ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2020, том 56, № 2, с. 283-289

УДК 547.233; 547.79

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

НОВЫХ 4-МЕТОКСИФЕНИЛТЕТРАГИДРОПИРАН-

ЗАМЕЩЕННЫХ 1,3,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

А. Г. Аракелян, Г. М. Степанян

Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии НАН Республики Армения,

0014, Республика Армения, г. Ереван, пр. Азатутян 26

*е-mail: aaghekyan@mail.ru

Поступила в редакцию 12 сентября 2019 г.

После доработки 14 октября 2019 г.

Принята к публикации 02 декабря 2019 г.

Конденсацией хлорангидрида 4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиранкарбоновой кислоты с гидразин

гидратом, а также гидразидами фуран- и 4,5-диметилфуранкарбоновых кислот получены дизамещенные

гидразиды, циклизацией которых выделены симметрично и несимметрично 2,5-дизамещенные 1,3,4-

оксадиазолы. Гидразид 4-[4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо]бензойной кислоты

действием ортоэфира муравьиной кислоты переведен в монозамещенный оксадиазол, а реакцией с

сероуглеродом - в 5-меркаптопроизводное, алкилированием которого получены S-замещенные произ-

водные.Изучены антибактериальные свойства синтезированных соединений.

Ключевые слова: фуран-2-карбоновая кислота, 4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиранкарбоновая кислота,

гидразин гидрат, 1,3,4-оксадиазол, 4-[4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамидо]бензойная

кислота.

DOI: 10.31857/S0514749220020172

Кольцо

1,3,4-оксадиaзола является важным

4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиранкарбоно-

структурным фрагментом многих биологически

вой и 4-[4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-

активных соединений, обладающих антибактериа-

4-карбоксамидо]бензойной кислот из соответст-

льными [1], противовоспалительными [2], противо-

вующих эфиров.

судорожными [3], противоoпухолевыми [4], анти-

В первом случае в качестве исходного соеди-

гипертензивными [5] и др. свойствами. Поэтому

интерес к подобным структурам остается в центре

нения использован нитрил

4-(4-метоксифенил)-

тетрагидро-2Н-пиранкарбоновой кислоты

[11].

внимания химиков-синтетиков [6, 7].

Исследования показали, что попытки получить

Соединения, содержащие арилтетрагидропира-

этиловый эфир указанной кислоты пропусканием

новый фрагмент, также обладают разнообразным

через спиртовый раствор соответствующего нитри-

спектром биологического действия: среди них

ла сухого хлористого водорода с последующим

обнаружены соединения, действующие на α- и β-

гидролизом образовавшегося иминоэфира, а также

адренорецепторы, а также проявляющие антимоно-

этанолизом самой кислоты в присутствии ката-

аминооксидазные, антибактериальные и антигиста-

лизатора (серная кислота) оказались безуспеш-

минные свойства [8-10].

ными. Из хлорангидрида 4-(4-метоксифенил)тетра-

Настоящая работа посвящена синтезу новых

гидро-2Н-пиранкарбоновой кислоты (1) реакцией с

соединений, в которых

1,3,4-оксадиазольное

этиловым спиртом в среде пиридина нами был

кольцо связано с арилтетрагидропирановым остат-

выделен с высоким выходом этиловый эфир 2.

ком как непосредственно, так и через амидо-

Однако получить гидразид соответствующей

бензольный фрагмент. Для решения поставленной

кислоты реакцией последнего как с гидразин

задачи необходимо было синтезировать гидразиды

гидратом, так и с 80% гидразином (в этаноле и

283

284

АГЕКЯН и др.

Схема 1.

O NH₂NH

SOCl

C₂H₅OH

NHNH₂

OC₂H₅

H₃CO

CONHNH₂

3a, b

O R

POCl₃

N N

H₃CO

3CO

4a, b

5a, b

R = H (a), R = CH₃ (b).

бутаноле) не удалось. Поэтому синтез оксади-

Для синтеза производных

1,3,4-оксадиазола,

азолов, в которых тетрагидропирановое кольцо

содержащих

4-(4-метоксифенил)-N-фенилтетра-

связано непосредственно с оксадиазольным циклом,

гидро-2Н-пиран-4-карбоксамидный остаток, в

осуществлен на основе гидразидов фуран- и 4,5-

качестве исходного соединения использован

диметилфуранкарбоновых кислот (3а, b), в свою

полученный нами ранее этиловый эфир 4-[4-(4-ме-

очередь полученных из их этиловых эфиров.

токсифенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксами-

Конденсацией хлорангидрида 1 с вышеуказанными

до]бензойной кислоты

(8)

[11]. Конденсацией

гидразидами выделены соответствующие дизаме-

последнего с гидразин гидратом выделен гидразид

щенные гидразиды

4а, b, циклизация которых

9, который реакцией с сероуглеродом переведен

хлорокисью фосфора приводит к целевым несим-

в 5-меркаптопроизводное 10. Полученный тиол

метричным 2,5-дизамещенным 1,3,4-оксадиазолам

10 использован в дальнейших синтезах, в част-

5а, b (схема 1).

ности, в реакциях алкилирования. Так, его кон-

денсацией с эфиром хлорметилфуранкарбоно-

С целью синтеза симметричного 2,5-дизаме-

вой кислоты получено соединение

11a, a

щенного oксадиазола, в котором тетрагидропирано-

реакцией с N-бензил-2-хлорацетамидом выделено

вые кольца непосредственно связаны с пятичлен-

соединение

11b. Реакцией же гидразида

9 с

ным гетроциклом, нами реакцией хлорангидрида 1

ортоэфиром муравьиной кислоты получен моно-

с гидразин гидратом получен дизамещенный гид-

замещенный

1,3,4-оксадиазол

12 с

4-(4-ме-

разид 6. Последний, подвергаясь внутримолекуляр-

токсифенил)-N-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-кар-

ной циклизации под действием хлорокиси фосфора,

боксамидным заместителем во втором положении

переходит в оксадиазол 7 с 83% выходом (схема 2).

(схема 3).

Схема 2.

OCH₃

NH₂NH₂

POCl₃

N N

OCH₃

H₃CO

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 2 2020

286

АГЕКЯН и др.

Строение и чистота всех синтезированных

ровали бензолом (2×30мл), промывали экстракт

соединений подтверждены физико-химическими

раствором соды, водой, сушили. Отгоняли раство-

методами и тонкослойной хроматографией.

ритель, остаток перекристаллизовывали из гексана.

Выход 1.8 г (70%), т.пл. 58-60°С, R_f 0.55 (бензол-

Антибактериальную активность полученных

эфир, 5:1). ИК спектр, ν, см^-1: 1720 с (CO). Спектр

соединений изучали методом

«диффузии в

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.18 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 1.80-1.90

агаре» [13] при бактериальной нагрузке 20 млн

м (2Н) и 2.38-2.45 м (2Н, СН₂), 3.42 д.д.д (2Н,

микробных тел на 1 мл среды. В опытах исполь-

ОСН₂, J 11.8, 11.2, 2.2 Гц), 3.77 с (3Н, ОСН₃), 3.77-

зовали грамположительные Staphylococcus aureus

3.84 м (2Н, ОСН₂), 4.08 к (2Н, ОСН₂СН₃, J 7.1 Гц),

209 p, Bacilus subtilis и грамотрицательные палочки

6.79-6.84 м (2Н) и 7.19-7.25 м (2Н, С₆Н₄). Спектр

(Shigella flexneri

6858, E. coli

0-55). Растворы

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.6, 33.9; 47.0; 54.4; 59.8; 64.5;

соединений готовили в ДМСО в разведении 1:20.

113.3; 126.0; 134.0; 157.9; 172.8. Найдено, %: С

Исследования показали, что гидразид

4а и

68.34; Н 7.45. С₁₅Н₂₀О₄. Вычислено, %: С 68.16; Н

меркаптооксадиазол

11 проявляют умеренную

7.63.

антибактериальную активность, подавляя рост всех

использованных микроорганизмов в зоне диамет-

[4-(4-Метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран]-

ром 15-16 мм. Остальные соединения обладают

N-(фуран-2-карбонил)-4-карбогидразид

(4a). К

слабой активностью (d 10-11 мм). Все соединения

раствору 0.5 г (4 ммоль) гидразида фуран-2-кар-

по активности существенно уступают контроль-

боновой кислоты (3а) и 0.4 г (4 ммоль) триэтил-

ному препарату фурадонину (d 23-26 мм) [14].

амина в 20 мл диоксана прибавляли раствор 1.0 г

(4 ммоль) хлорангидрида 1 в 10 мл диоксана и

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

кипятили 10 ч. Выливали реакционную смесь в

воду, отфильтровывали от взвесей и экстрагиро-

ИК спектры сняты на спектрометре Nicolet

вали 2 раза бензолом по 50 мл, сушили органи-

Avatar 330 FT-IR в вазелиновом масле, спектры

ческий слой сульфатом магния, отгоняли раство-

ЯМР ¹Н - на Varian Mercury-300 в ДМСО-d₆, рабо-

ритель, кристаллизовали эфиром и перекристалли-

чая частота 300 МГц, внутренний стандарт ТМС.

зовывали из толуола. Выход 0.8 г (59%), т.пл. 162-

Температуры плавления определены на микрона-

164°С, R_f 0.55 (бензол-ацетон, 2:1). ИК спектр, ν,

гревательном столике «Boёtius». ТСХ проведена на

см^-1: 3308 с (NH), 1693 с и 1652 с (NCO). Спектр

пластинах Silufol UV-254, проявитель - пары йода.

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.85 д.д.д (2Н, СН₂, J 13.3, 11.0,

4.4 Гц), 2.57 уш.д (2Н, СН₂, J 13.3 Гц), 3.64-3.80 м

4-(4-Mетоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-

[4Н, (СН₂)₂О], 3.78 с (3Н, ОСН₃), 6.52 уш.с (1Н,

карбоновая кислота, этиловый эфир и хлор-

Н^фур), 6.81-6.86 м (2Н, С₆Н₄), 7.16 уш.д (1Н, Н^фур, J

ангидрид

4-[4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-

3.2 Гц), 7.32-7.37 м (2Н, С6Н4), 7.66 уш.с (1Н,

пиран-4-карбоксамидо]бензойной кислоты

Н^фур), 9.52 уш.с (1Н, NН), 9.90 уш.с (1Н, NН).

получены по методике [11].

Найдено, %: С 62.59; Н 5.94; N 8.25. С₁₈Н₂₀N₂О₅.

Хлорангидрид

4-(4-метоксифенил)тетра-

Вычислено, %: С 62.78; Н 5.85; N 8.13.

гидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты

(1).

[4-(4-Метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран]-

Смесь 14.2 г (0.06 моль) 4-(4-метоксифенил)тетра-

N-(4,5-диметилфуран-2-карбонил)-4-карбогид-

гидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты и

9.0 г

разид (4b) получали аналогично из 1.0 г (4 ммоль)

(0.75 моль) хлористого тионила в 60 мл бензола

хлорангидрида 1 и 0.6 г (4 ммоль) гидразида 4,5-

кипятили 6 ч, отгоняли растворитель, добавляли

диметилфуран-2-карбоновой кислоты (3b). Выход

20 мл бензола, отгоняли бензол досуха и остаток

0.9 г (61%), т.пл. 168-170°С, R_f 0.52 (бензол-ацетон,

перегоняли в вакууме. Выход 12.3 г (80%), т.кип

2:1). ИК спектр, ν, см^-1: 3310 с (NH), 1696 с и 1655

170-175°С при 2 мм рт.ст.

с (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.84 д.д.д (2Н,

Этил 4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-

СН₂, J 13.4, 10.6, 4.6 Гц), 1.99 с (3Н, СН₃), 2.28 с

4-карбоксилат (2). К смеси 20 мл абс. этанола и

(3Н, СН₃), 2.56 уш.д (2Н, СН₂, J 13.4 Гц), 3.63-3.79

10 мл пиридина при охлаждении льдом прибавляли

м [4Н, (СН₂)₂О], 3.78 с (3Н, ОСН₃), 6.81-6.86 м (2Н,

по каплям 2.5 г (0.01 моль) хлорангидрида 1 и

С₆Н₄), 6.90 уш.с (1Н, Н^фур), 7.31-7.36 м (2Н, С₆Н₄),

оставляли на ночь при комнатной температуре.

9.47 уш.д (1Н, NН, J 1.5 Гц), 9.59 уш.с (1Н, NН).

Раствор выливали в ледяную воду и, охлаждая

Найдено, %: С 64.23; Н 6.70; N 7.67. С₂₀Н₂₄N₂О₅.

льдом и солью, подкисляли 10% HCl. Экстраги-

Вычислено, %: С 64.50; Н 6.50; N 7.52.

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 2 2020

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

287

5-[4-(4-Метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-

но, %: С 66.89; Н 6.72; N 5.81. С₂₆Н₃₂N₂О₆. Вычис-

4-ил]-2-(фуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол (5а). Раст-

лено, %: С 66.65; Н 6.88; N 5.98.

вор 0.7 г (2 ммоль) N,N'-диацилгидразина 4а и 6 мл

2,5-Бис[4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-

хлорокиси фосфора в 15 мл абс.толуола кипятили

пиран-4-ил]-1,3,4-оксадиазол

(7). Смесь

1.2 г

2 ч. По охлаждении смесь выливали в воду, экстра-

(2.6 ммоль) дигидразида 6 и 12 мл хлорокиси

гировали бензолом, органический слой промывали

фосфора в 20 мл толуола кипятили 2 ч. По охлаж-

водой, сушили сульфатом магния, отгоняли раство-

дении добавляли ледяную воду, образовавшиеся

ритель и остаток перекристаллизовывали из гексана.

кристаллы, нерастворимые ни в толуоле, ни в воде,

Выход 0.5 г (75%), т.пл. 90-91°С, R_f 0.52 (бензол-

отфильтровывали, промывали водой и перекрис-

ацетон, 5:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.23 д.д.д (2Н,

таллизовывали из изопропилового спирта. Выход

СН₂, J 13.7, 10.9, 4.2 Гц), 2.58-2.66 м (2Н, СН₂),

0.96 г (83%), т.пл. 178-180°C, Rf 0.51 (бензол-

3.49-3.58 м (2Н, СН₂О), 3.76 с (3Н, ОСН₃), 3.84-

ацетон, 5:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.14 уш.д.д.д

3.91 м (2Н, СН₂О), 6.62 д.д (1Н, Н^фур, J 3.5, 1.8 Гц),

(4Н, СН₂, J 13.3, 11.4, 4.1 Гц), 2.44 уш.д (4Н, СН₂, J

6.82-6.87 м (2Н, С₆Н₄), 7.13 д.д (1Н, Н^фур, J 3.5,

13.3 Гц), 3.37 уш.т (4Н, ОСН₂, J 11.4 Гц), 3.75 с

0.8 Гц), 7.22-7.27 м (2Н, С₆Н₄), 7.76 д.д (1Н, Н^фур, J

(6Н, ОСН₃), 3.81 уш.д.т (4Н, ОСН₂, J 11.8, 4.0 Гц),

1.8, 0.8 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 34.5, 40.5,

6.75-6.80 м (4Н) и 7.03-7.08 м (4Н, С₆Н₄). Спектр

54.4, 63.7, 111.6, 113.4, 113.7, 126.2, 134.2, 138.7,

ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.5, 40.8, 54.4, 63.7, 113.5, 125.9,

145.3, 156.8, 158.7, 167.7. Найдено, %: С 66.52; Н

134.7, 158.0, 168.6. Найдено, %: С 69.59; Н 6.60; N

5.43; N 8.44. С₁₈Н₁₈N₂О₄. Вычислено, %: С 66.25; Н

6.04. С₂₆Н₃₀N₂О₅. Вычислено, %: С 69.31; Н 6.71; N

5.56; N 8.58.

6.22.

2-(4,5-Диметилфуран-2-ил)-5-[4-(4-метокси-

фенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1,3,4-оксади-

N-[4-(Гидразинокарбонил)фенил]-4-(4-ме-

азол (5b) получали аналогично из 0.75 г (2 ммоль)

токсифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбокс-

N,N'-диацилгидразина 4b и 6 мл хлорокиси фосфора.

амид (9). Смесь 3.8 г (0.01 моль) амидоэфира 8 и

Выход

0.6 г

(84%), т.пл.

110-111°С, R_f

0.56

15 мл гидразин гидрата в 30 мл этилового спирта

(бензол-ацетон, 5:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.01

кипятили

4 ч. По охлаждении образовавшиеся

уш.с (3Н, СН₃), 2.21 д.д.д (2Н, СН₂, J 13.8, 11.0,

кристаллы отфильтровывали, промывали водой,

перекристаллизовывали из спирта. Выход 2.8 г

4.3 Гц), 2.32 уш.с (3Н, СН₃), 2.56-2.63 м (2Н, СН₂),

3.52 д.д.д (2Н, ОСН₂, J 11.9, 11.0, 2.0 Гц), 3.76 с

(77%), т.пл.

190-192°C, R_f

0.56 (метанол). ИК

(3Н, ОСН₃), 3.83-3.91 м (2Н, СН₂О), 6.81-6.86 м

спектр, ν, см^-1: 3250-3300 с (NH, NH₂), 1674 с и

1638 с (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.89-2.01 м

(2Н, С₆Н₄), 6.90 уш.с (1Н, Н^фур), 7.19-7.25 м (2Н,

С₆Н₄). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.1, 11.0, 34.5, 40.5,

(2Н) и 2.53-2.62 м (2Н, СН₂), 3.52-3.62 м (2Н) и

54.4, 63.7, 113.7, 116.3, 116.6, 126.2, 134.4, 135.8,

3.72-3.81 м (2Н, ОСН₂), 3.76 с (3Н, ОСН₃), 4.17

уш.с (2Н, NН₂), 6.82-6.87 м (2Н) и 7.29-7.35 м (2Н,

150.7, 156.9, 158.1, 167.2 Найдено, %: С 67.50; Н

6.41; N 8.03. С₂₀Н₂₂N₂О₄. Вычислено, %: С 67.78; Н

С₆Н₄О), 7.60-7.65 м (2Н) и 7.71-7.76 м (2Н, С₆Н₄N),

6.26; N 7.90.

9.05 с (1Н, NH), 9.48 уш.с (1Н, NН). Найдено, %: С

. Вычислено, %:

65.32; Н 6.14; N 11.23. С₂₀Н₂₃N₃О₄

N-[4-(4-Метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-

С 65.03; Н 6.28; N 11.37.

4-карбонил]-[4-(4-метоксифенил)-тетрагидро-2Н-

пиран]-4-карбогидразид (6). Смесь 1.5 г (6 ммоль)

N-[4-(5-Меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фе-

хлорангидрида 1 и 10 мл гидразин гидрата в 20 мл

нил]-4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-

спирта кипятили 2 ч. По охлаждении образовав-

4-карбоксамид (11). Смесь 1.5 г (4 ммоль) гидра-

шиеся кристаллы отфильтровывали, промывали

зида 9, 0.3 г (5 ммоль) едкого кали и 4 мл серо-

водой, сушили и перекристаллизовывали из изопро-

углерода в 5 мл абс. этанола нагревали 30 ч. Отго-

пилового спирта. Выход 1.2 г (85%), т.пл. 188-190°С,

няли растворитель, остаток растворяли в воде,

Rf 0.47 (бензол-ацетон, 2:1). ИК спектр, ν, см-1:

отфильтровывали, фильтрат подкисляли разб. HCl

3280 с (NH) и 1646 с (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

(1:1). Образовавшиеся кристаллы отфильтровыва-

м.д.: 1.74-1.87 м (4Н, СН₂), 2.58 уш.д (4Н, СН₂, J

ли и перекристаллизовывали из спирта. Выход

13.4 Гц), 3.67-3.78 м [8Н, (СН₂)₂О], 3.77 с (6Н,

1.1 г (66%), т.пл. 140-142°C, Rf 0.49 (бензол-

ОСН₃), 6.80-6.85 м (4Н) и 7.31-7.36 м (4Н, С₆Н₄),

ацетон, 1:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.90-2.01 м

9.24 с (2Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34,1, 46.4,

(2Н) и 2.53-2.62 м (2Н, СН₂), 3.53-3.62 м (2Н) и

54.5, 64.3, 113.0, 126.7, 135.7, 157.7, 172.3. Найде-

3.72-3.81 м (2Н, ОСН₂), 3.76 с (3Н, ОСН₃), 6.82-

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 2 2020

288

АГЕКЯН и др.

6.87 м (2Н) и 7.29-7.35 м (2Н, С₆Н₄О), 7.75-7.85 м

Отгоняли растворитель, добавляли метиловый

(4Н, С₆Н₄N), 9.21 с (1Н, NН), 14.29 уш.с (1Н, SН).

спирт и отфильтровывали образовавшиеся крис-

Найдено, %: С 61.48; Н 5.38; N 10.35. С₂₁Н₂₁N₃О₄S.

таллы, перекристаллизовывали из спирта. Выход

Вычислено, %: С 61.30; Н 5.14; N 10.21.

0.8 г (70%), т.пл. 132-133°C, R_f 0.54 (бензол-ацетон,

1:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.91-2.03 м (2Н) и

Метил

5-[(5-{4-[4-(4-метоксифенил)тетра-

2.53-2.63 м (2Н, СН₂), 3.54-3.64 м (2Н) и 3.73-3.82

гидро-2Н-пиран-4-карбоксамидо]фенил}-1,3.4-

м (2Н, ОСН₂), 3.77 с (3Н, ОСН₃), 6.83-6.88 м (2Н) и

оксадиазол-2-илтио)метил]фуран-2-карбоксилат

7.30-7.36 м (2Н, С₆Н₄О), 7.82-7.93 м (4Н, С₆Н₄N),

(11a). К суспензии 0.5 г (1.2 ммоль) тиола 11 в

8.94 с (1Н, N=CH), 9.20 уш.с (1Н, NН). Найдено,%:

10 мл воды прибавляли 0.07 г (1.2 ммоль) едкого

С 66.71; Н 5.39; N 11.20. С₂₁Н₂₁N₃О₄. Вычислено,

кали. К раствору образовавшейся калиевой соли

%: С 66.48; Н 5.58; N 11.08.

прибавляли 0.21 г (1.2 ммоль) метилового эфира

хлорметилфуранкарбоновой кислоты и оставляли

N,N'-[Гидразиндикарбонилбис(4,1-фенилен)]-

на ночь при комнатной температуре. Образовав-

бис[4-(4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-

шиеся кристаллы отфильтровывали, промывали

карбоксамид] (14). Смесь 0.5 г (1.2 ммоль) хлор-

водой, сушили и перекристаллизовывали из

ангидрида 13 и 5 мл гидразин гидрата в 10 мл

этанола. Выход 0.4 г (60%), т.пл. 130-132°C, R_f 0.55

спирта кипятили 4 ч. Образовавшиеся кристаллы

(бензол-ацетон, 2:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.90-

отфильтровывали, промывали водой, эфиром и

2.02 м (2Н) и 2.53-2.63 м (2Н, СН₂), 3.53-3.64 м

перекристаллизовывали из спирта. Выход 0.35 г

(2Н) и 3.74-3.82 м (2Н, ОСН₂), 3.76 с (3Н, ОСН₃),

(79%), т.пл. 256-258°C. Rf 0.53 (бензол-ацетон,

3.80 с (3Н, ОСН₃), 4.62 с (2Н, SСН₂), 6.59 д (1Н,

1:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.91-2.02 м (4Н) и

Н^фур, J 3.4 Гц), 6.82-6.87 м (2Н, С₆Н₄О), 7.08 д (1Н,

2.54-2.63 м (4Н, СН₂), 3.53-3.63 м (4Н) и 3.73-3.82

Н^фур, J 3.4 Гц), 7.30-7.35 м (2Н, С₆Н₄О), 7.83 с (4Н,

м (4Н, ОСН₂), 3.77 с (6Н, ОСН₃), 6.83-6.88 м (4Н) и

С₆Н₄N), 9.20 уш.с (1Н, NН). Найдено,%: С 61.37; Н

7.31-7.36 м (4Н, С₆Н₄О), 7.66-7.71 м (4Н) и 7.84-

4.78; N 7.52. С₂₈Н₂₇N₃О₇S. Вычислено, %: С 61.19;

7.89 м (4Н, С₆Н₄N), 9.13 уш.с (2Н, NН), 10.16 уш.с

Н 4.95; N 7.65.

(2Н, NН). Найдено, %: С 67.71; Н 5.69; N 7.81.

С₄₀Н₄₂N₄О₈. Вычислено, %: С 67.97; Н 5.99; N 7.93.

N-(4-{5-[2-(Бензиламино)-2-оксоэтилтио]-

1,3,4-оксадиазол-2-ил}фенил)-4-(4-метокси-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

фенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид

(11b). К 0.5 г (1.2 ммоль) тиола 11 в 10 мл абс.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

этанола прибавляли 0.07 г (1.2 ммоль) едкого кали

интересов.

в 3 мл абс.этанола. Нагревали 30 мин.при 30-40°С,

прибавляли 0.22 г (1.2 ммоль) N-бензил-2-хлор-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ацетамида и нагревали еще 4 ч при 45-50°С. Раст-

воритель отгоняли, к остатку прибавляли воду,

1. Sangshetti J.N., Chabukswar A.R., Shinde D.B. Bioorg.

образовавшийся осадок отфильтровывали, промы-

Med. Chem. Lett. 2011, 21, 444-448. doi 10.1016/

вали водой, ацетоном и перекристаллизовывали из

j.bmcl.2010.10.120

изопропилового спирта. Выход 0.4 г (59%), т.пл.

2. Husain A., Ahmad A., Alam M.M, Ajmal M., Ahuja P.

100-102°C, Rf 0.57 (бензол-ацетон, 2:1). Спектр

Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 3798-3804. doi 10.1016/

ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.89-2.02 м (2Н, СН₂), 2.57 уш.д

j.ejmech.2009.04.009

(2Н, СН₂, J 13.5 Гц), 3.52-3.63 м (2Н) и 3.73-3.81 м

3. Lankau H.-J., Unverferth K., Grunwald C., Hartenhauer H.,

(2Н, ОСН₂), 3.76 с (3Н, ОСН₃), 4.45 д (2Н, NСН₂, J

Heinecke K., Bernoster K., Dost R., Egerland U.,

5.8 Гц), 4.64 с (2Н, SСН₂), 6.83-6.88 м (2Н) и 7.29-

Rundfeldt C. Eur. J. Med .Chem. 2007, 42, 873-879.

doi 10.1016/j.ejmech.2006.12.022

7.34 м (2Н, С₆Н₄О), 7.25-7.30 м (5Н, С₆Н₅), 7.70-

7.75 м (4Н, С₆Н₄), 8.04 уш.т (1Н, NH, J 5.8 Гц), 9.20

4. Liu K., Lu X., Zhang H.J., Sun J., Zhu H.L. Eur. J.

Med. Chem.

2012,

47,

473-478. doi

10.1016/

с (1Н, NН). Найдено,%: С 64.24; Н 5.56; N 10.22.

j.ejmech.2011.11.015

С₃₀Н₃₀N₄О₅S. Вычислено, %: С 64.50; Н 5.41; N 10.03.

5. Bankar G.R., Nampurath G.K., Nayak P.G.,

N-[4-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)фенил]-4-(4-ме-

Bhattcharya S. Chem. Biol. Interact.

2010,

183,

токсифенил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбокс-

327-331. doi 10.1016/j.cbi.2009.11.001

амид (12). Раствор 1.1 г (3 ммоль) гидразида 9 в 20 мл

6. Friggeri L., Hargrove T.Y., Wawrzak Z., Blobaum A.L.,

ортоэфира муравьиной кислоты кипятили 24 ч.

Rachakonda G., Lindsley C.W., Villalta F., Nes W.D.,

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 2 2020

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

289

Botta M., Guengerich F.P., Lepesheva G.I. J. Med.

10. Bernadelli P., Cronin A.M., Denis A., Denton S.M.,

Chem.

2018,

61,

5679-5691. doi

10.1021/

Jacobelli H., Kemp M.I., Lorthiois E., Rousseau F.,

acs.jmedchem.8b00641

Serradeil-Civit D., Vergne F. Пат. 15.3679 A1 (2005).

7. Vosátka R., Krátký М., Švarcová М., Janoušek J.,

Европ.

Stolaříková J., Madacki J., Huszár S., Mikušová K.,

11. Агекян А.А., Мкрян Г.Г. ЖОХ. 2015, 85, 760-764.

Korduláková J., Trejtnar F., Vinšová J. Eur. J.

[Aghekyan A.A., Mkryan G.G. Russ. J. Gen. Chem.

Med. Chem.

2018,

151,

824-835. doi

10.1016/

2015, 85, 1057-1062.] doi 10.1134/S1070363215050096

j.ejmech.2018.04.017

12. Амбарцумян Э.Н., Ворсканян А.С., Енгоян А.П.

8. Агекян А.А., Пирджанов Л.Ш, Маркарян Э.А. Хим.

Хим. ж. Арм. 2011, 64, 544-550.

ж. Арм. 2004, 57, 85-89.

13. Руководство по проведению доклинических иссле-

9. Агекян А.А., Мкрян Г.Г., Цатинян А.С., Норавян О.С.,

дований лекарственных средств. Ред. А.Н. Миронов.

Гаспарян Г.В. ЖОрХ. 2016, 52, 226-230. [Aghe-

М.: Гриф и Ко, 2012, 509-525.

kyan A.A., Mkryan G.G., Tsatinyan A.S., Noravyan O.S.,

Gasparyan G.V. Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 209-

14. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

213.] doi 10.1134/S1070428016020081

Новая волна, 2010, 850.

Synthesis and Antibacterial Activity of the New

Methoxyphenyltetrahydropyransubstituted

1,3,4-Oxadiazoles

А. А. Aghekyan*, G. G. Mkryan, H. A. Panosyan, A. S. Safaryan,

A. G. Arakelyan, and H. M. Stepanyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA,

0014, Republic of Armenia, Yerevan, ul. Azatutyana 26

*е-mail: aaghekyan@mail.ru

Received September 12, 2019; revised October 14, 2019; accepted December 2, 2019

By interaction of 4-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl chloride with hydrazine hydrate, furan-2-

and

2,5-dimethylfuran-2carbohydrazides disubstituted hydrazides have been obtained. The latters were

transformed to the symmetric and non symmetric 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles. By condensation of ethyl

4-[4-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamido]benzoate with hydrazine N-[4-(hydrazinecarbonyl)-

phenyl]-4-(4-methoxphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide was obtained. The reaction of the latter with

ortho-formiate leads to monosubstituted 1,3,4-oxadiazole and with carbon disulphide - to 5-thiosubstituted

compound. By intereaction of above-mentioned 1,3,4-oxadiazole-5-thiol with substituted chlorides new S-

substituted oxadiazole derivatives have been obtained. The antibacterial activity of synthesized compounds was

investigated.

Keywords: furan-2-carboxylic acid, 4-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid, hydrazine hydrate,

1,3,4-oxadiazole, 4-[4-(4-methoxyphenyl)tetrahydro2H-pyran-4-carboxamido]benzoic acid

ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ том 56 № 2 2020