ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 2, с. 264-268
УДК 547.831.738
СИНТЕЗ НОВЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА БАЗЕ
ЗАМЕЩЕННЫХ В БЕНЗОЛЬНОМ КОЛЬЦЕ
2-[(2-МЕТИЛХИНОЛИН-4-ИЛ)СУЛЬФАНИЛ]-
АЦЕТОГИДРАЗИДОВ
© 2020 г. И. Л. Алексанян*, Л. П. Амбарцумян
Ереванский государственный университет, 375025, Республика Армения, г. Ереван, ул. Алека Манукяна 1
*e-mail: ialeksanyan@ysu.am
Поступила в редакцию 28 августа 2019 г.
После доработки 17 декабря 2019 г.
Принята к публикации 17 декабря 2019 г.
Рассмотрены новые разработки в области химии производных хинолина, на базе замещенных в
бензольном кольце 2-[(2-метилхинолин-4-ил)сульфанил]ацетогидразидов синтезированы комбинирован-
ные гетероциклические системы оксадиазолов, диоксоизоиндолинов с хинолиновым каркасом и осно-
вания Шиффа.
Kлючевые слова: хинолин, ацетогидразид, гидразингидрат, карбогидразид, основания Шиффа, диоксо-
изоиндолин, сероуглерод, оксадиазол, фталевый ангидрид, замещенные бензальдегиды.
DOI: 10.31857/S0514749220020147
Хинолин и его комбинированные гетероцикли-
широкий интерес к соединениям, содержащим
ческие производные представляют собой важный
оксадиазольный каркас, благодаря их уникальной
класс соединений для разработки новых
химической структуре и широкому спектру биоло-
лекарственных средств на основании различных
гических свойств [9]. Гибриды обеих групп могут
тестов фармакологической активности [1]. С этой
представлять новые интересные гетероцикличес-
точки зрения уделяют повышенное внимание
кие системы с широким спектром фармакологи-
синтезу производных хинолина в качестве целевых
ческой активности [10, 11].
структур. Известны производные хинолинов, которые
обладают широким спектром биологической актив-
В настоящей работе нами синтезированы новые
ности: противоопухолевой, антибактериальной,
производные 1,3,4-оксадиазолов, 1,3-диоксоизоин-
антимикробной, противосудорожной, противовос-
долинов и производные оснований Шиффа на базе
палительной, сердечно-сосудистой и др. [2-8]. С
замещенных в бензольном кольце
2-[(2-метил-
другой стороны, в настоящее время появился
хинолин-4-ил)сульфанил]ацетогидразидов 1а-с.
Схема 1.
O
N
N
S
C
S
N
S
NH
HN
O
O
CS2/KOH
NH2
SH
S
R
R
R
N Me
N Me
N Me
1a-c
2a-c
R = H (a), 6-Me (b), 8-Me (c).
264
СИНТЕЗ НОВЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА БАЗЕ
265
Схема 2.
O
R'
S
N
N
H
H
O
C
R
N
Me
R'
3a-i
N(Me)2
O
O
S
N
S
C
O
N
(Me)2N
C
H
HN
H
NH2
R
R
O
N
Me
N Me
4a-c
O
O
1a-c
O
O
S
C
N
N
H
R
O
N Me
5a-c
R = H (a), 6-Me (b), 8-Me (c); R' = о-, м-, п-OH.
В продолжение синтеза биологически активных
преобразования на приборе Nicolet/FT-IR NEXUS
веществ [12] и для синтеза целевых гетарилхино-
(США). Ход реакции и чистоту полученных соеди-
линов
[13] проведена реакция замещенных в
нений контролировали методом ТСХ на пластинах
бензольном кольце карбогидразидов
1а-с с
AlUGRAM® XtraSIL G UV254 (Германия) (прояви-
сероуглеродом в присутствии KOH в этаноле с
тель - пары йода). Все реакции были проводены в
замыканием оксадиазолинового циклa с образова-
свежеперегнанных растворителях, а реактивы
нием соответствующих 5-[(2-метилхинолин-4-ил-
преобретаны через Merck KGaA, Дармштадт,
тио)метил]-1,3,4-оксадиазоло-2(3H)-тионов
2а-с
Германия и/или ее филиалы.
(схема 1).
Соединения
2а-с (общая методика). Смесь
Реакция исходных гидразидов 1а-с с замещен-
1 ммоль соединения 1а-с [13], 20 мл этанола, 0.8 мл
ными бензальдегидами в этаноле при кипячении
CS2 перемешивали при комнатной температуре
приводит к получению замещенных в бензольном
30 мин, затем добавили 0.014 г (2.5 ммоль) KOH и
кольце N'-(гидроксибензилиден)-2-(2-метилхино-
перемешивали при комнатной температуре еще
лин-4-илтио)ацетогидразидов
3а-с и N'-(4-диме-
30 мин, затем кипятили 10 ч. После охлаждения
тиламинобензилиден)-2-(2-метилхинолин-4-илтио)-
прибавляли 20 мл воды, отфильтровывали, фильт-
ацетогидразидов 4а-с. Кроме того, взаимодейст-
рат подкисляли до pH 4.5-5.0. Образовавшийся
вием 1а-с с фталевым ангидридом в диоксане при
осадок отфильтровывали, промывали водой и
кипячении пoлучены соответствующие N'-(1,3-
перекристаллизовывали из смеси этанол-вода.
диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(2-метилхинолин-4-ил-
5-[(2-Метилхинолин-4-илтио)метил]-1,3,4-
тио)ацетамиды 5а-с (схема 2).
оксадиазоло-2(3H)-тион (2а). Выход 0.24 г (83%),
т.пл. 260-261°C, Rf 0.56 (этанол-толуол, 1:4). ИК
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
спектр, ν, см-1: 1175 (C=S). Найдено, %: C 53.74; H
3.98; N 14.31; S 22.20. C13H11N3OS2. Вычислено, %:
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на приборе
C 53.98; H 3.80; N 14.53; S 22.14.
Varian Mercury-300 (Германия) в ДМСО-d6-CCl4,
1:3. ИК спектры исследуемых систем регистри-
5-[(2,6-Диметилхинолин-4-илтио)метил]-
рованы с помощью ИК спектрометра с Фурье
1,3,4-оксадиазоло-2(3H)-тион (2b). Выход 0.26 г
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 2 2020
266
АЛЕКСАНЯН, АМБАРЦУМЯН
(86%), т.пл. 230-231°C, Rf 0.55 (этанол-толуол,
N'-(3-Гидроксибензилиден)-2-(2-метилхино-
1:4). Найдено, %: C 55.60; H 4.18; N 13.78; S 21.20.
лин-4-илтио)ацетогидразид
(3d). Выход 0.34 г
C14H13N3OS2. Вычислено, %: C 55.44; H 4.29; N
(96%), т.пл. 250-251°C, Rf 0.52 (этанол-толуол,
13.86; S 21.12.
1:3). Найдено, %: C 65.12; H 4.76; N 12.11; S 9.21.
C19H17N3O2S. Вычислено, %: C 64.96; H 4.84; N
5-[(2,8-Диметилхинолин-4-илтио)метил]-
11.97; S 9.12.
1,3,4-оксадиазоло-2(3H)-тион (2с). Выход 0.27 г
(89%), т.пл. 201-202°C, Rf 0.69 (этанол-толуол,
N'-(3-Гидроксибензилиден)-2-(2,6-диметилхи-
1:4). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2.69 с (3H, CH3), 2.72
нолин-4-илтио)ацетогидразид (3е). Выход 0.33 г
уш.с (3H, CH3), 4.49 с (2H, SCH2), 7.35 д.д (1Hаром, J
(90%), т.пл. 274-275°C, Rf 0.43 (этанол-толуол,
8.3, 7.1 Гц), 7.43 уш.с (1Hаром), 7.49 д (1Hаром, J 7.1 Гц),
1:4). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: (cмесь двух син- и
7.86 д (1Hаром, J 8.3 Гц), 14.00 уш.с (1H, SH).
анти-изомеров, 2:3), 2.43-2.56 м (5H, CH3), 2.56-
Найдено, %: C 55.50; H 4.38; N 13.98; S 21.00.
2.62 м (1H, CH3), 4.05 и 4.43 с (0.80H и 1.20H,
C14H13N3OS2. Вычислено, %: C 55.44; H 4.29; N
SCH2), 6.78-6.88 м (1Hаром), 7.04-7.18 м (2Hаром),
13.86; S 21.12.
7.19-7.28 м (1Hаром), 7.31-7.42 м (1Hаром), 7.52-7.59
м (1Hаром), 7.74-7.83 м (2Hаром), 7.98 и 8.13 с (0.6H и
Соединения
3а-i (общая методика). Смесь
0.4H, N=CH), 9.55-9.62 м (1H, OH), 11.61 и 11.74 с
1 ммоль соединения 1а-с [13], 6 мл этанола и 0.122 г
(0.6H и 0.4H, NH). Найдено, %: C 65.62; H 5.53; N
(1 ммоль) гидроксибензальдегида (орто-, мета-,
11.74; S 8.60. C20H21N3O2S. Вычислено, %: C 65.75;
пара-) кипятили 5-6 ч при перемешивании. После
H 5.75; N 11.51; S 8.77.
охлаждения полученный осадок отфильтровывали
и промывали этанолом. Затем осадок растворяли в
N'-(3-Гидроксибензилиден)-2-(2,8-диметилхи-
разбавленной щелочи. Полученный раствор отфильт-
нолин-4-илтио)ацетогидразид (3f). Выход 0.32 г
ровывали, фильтрат подкисляли до pH 5.5-6. Вы-
(88%), т.пл. 207-208°C, Rf 0.52 (этанол-толуол,
павший осадок отфильтровывали и промывали водой.
1:4). Найдено, %: C 65.72; H 5.91; N 11.40; S 8.63.
C20H21N3O2S. Вычислено, %: C 65.75; H 5.75; N
N'-(2-Гидроксибензилиден)-2-(2-метилхино-
11.51; S 8.77.
лин-4-илтио)ацетогидразид
(3а). Выход 0.33 г
(95%), т.пл. 201-202°C. Rf 0.55 (этанол-толуол,
N'-(4-Гидроксибензилиден)-2-(2-метилхино-
1:6). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: (cмесь двух син- и
лин-4-илтио)ацетогидразид
(3g). Выход 0.33 г
анти-изомеров, 1:1) 2.63 и 2.67 с (1.5H и 1.5H,
(93%), т.пл. 251-252°C. Rf 0.67 (этанол-толуол,
CH3), 3.95 и 4.26 с (1H и 1H, SCH2), 6.80-6.91 м
1:2). Найдено, %: C 65.11; H 4.77; N 11.78; S 9.22.
(2Hаром), 7.16-7.25 м (1Hаром), 7.34-7.38 м (0.5Hаром),
C19H17N3O2S. Вычислено, %: C 64.96; H 4.84; N
7.41 с (1Hаром), 7.42-7.51 м (1Hаром), 7.55-7.68 м
11.97; S 9.12.
(1.5Hаром), 7.83-7.90 м (1Hаром), 8.03-8.08 м (1Hаром),
N'-(4-Гидроксибензилиден)-2-(2,6-диметилхи-
8.29 и 8.37 с (0.5H и 0.5H, N=CH), 9.86 и 11.05 уш.с
нолин-4-илтио)ацетогидразид (3h). Выход 0.36 г
(0.5H и 0.5H, OH), 11.59 и 11.83 уш.с (0.5H и 0.5H,
(99%), т.пл. 274-275°C, Rf 0.56 (этанол-толуол,
NH). Найдено, %: C 65.10; H 4.78; N 11.78; S 9.01.
1:3). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: (смесь двух син- и
C19H17N3O2S. Вычислено, %: C 64.96; H 4.84; N
анти-изомеров, 1:4): 2.54 и 2.55 уш.с. (0.6H и 2.4H,
11.97; S 9.12.
CH3), 2.57 и 2.63 с (0.6H и 2.4H, CH3), 3.88 и 4.25 с
N'-(2-Гидроксибензилиден)-2-(2,6-диметилхи-
(0.4H и 1.6H, SCH2), 6.74-6.81 м (2Hаром), 7.33 и
нолин-4-илтио)ацетогидразид (3b). Выход 0.34 г
7.38 с (0.8H и 3.2H, 4Hаром), 7.41-7.53 м (3Hаром),
(94%), т.пл. 207-208°C, Rf 0.52 (этанол-толуол,
7.75 и 7.79 д (0.2H и 0.8H, 1Hаром, J 8.6 Гц), 7.79
1:3). Найдено, %: C 65.82; H 5.51; N 11.76; S 8.59.
уш.с (1Hаром), 7.92 и 8.10 с (0.2H и 0,8H, 1H,
C20H21N3O2S. Вычислено, %: C 65.75; H 5.75; N
N=CH), 9.50 и 9.51 уш.с (0.2H и 0.8H, 1H, ՕH),
11.51; S 8.77.
11.32 и 11.37 уш.с (0.2H и 0,8H, 1H, NH). Найдено,
%: C 65.62; H 5.88; N 11.54; S 8.89. C20H21N3O2S.
N'-(2-Гидроксибензилиден)-2-(2,8-диметилхи-
Вычислено, %: C 65.75; H 5.75; N 11.51; S 8.77.
нолин-4-илтио)ацетогидразид (3с). Выход 0.33 г
(92%), т.пл. 198-199°C, Rf 0.55 (этанол-толуол,
N'-(4-Гидроксибензилиден)-2-(2,8-диметилхи-
1:3). Найдено, %: C 65.62; H 5.91; N 11.39; S 8.89.
нолин-4-илтио)ацетогидразид (3i). Выход 0.31 г
C20H21N3O2S. Вычислено, %: C 65.75; H 5.75; N
(85%), т.пл. 248-249°C, Rf 0.65 (этанол-толуол,
11.51; S 8.77.
1:1.5). Найдено, %: C 65.83; H 5.61; N 11.69; S 8.63.
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 2 2020
СИНТЕЗ НОВЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА БАЗЕ
267
C20H21N3O2S. Вычислено, %: C 65.75; H 5.75; N
11.31; S 8.63. C20H15N3O3S. Вычислено, %: C 63.66;
11.51; S 8.77.
H 3.98; N 11.14; S 8.49.
Соединения
4а-с (общая методика). Смесь
N'-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(2,6-диме-
1 ммоль соединения 1а-с [13], 6 мл этанола и 0.149 г
тилхинолин-4-илтио)ацетамид (5b). Выход 0.34 г
(1 ммоль) 4-диметиламинобензальдегида кипятили
(87%), т.пл. 228-229°C, Rf 0.52 (этанол-толуол,
6 ч при перемешивании. После охлаждения полу-
1:1). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2.49 с (3H, CH3), 2.53
ченный осадок отфильтровывали и промывали
с (3H, N=C-CH3), 4.16 с (2H, SCH2), 7.42 с (1Hаром),
этанолом. Затем осадок растворяли в разбавленной
7.46-7.64 м (3Hаром), 7.75-7.98 м (4Hаром),
12.99
кислоте, полученный раствор отфильтровывали и
уш.с (1H, NH). Найдено, %: C 64.23; H 4.51; N
фильтрат подщелачивали до pH 8-8.5. Выпавший
13.53; S 8.02. C21H17N3O3S. Вычислено, %: C 64.45;
осадок отфильтровывали и промывали водой.
H 4.35; N 13.30; S 8.18.
N'-(4-Диметиламинобензилиден)-2-(2-метил-
N'-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(2,8-диме-
хинолин-4-илтио)ацетогидразид (4а). Выход 0.34 г
тилхинолин-4-илтио)ацетамид (5с). Выход 0.36 г
(90%), т.пл. 203-204°C, Rf 0.62 (этанол-толуол,
(92%), т.пл. 210-211°C, Rf 0.58 (этанол-толуол,
1:3). Найдено, %: C 66.83; H 5.63; N 14.69; S 8.63.
1:1). Найдено, %: C 64.63; H 4.51; N 13.19; S 8.41.
C21H22N4OS. Вычислено, %: C 66.67; H 5.82; N 14.8;
C21H17N3O3S. Вычислено, %: C 64.45; H 4.35; N
S 8.46.
13.30; S 8.18.
N'-(4-Диметиламинобензилиден)-2-(2,6-диме-
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
тилхинолин-4-илтио)ацетогидразид (4b). Выход
0.35 г (93%), т.пл. 206-207°C, Rf 0.61 (этанол-
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
толуол, 1:3). Найдено, %: C 67.51; H 6.00; N 14.49;
интересов.
S 8.33. C22H24N4OS. Вычислено, %: C 67.35; H 6.12;
N 14.28; S 8.16.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
N'-(4-Диметиламинобензилиден)-2-(2,8-диме-
1. Kumar S., Bawa S. and Gupta H. Mini-Reviews
тилхинолин-4-илтио)ацетогидразид (4с). Выход
Med. Chem.
2009,
14,
1648-1654. doi
10.2174/
0.36 г (95%), т.пл. 216-217°C, Rf 0.67 (этанол-
138955709791012247
толуол, 1:3). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: (смесь двух
2. Arancibia R., Dubar F., Pradines B., Forfar I., Dive D.,
син- и анти-изомеров, 2:3) 2.56 с (2H, CH3), 2.63 с
Hugo A., Klahn A., Biot Ch. Bioorg. Med. Chem. 2010,
18, 8085-8091. doi 10.1016/j.bmc.2010.09.005
(1H, CH3), 2.65-2.70 м (3H, N=C-CH3), 2.93-3.00 м
(6H, NCH3), 4.01 и 4.40 с (0.80H и 1.20 H, SCH2),
3. Mostafa M.G., Mansour S.A., Mohammed S.A.,
Yassin M.N., and Abdullah A.A. Chem. Central J.
6.74 д (2Hаром, J 8.8 Гц), 7.38-7.63 м (5Hаром), 7.85-
2016, 10, 18. doi 10.1186/s13065-016-0164-1
7.92 м (1Hаром), 7.93 и 8.07 с (0.6H и 0.4H, CH=N),
4. Mostafa S., Hussein A., Abdel-Hamid N., Kafafy Samia G.,
11.38 и 11.48 с (0.4H и 0.6H, NH). Найдено, %: C
Abdel-Moty O.M., Abou-Ghadir F. Acta Pharm. 2009,
67.28; H
6.41; N
14.13; S
8.02. C22H24N4OS.
59, 365-382. doi 10.2478/v10007-009-0033-8
Вычислено, %: C 67.35; H 6.12; N 14.28; S 8.16.
5. Denny W.A., Wilson W.R., Ware D.C., Atwell G.J.,
Соединения
5а-с (общая методика). Смесь
Milbank J.B., Stevenson R.J. Пат. US 2004/O1381.95 A1
1 ммоль соединения 1а-с [13], 15 мл диоксана и
(2004). США. С.А. 2006 US 7064117 B2.
0.18 г (1.2 ммоль) фталевого ангидрида кипятили
6. Solomon V.R., Lee C.H.H. Bioorg. Med. Chem. 2010,
7 ч при перемешивании. После охлаждения полу-
18, 1563-1572. doi 10.1016/j.bmc.2010.01.001
ченный осадок отфильтровывали, промывали
7. Mahamoud A., Chevalier J., Davin-Regli A., Barbe J.,
диоксаном и перекристаллизовывали из смеси
Pages J.M. Curr. Drug Targ. 2006, 7, 843-847. doi
10.2174/138945006777709557
этанол-вода.
8. Kumar A., Srivastava K., Kumar R., Puri S.K.,
N'-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(2-метил-
Chauhan P.M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20,
хинолин-4-илтио)ацетамид
(5а). Выход 0.34 г
7059-7063. doi 10.1016/j.bmcl.2010.09.107
(90%), т.пл. 220-221°C, Rf 0.54 (этанол-толуол,
9. Vaidya A, Jain Sh., Jain P, Jain P., Tiwari N., Jain R.,
1:1). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2.72 с (3H, CH3), 4.11
Jain R., Jain A.K., Agrawal R.K. Mini-Reviews
с (2H, SCH2), 6.49 с (1Hаром), 7.39 м (8Hаром), 10.5
Med. Chem.
2016,
16,
825-845. doi
10.2174/
уш.с (1H, NH). Найдено, %: C 63.83; H 3.73; N
1389557516666160211120835
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 2 2020
268
АЛЕКСАНЯН, АМБАРЦУМЯН
10. Fershtat L.L., Kulikov A.S., Ananyev I.V., Struchkova M.I.,
Хим.-фарм ж.
2009,
43,
8-11.
[Malakyan M.G.,
Makhova N.N. J. Heterocycl. Chem. 2016, 53, 102-108.
Bajinyan S.A., Vardevanyan L.A., Grigoryan D.S.,
doi 10.1002/jhet.1940
Yeghiazaryan D.E., Avetisyan A.A., Aleksanyan I.L.,
11. Mhaske P.C., Shelke S.H., Gadge K., Shinde A.
Hambardzumyan L.P., Sargsyan K.S. Parm. Chem. J.
J. Heterocycl. Chem. 2016, 53, 129-134. doi 10.1002/
2009, 43, 7-10.] doi 10.1007/s11094-009-0220-4
jhet.2393
13. Алексанян И.Л., Амбарцумян Л.П. ЖОрХ. 2017, 53,
12. Малакян М.Г., Баджинян С.А., Вартапетян Л.А,
233-236. [Aleksanyan I.L., Hambardzumyan L.P. Russ.
Григорян Д.С., Егиазарян Д.Э., Аветисян А.А,
J. Org. Chem.
2017,
53,
226-230.] doi
10.1134/
Алексанян И.Л., Амбарцумян Л.П., Саргсян К.С.
S1070428017020142
Synthesis of New Combined Heterocyclic Sysytems
on The Base of Substituted in The Benzene Ring
2-[(2-Methylquinolin-4-yl)sulfanil]acetohydrazides
I. L. Aleksanyan* and L. P. Hambardzumyan
Yerevan State University, 375025, Republic of Armenia, Yerevan, ul. Aleka Manukyana 1
*e-mail: ialeksanyan@ysu.am
Received June 26, 2019; revised November 27, 2019; accepted November 27, 2019
New developments in the field of chemistry of quinoline derivatives are considered, and on the basis of
substituted in the benzene ring 2-[(2-methylquinolin-4-yl)sulfanil]acetohydrazides, combined heterocyclic
systems of oxadiazoles, dioxoisoindolines with a quinoline moiety and Schiff base are synthesized.
Keywords: quinoline, acetohydrazide, hydrazine hydrate, carbohydrazide, Schiff bases, dioxoisoindoline,
carbon disulfide, oxadiazole, phthalic anhydride, substituted benzaldehydes
ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 2 2020
