ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 12, с. 1933-1938
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
УДК 547.811 + 547.826.1
СИНТЕЗ МАКРОГЕТЕРОЦИКЛОВ
СО СЛОЖНОЭФИРНЫМИ
И ДИГИДРАЗИДНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ
2,6-ПИРИДИНДИКАРБОНОВОЙ И АДИПИНОВОЙ
КИСЛОТ ИЗ ТЕТРАГИДРОПИРАНА
© 2020 г. В. А. Выдрина, К. С. Денисова, М. П. Яковлева*, Е. М. Вырыпаев,
А. Г. Толстиков, Г. Ю. Ишмуратов
ФГБУН «Уфимский Институт химии Уфимского федерального исследовательского центра РАН»,
450054, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, пр. Октября 71
*е-mail: insect@anrb.ru
Поступила в редакцию 08 октября 2020 г.
После доработки 12 октября 2020 г.
Принята к публикации 14 октября 2020 г.
Из доступного нефтехимического продукта тетрагидропирана разработаны эффективные синтезы трех
потенциально полезных макрогетероциклов со сложноэфирными и дигидразидными фрагментами
2,6-пиридиндикарбоновой и адипиновой кислот через промежуточный 8-гидроксиоктан-2-он с исполь-
зованием на ключевых стадиях [2+1]-взаимодействия последнего с дихлорангидридами вышеназванных
дикарбоновых кислот и [1+1]-конденсации образующихся α,ω-дикетодиэфиров с дигидразидами тех же
дикислот. Структура полученных соединений подтверждена с помощью ИК- и ЯМР-спектроскопии и
хромато-масс спектрометрии.
Ключевые слова: тетрагидропиран, 8-гидроксиоктан-2-он, макрогетероциклы со сложноэфирными и ди-
гидразидными фрагментами 2,6-пиридиндикарбоновой и адипиновой кислот, [2+1]- и [1+1]-конденсации.
DOI: 10.31857/S0514749220120150
Известно [1, 2], что введение в макроциклы
образованием 29-членного макрогетероцикла (5),
фрагмента
2,6-пиридиндикарбоновой кислоты
содержащего пиридиновое кольцо, дигидразидные
способствует проявлению широкого спектра фар-
функции и две сложноэфирные группы (схема 1).
макологической активности (антибактериальной,
В продолжение этих исследований выполнена
противовоспалительной, антикоагулянтной, про-
[2+1]-конденсация ключевого гидроксикетона (2)
тивоопухолевой) и комплексообразующих свойств.
с дихлорангидридом
2,6-пиридиндикарбоновой
Ранее нами сообщалось [2] о [2+1]-взаимо-
кислоты с получением симметричного α,ω-дикето-
действии доступного из тетрагидропирана (1) [3]
диэфира (7). При последующем [1+1]-взаимодей-
кетоспирта (2) с дихлорангидридом адипиновой
ствии с пиридин-2,6-дикарбодигидразидом (4) при
кислоты и последующей [1+1]-конденсации про-
комнатной температуре в системе диоксан-вода в
межуточного α,ω-дикетодиэфира (3) с дигидра-
условиях высокого разбавления образуется целе-
зидом 2,6-пиридиндикарбоновой кислоты (4) с
вой макрогетероцикл (8), содержащий фрагменты
1933
1934
ВЫДРИНА и др.
Схема 1.
O
O
O
O (CH2)4
O
a
b
OH
O
1
2
O
O
3
O
O
O (CH2)4
O
H
H
N
N
N
N
N
O
O
4
a, условия из [3]; b, условия из [2].
диэфира и дигидразида 2,6-пиридиндикарбоновой
следовательно промывали 5%-ной HCl (3×15 мл)
кислоты с хорошим выходом. При [1+1]-цикло-
и насыщенным раствором NaCl (3×15 мл), сушили
конденсации дикетона (7) с дигидразидом адипи-
MgSO4 и упаривали. Остаток хроматографирова-
новой кислоты был получен макроцикл (9) с выхо-
ли (SiO2, петролейный эфир-Et2O, 5:1), получили
дом 63% (схема 2).
3.60 г (85%) дикетодиэфира (7), густое масло, Rf
0.32 (петролейный эфир-Et2O, 1:2) . ИК спектр, ν,
Взаимодействием дикетодиэфира (3) с диги-
см-1: 1584 (Ar), 1706 (С=О), 1735 (О=С-О). Спектр
дразидом адипиновой получили макроцикл (10) -
ЯМР 1Н (СDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.18-1.90 м (16Н,
гомолог макролида с гидразидными фрагментами
H-2'-H-5'), 2.12 c (6H, H-8'), 2.45 т (4H, H-6', J 7.2),
(11), проявившего значительную in vitro и in vivo
4.40 т (4H, H-1', J 6.6), 8.00 т (1Н, H-4, J 7.7), 8.25
активность по отношению к музейным и полевым
д (2Н, H-3, H-5, J 7.7). Спектр ЯМР 13С (CDCl3),
штаммам патогенных микроорганизмов (золоти-
δ, м.д.: 23.53 т (С-3'), 25.64 т (С-5'), 28.31 т (С-2'),
стый стафилококк, кишечная и синегнойная па-
28.68 т (С-4'), 29.83 т (С-8'), 43.49 т (С-6'), 66.08 т
лочка) (схема 3) [4].
(С-1'), 127.69 д (С-4), 138.13 д (С-3, С-5), 148.53
Строение синтезированных макрогетероци-
(С-2, С-6), 164.52 (С-2-СО2, С-6-СО2),
209.01
клов 8-10 установлено методами спектроскопии
(C-7'). Масс-спектр (APCI, 20 эВ), m/z (Iотн, %): 420
ИК, ЯМР 1Н и 13С и хромато-масс-спектрометрии,
(100.0) [M + H]+, 442 (33.5) [М + Na]+, 458 (25.0)
химическая чистота (94-95%) определена ВЭЖХ.
[М + K]+. Найдено, %: С 64.88; Н 8.01; N 4.31.
C23H33NO6. Вычислено, %: С 64.85; Н 7.93; N 4.34.
Бис(7'-оксооктил)пиридин-2,6-дикарбок-
M 419.51.
силат (7). К перемешиваемому раствору 3.00 г
(20.6 ммоль) гидроксикетона (2) [3] в 2 мл абс. три-
Общая методика получения макроцик-
этиламина прибавляли раствор 2.10 г (10.3 ммоль)
лических дигидразидов 8, 9. К 0.50 г (1.20 ммоль)
хлорангидрида пиридиндикарбоновой кислоты,
дикетона 7 в 10.5 мл перегнанного диоксана при
полученного согласно [5], в 20 мл абс. диэтилово-
интенсивном перемешивании медленно прибавля-
го эфира. Через 48 ч (контроль ТСХ) реакционную
ли
1.20 ммоль дигидразида
2,6-пиридинди-
смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, по-
карбоновой (4) [2] или адипиновой [7] кислот в
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020
СИНТЕЗ МАКРОГЕТЕРОЦИКЛОВ
1935
Схема 2.
1
O
2
O
O
O
N
a
N
b
2
O
O
O
O
H
H
14
N
N
O
O
N
N
N
O
O
7
8
c
O
O
N
O
O
H
H
N
(CH
2)4
N
N
N
O
O
9
a,
Cl
Cl
, Et3N, CH2Cl2, 90%; b,
H2NHN
NHNH2
, 1,4-диоксан -H2O, 65%;
N
N
O
O
O
O
6
4
c, H2NНNOC(CH2)4CONНNH2, 1,4-диоксан-H2O, 68%.
2.1 мл H2O. Перемешивали до полного расходова-
лученному остатку при перемешивании добавляли
ния исходного α,ω-дикетона (48 ч, контроль ТСХ),
последовательно 2 мл сухого CH2Cl2 и 10 мл
упаривали при пониженном давлении. Остаток
гексана, выдерживали до разделения слоев,
растворяли в 30 мл CH2Cl2, промывали водой
верхний из которых декантировали. Остаток
(3×5 мл), сушили MgSO4 и упаривали. К по-
промывали 5 мл гексана и упаривали в вакууме.
Схема 3.
O
O
O
O
O (CH2)4
O
O (CH2)4 O
b
a
3
H
H
H
H
N (CH
N
N (CH
N
2)3
2)4
N
N
N
N
O
O
O
O
11
10
a, H2NНNOC(CH2)4CONНNH2, 1,4-диоксан-H2O, 70%; b, условия из [4].
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020
1936
ВЫДРИНА и др.
5,23-Диметил-2,13,15,26-тетраоксо-12,16-
15,26-Диметил-2,7,18,23-тетраоксо-1,8-ди-
диокса-3,4,24,25-тетрааза-1,14(2,6)-дипири-
окса-16,17,24,25-тетраазациклодотриаконта-
динациклогексакоза-4,23-диенафан (8). Выдели-
15,25-диен (10). К 0.50 г (1.30 ммоль) дикетона (3)
ли 0.45 г (65%), густое масло, Rf 0.02 (хлороформ).
[3] в 11.5 мл перегнанного диоксана при интенсив-
ИК спектр, ν, см-1: 3343 (NH), 1735 (O=С-О), 1683
ном перемешивании медленно прибавляли 0.23 г
(СОNH), 1634 (С=N), 1590 (Ar). Спектр ЯМР 1Н
(1.30 ммоль) дигидразида адипиновой кислоты в
(СDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.31-1.42 м (8Н, H-8, H-9,
2.3 мл H2O. Перемешивали до полной конверсии
H-19, H-20), 1.60-1.68 м (4Н, H-7, H-21), 2.18 с
исходного α,ω-дикетона (7) (48 ч, контроль ТСХ),
(6Н, СН3-5, СН3-23), 2.28-2.32 м (4Н, H-10, H-18),
упаривали при пониженном давлении. Остаток
2.42 т (4Н, H-6, H-22, J 6.8), 4.07 т (4Н, H-11, H-17,
растворяли в 30 мл CH2Cl2, промывали водой
J 6.7), 8.06 т (1Н, Н-144, J 7.7), 8.11 т (1Н, Н-14, J
(3×5 мл), сушили MgSO4 и упаривали. К полу-
7.6), 8.25 д (2Н, Н-143, Н-145, J 7.7), 8.47 д (2Н,
ченному остатку при перемешивании добавляли
Н-13, Н-15, J 7.6), 10.20 уш.с (2H, NH). Спектр
последовательно 2 мл сухого CH2Cl2 и 10 мл гек-
ЯМР 13С (75 МГц, СDCl3), δ, м.д.: 15.27 к (СН3-5,
сана, выдерживали до разделения слоев, верхний
СН3-23), 23.58 т (С-9, С-19), 25.68 т (С-7, С-21),
из которых декантировали. Остаток промывали
28.38 т (С-8, С-20), 39.10 т (С-10, С-18), 43.54 т (С-
5 мл гексана и упаривали в вакууме. Остаток пе-
6, С-22), 64.37 т (С-11, С-17), 126.02 д (С-13, С-15),
рекристаллизовывали из смеси (1:1) хлороформа
136.29 д (С-144), 127.73 д (С-143, С-145), 139.36 д
и петролейного эфира, выход 0.48 г (70%), твер-
(С-14), 148.57 (С-142, С-146), 148.55 (С-12, С-16),
дое вещество, т.пл. 89-90°С, Rf 0.03 (хлороформ).
158.97 (С-5, C-23), 164.57 (С-2, С-26), 164.89 (С-
ИК спектр, ν, см-1: 1030 (С-О-С), 1639 (С=N),
13, С-15). Масс-спектр (APCI, 20 эВ), m/z (Iотн, %):
1683 (СОNH), 1735 (О=С-О), 3392 (NH). Спектр
579 (4.4) [M + H]+, 601 (100) [M + Na]+, 659 (24.0)
ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.25-1.40 м (8Н,
[M + 2(CH3CN)]+; (Scan-): 577 (24.8) [M - H]-.
H-10, H-11, H-30, H-31), 1.42-1.70 м (16Н, Н-4,
Найдено, %: С 62.25; Н 6.67; N 14.55. C30H38N6O6.
Н-5, Н-12, Н-13, Н-20, Н-21, Н-28, Н-29), 1.78 с
Вычислено, %: С 62.27; Н 6.62; N 14.52. M 578.66.
(6Н, СН3-15, СН3-26), 2.00-2.30 м (6Н, Н-3, Н-6,
Н-19, Н-22), 2.60 т (4Н, Н-14, Н-27, J 6.8), 4.00 т
10,21-Диметил-2,13,18,29-тетраоксо-3,28-
(4Н, Н-9, H-32, J 6.6), 8.80 уш.с (2H, 2NH). Спектр
диокса-11,12,19,20-тетрааза-1(2,6)-пиридина-
ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 15.08 к (СН3-15, СН3-26),
циклононакоза-10,20-диенафан
(9). Выделили
23.53 т (С-20, С-21), 23.59 т (С-4, С-5), 24.75 т (С-
0.45 г (68%), густое масло, Rf 0.02 (хлороформ).
13, С-28), 25.92 т (С-11, С-30), 28.09 т (С-12, С-29),
ИК спектр, ν, см-1: 1030 (С-О-С), 1639 (С=N),
28.72 т (С-19, С-22), 34.33 т (С-10, С-31), 38.69 т
1683 (СОNH), 1735 (О=С-О), 3392 (NH). Спектр
(С-3, С-6), 43.50 т (С-14, С-27), 64.21 т (С-9, С-32),
ЯМР 1Н (СDCl3), δ, м.д., (J, Гц): 1.35-1.45 м (8Н,
152.10 (С-15, C-26), 164.90 (С-18, С-23), 173.60
H-6, H-7, H-24, H-25), 1.48-1.70 м (8Н, Н-8, Н-15,
(С-2, С-7). Масс-спектр (APCI, 20 эВ), m/z (Iотн,
Н-16, Н-23), 1.76 с (6Н, СН3-10, СН3-21), 2.20 т
%): (Scan+): 537 (5.0) [M + H]+, 559 (36.5) [M +
(4Н, Н-14, Н-17, J 7.2), 2.58 т (4Н, Н-9, Н-22, J 6.8),
Na]+; (Scan-): 535 (26.0) [M - H]-. Найдено, %: С
4.10 т (4Н, Н-4, H-27, J 6.6), 8.10 т (1Н, Н-14, J 7.6),
62.65; Н 9.03; N 10.47. C28H48N4O6. Вычислено, %:
8.27 д (2Н, Н-13, Н-15, J 7.6), 8.70 уш.с (2H, 2NH).
С 62.66; Н 9.01; N 10.44. M 536.70.
Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 15.10 к (СН3-10,
СН3-21), 23.60 т (С-6, С-25), 24.00 т (С-15, С-16),
ИК спектры записывали на приборе IR-
25.63 т (С-8, С-23), 28.40 т (С-7, С-24), 28.80 т
Prestige-21 (Fourier Transform Spectrophotometer -
(С-14, С-17), 38.80 т (С-5, С-26), 43.61 т (С-9, С-22),
Shimadzu) в тонком слое. Спектры ЯМР реги-
64.40 т (С-4, С-27), 127.00 д (С-13, С-15), 139.20
стрировали на спектрометре Bruker AM-300 [ра-
д (С-14), 148.50 (С-12, С-16), 150.80 (С-10, C-21),
бочая частота 300.13 (1Н) и 75.47 (13С) МГц] в
164.90 (С-2, С-29), 173.60 (С-13, С-18). Масс-
растворах CDCl3. Элементарные анализы были
спектр (APCI, 20 эВ), m/z (Iотн, %): 558 (100.0)
проведены на EUROEA 3000 CHNS-анализаторе.
[M + H]+, 556 (78.0) [М - Н]+. Найдено, %: С 62.45;
Анализы ВЭЖХ выполнены на жидкостном хро-
Н 7.83; N 12.54. C29H43N5O6. Вычислено, %: С
матографе Shimadzu LC-20AD с диодноматрич-
62.46; Н 7.77; N 12.56. M 557.68.
ным детектором SPD-M20A (Shimadzu, Япония) с
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020
СИНТЕЗ МАКРОГЕТЕРОЦИКЛОВ
1937
использованием колонки Phenomenex 250×4.6 мм
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
(сорбент - Luna С18 c диаметром частиц 5 мкм).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-
В качестве подвижной фазы применялся элюент
тересов.
(вода-ацетонитрил, 95:5) со скоростью потока
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 мл/мин. Аналитическая длина волны 215 нм.
1.
Gao M.Z., Reibenspies L.H., Zingaro R.A., Wang B.,
Контроль ТСХ осуществляли на SiO2 марки Sorbfil
Xu Z.L. J. Heterocycl. Chem. 2004, 41, 899-908. doi
(Россия). Анализ масс-спектра проведен на прибо-
10.1002/jhet.5570410609
ре LCMS 2010 EV фирмы Shimadzu (шприцевой
2.
Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шутова М.А., Яу-
ввод, раствор образца в ацетонитриле при расходе
басаров Н.Р., Муслухов Р.Р., Вырыпаев Е.М., Тол-
100 мкл/мин) в режимах регистрации положи-
стиков А.Г. Макрогетероциклы. 2014, 7, 321-324.
тельных и отрицательных ионов методом APCI.
doi 10.6060/mhc140374y
Температура интерфейса 250°C, CDL 230°C, на-
3.
Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П.,
гревателя 200°C, поток газа-небулайзера (осушен-
Шаханова О.О., Муслухов Р.Р., Толстиков А.Г. ЖОрХ.
ный азот) 1.5 л/мин. Чистоту выделенных соеди-
2011, 47, 1392-1400. [Ishmuratov G.Yu., Mingalee-
va G.R., Yakovleva M.P., Shakhanova O.O., Muslu-
нений проверяли и отслеживали ход реакций с
khov R.R., Tolstikov A.G. Russ. J. Org. Chem. 2011,
помощью ТСХ на пластинах Sorbfil ПТСХ-АФ-А,
47, 1416-1425.] doi 10.1134/S1070428011090260
используя в качестве элюентов смесь петролейный
4.
Ишмуратов Г.Ю., Исмагилова А.Ф., Мингалее-
эфир-диэтиловый эфир (5:1) либо хлороформ;
ва Г.Р., Чудов И.В., Яковлева М.П., Муслухов Р.Р.,
пятна были визуализированы обработкой парами
Кашипов Р.Н., Толстиков А.Г. Бутлеровские сообщ.
йода.
2009, 16, 21-25.
5.
Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Денисова К.С.,
ВЫВОДЫ
Яковлева М.П., Газетдинов Р.Р., Вырыпаев Е.М.,
Таким образом, в данной статье расширен син-
Толстиков А.Г. ХПС.
2017,
53-55.
[Ishmura-
тетический потенциал доступного нефтехимиче-
tov G.Yu., Vydrina V.A., Denisova K.S., Yakovle-
va M.P., Gazetdinov R.R., Vyrypaev E.M., Tolsti-
ского продукта тетрагидропирана в направлен-
kov A.G. Chem. Nat. Compd. 2017, 53, 63-65.] doi
ном синтезе потенциально фармакологически ак-
10.1007/s10600-017-1912-8
тивных макрогетероциклов со сложноэфирными
6.
McKenzie B.M., Miller A.K., Wojtecki R.J., John-
функциями и гидразидными фрагментами 2,6-пи-
son J.C., Burke K.A., Tzeng K.A., Mather P.T., Ro-
ридиндикарбоновой и адипиновой кислот.
wan S.J. Tetrahedron. 2008, 64, 8488-8495. doi
10.1016/j.tet.2008.05.075
БЛАГОДАРНОСТИ
7.
Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в ор-
Спектры (ЯМР, ИК, ВЭЖХ, масс-спектры) по-
ганической химии. М.: Химия, 1968. [Organisch-
лучены на оборудовании ЦКП «Химия» УфИХ
chemische Experimentierkunst, Leipzig: Leipzig,
РАН.
1964.]
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020
1938
ВЫДРИНА и др.
Synthesis of Macroheterocycles with Ester and Dihydrazide
Fragments of 2,6-Pyridindicarboxylic and Adipic Acids
from Tetrahydropyran
V. A. Vydrina, K. S. Denisova, M. P. Yakovleva*, E. M. Vyrypaev,
A. G. Tolstikov, and G. Yu. Ishmuratov
Ufa Institute of Chemistry - a Separate Structural Division of the Federal Research Centre, Russian Academy of Sciences,
450054, Russia, Republic of Bashkortostan, Ufa, pr. Oktyabrya 71
*e-mail: insect@anrb.ru
Received October 8, 2020; revised October 12, 2020; accepted October 14, 2020
From the available petrochemical product tetrahydropyran, effective syntheses of three potentially useful
macroheterocycles with ester and dihydrazide fragments of 2,6-pyridinedicarboxylic and adipic acids have
been developed through the intermediate 8-hydroxyoctan-2-one using at key stages the [2+1]-interactions
with diacids’dichlorides and [1+1]-condensation of the resulting α,ω-diketodiesters with dihydrazides of the
same diacids. The structure of the obtained compounds was confirmed using IR and NMR spectroscopy and
chromatography-mass spectrometry.
Keywords: tetrahydropyran, 8-hydroxyoctan-2-one, macroheterocycles with ester and dihydrazide fragments
of 2,6-pyridinedicarboxylic and adipic acids, [2+1]- and [1+1]-condensations
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 12 2020
