уксусной кислоты

(4h).

Du X., Lizarzaburu M., Turcotte S., Lee T., Green-

Выход 0.41 г (85%), т.пл. 215-217°С, R_f 0.69. ИК

berg J., Shan B., Fan P., Ling Y., Medina J.C.,

спектр, ν, см^-1: 3181 ш, 3045 сл (NH), 1686 ос

House J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 3774-

(C=O), 1579 ос (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.44

3779. doi 10.1016/j.bmcl.2011.04.053

с (3Н, СН₃), 4.46 с (2Н, SСН₂), 5.59 с (2Н, NСН₂),

Овсепян Т.Р., Диланян С.В, Минасян Н.С., Ар-

7.11-7.41 м (10Н_аром), 7.99-8.05 м (2Н_аром), 8.46-

сенян Ф.Г., Нерсесян Л.Э., Агаронян А.С., Да-

ниелян И.С. ЖОХ. 2018, 88, 1098-1104. [Hovse-

8.53 м (1Н, Py), 8.73-8.79 м (1Н, Py), 11.75 уш.с

pyan T.R., Dilanyan S.V., Minasyan N.S., Arse-

(1Н, NН). Найдено, %: С 64.37; Н 4.46; N 17.58.

nyan F.H., Nersesyan L.E., Aharonyan A.S., Danie-

C₂₆H₂₂N₆O₂S. Вычислено, %: С 64.71; 4.60; N 17.42.

lyan I.S. Russ. J. Gen. Chem. 2018, 88, 1390-1396.]

Бензо[d][1,3]диоксол-5-илметилен-Е-ги-

doi 10.1134/S1070363218070071

дразид

[4-бензил-5-(5-метилбензофуран-2-ил)-

Овсепян Т.Р., Диланян С.В, Арсенян Ф.Г., Мура-

4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил]уксусной

дян Р.Е., Минасян Н.С., Мелик-Оганджанян Р.Г.

кислоты (4i). Выход 0.48 г (91%), т.пл. 240-243°С,

Хим.-фарм. ж. 2018, 52, 18-21. [Hovsepyan T.R.,

R_f 0.67. ИК спектр, ν, см^-1: 3295 ш, 3062 сл (NH),

Dilanyan S.V., Arsenyan F.H., Muradyan R.E., Mina-

1667 ос (C=O), 1561 с (NH). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

syan N.S., Melik-Ohanjanyan R.G. Pharm Chem. J.

2018, 52, 22-25.] doi 10.1007/S11094-018-1830-5

м.д.: 2.44 с (3Н, СН₃), 4.42 с (2Н, SСН₂), 5.59 с (2Н,

NСН₂), 5.98 с (2Н, ОСН₂), 6.76-6.82 м (1Н_аром),

Акопян М.Р., Овсепян Т.Р., Нерсесян Л.Э., Агаро-

7.00-7.43 м (11Н_аром), 7.87 с (1Н, NСН), 11.44 с

нян А.С., Даниелян И.С., Пароникян Р.В., Мина-

сян Н.С. ЖОХ. 2017, 87, 782-787. [Hakobyan M.R.,

(1Н, NН). Найдено, %: С 63.72; Н 4.23; N 13.11.

Hovsepyan T.R., Nersesyan L.E., Aharonyan A.S.,

C₂₈H₂₃N₅O₄S. Вычислено, %: С 63.98; 4.41; N

Danielyan I.S., Paronikyan R.Y., Minasyan N.S.

13.32.

Russ. J. Gen. Chem. 2017, 87, 973-978.] doi 10.1034/

Индол-3-илметилен-Е-гидразид

[4-бензил-

S1070363217050140

5-(5-метилбензофуран-2-ил)-4Н-[1,2,4]триа-

Verna G., Marella A., Shaquiquzzaman M., Akhtar M.,

зол-3-илсульфанил]уксусной кислоты (4j). Вы-

Ali M.R., Alam M.M. J. Pharmacy BioAllied Sci.

ход 0.28 г (54%), т.пл. 183-186°С, R_f 0.63. Спектр

2014, 6, 69-80. doi 10.4103/0975-7406.129170

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020

1932

ОВСЕПЯН и др.

10. Bhardwaj B., Jain S.C. Der Pharma Chem. 2014, 6,

16. Долгов А.А., Овчинникова П.П., Филоненко Е.В.

272-278.

Bull. Med. Internet Conferences. 2017, 7, 1086-1089.

11. Калдрикян М.А., Мелик-Оганджанян Р.Г., Арсе-

17. Howell P.M. Jr, Liu Z., Khong H.T. Pharmaceuticals.

нян Ф.Г. Хим.-фарм. ж. 2013, 47, 13-16. [Kaldri-

2010, 3, 2022-2044. doi 10.3390/Ph3072022

kyan M.A., Melik-Ohanjanyan R.G., Arsenyan F.H.

Farm. Chem. J. 2013, 47, 191-194.] doi 10.1007/

18. Vanyushin B.F., Masin A.N., Vasiliev V.R. Biochim.

S11094-013-0924-3

Biophys. Acta. 1973, 299, 397-403. doi 10.1016/0005-

12. Aguirre G., Boiani L., Cerecetto H., Fernandez M.,

2787(73)90264-5

Gonzales M., Denicola A., Otero L., Gambino D.,

Rigol C., Olea-Azar C., Faundez M. Bioorg. Med. Chem.

19. Овсепян Т.Р., Акопян М.Р., Мурадян Р.Е., Нерсе-

2004, 12, 4885-4893. doi 10.1016/j.bmC.2004.07.003

сян Л.Э., Агаронян А.С., Даниелян И.С., Мина-

13. Bazgir A. J. Chem. Res. 2006, 1-2, 1-2. doi 10.3184/

сян Н.С. ЖОХ. 2019, 89, 534-541. [Hovsepyan T.R.,

030823406776331052

Hakobyan M.R., Muradyan R.E., Nersesyan L.E.,

14. Yuye Y. Asian J. Chem. 2007, 19, 2476-2478.

Aharonyan A.S., Danielyan I.S., Minasyan N.S. Russ.

15. Wang H., Sun L., Li X., Duan J., Pei W. Synth.

J. Gen. Chem. 2019, 89, 673-679.] doi 10.1134/

Commun.

2011,

41,

3223-3227. doi

10.1080/

00397911.2010.517612

S1070363219040066

1,2,4-Triazole-Based Hybrid Hydrazones of Some Heterocyclic

Aldehydes and Their Influence on the Level

of DNA Methylation

T. R. Hovsepyan*, М. R. Hakobyan, R. E. Muradyan, L. E. Nersesyan, A. S. Aharonyan,

I. S. Danielyan, N. S. Minasyan, and А. А. Harutyunyan**

Scientific and Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry, National Academy of Sciences of Armenia,

0014, Republic of Armenia, Yerevan, pr. Azatutyan 26

e-mail: *tag.hovsepyan@mail.ru; **harutyunyan.arthur@yahoo.com

Received December 25, 2020; revised October 20, 2020; accepted October 21, 2020

Hybridization is emerged as a promising strategy in the discovery of new drugs. In the present investigationa

series of new hybrid hydrazones (azometines) of farmacologicaly active heterocyclic aldehydes were synthe-

sized on the basic of 1,2,4-triazole bearing benzofuran and 5-methylbenzofuran moiety, and characterized by

analytical and spectral (IR, NMR ¹H, ¹³C) data. The newly synthesized compounds were evaluated for their

in vitro influence on the level of DNA methylation. It has been found that some of tested compounds showed

significant inhibitory activity.

Keywords: benzofuran, hybrid, hydrazone, inhibitor, DNA methylation, 1,2,4-triazole

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020